一種含四種維生素的小容量注射液及其製備方法
2023-04-26 17:16:41 1
專利名稱：一種含四種維生素的小容量注射液及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種含維生素的複方小容量注射液及其製備方法。
背景技術：
維生素A棕櫚酸酯為促進生長的必要成分，保持視網膜的視覺功能，有維持正常 細胞膜穩定的作用，缺乏後身體停止生長、夜盲、眼球乾燥及角膜軟化。維生素D2 形成骨組 織，增加鈣及磷的吸收，缺乏後發生骨軟化症。維生素E 細胞膜的抗氧化作用，為氧自由基 清除劑，缺乏後使紅細胞破壞而溶血，骨骼肌與心肌變性。維生素K1 能形成凝血酶原，維持 血液凝固功能正常，缺乏時造成凝血酶原缺乏性出血。不能經消化道正常進食的病人，需要腸外補充維生素A、D、E、K，由於維生素通常在 水溶液中不穩定，病人注射的複方維生素性能難以穩定。現有技術中採用製成凍幹製劑及 其它劑型的方法，使用時配製成注射液使用。存在的不足是生產製造成本較高，而且沒有 小容量注射液使用方便。
發明內容
本發明目的在於提供一種使用安全、性能穩定的含四種維生素的小容量注射液。本發明目的還在於提供上述含四種維生素的小容量注射液的製備方法。為達上述目的，本發明採用如下技術方案每2ml溶液中含各組份重量如下維生素A棕櫚酸酯2250 2750IU
維生素D2194 ,206IU
維生素E15 16. 5mg
維生素K1.1. 94 -心 2. 06mg
聚山梨酯-8060 9 Omg
聚山梨酯-2015 25mg製備方法稱取配製量的維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E和維生素K1、聚山梨酯-80、 聚山梨酯-20混合後攪拌均勻，倒入盛有配製量約90%的注射用水配料罐中，攪拌溶解，用 5 %的氫氧化鈉調節pH值6. 0 6. 5，後補水至全量，攪拌均勻。過濾至澄明，灌裝生產。本發明在處方中加入穩定劑、助溶液使產品性能穩定。與現有技術相比，本發明產 品使用安全、性能穩定、療效確切、使用方便。為了表明本發明的效果，對本發明(試驗中稱複方維生素注射液或複方維生素注 射液(4))進行了如下試驗試驗一本發明體外溶血試驗一、試驗目的觀察本發明對家兔紅細胞有無溶血和凝聚作用。
二、試驗材料1、受試藥物本發明，規格2ml/支；批號20030801 ；由湖北天藥藥業有限公司 提供。臨用前用0.9%氯化鈉注射液稀釋50倍。2、對照物陰性對照物0. 9 %氯化鈉注射液；陽性對照物蒸餾水。3、2%紅細胞混懸液的製備由健康家兔心臟穿刺採血20ml，放入盛有無菌玻璃珠的三角瓶中，用玻璃棒攪動 血液，除去纖維蛋白，使成脫纖血液，加10倍量的0.9%氯化鈉注射液，搖均，離心，除去上 清液，沉澱的紅細胞再用0. 9%氯化鈉注射液洗滌2 3次，至上清液不顯紅色為止。將所 得紅血球用0. 9%氯化鈉注射液分別配製成2%的混懸液，供試驗用。三、試驗方法取試管12支，按下表配比量依次加入用0. 9%的氯化鈉注射液配製的2%紅細胞 混懸液和0. 9%氯化鈉注射液，混勻後，於37°C恆溫水浴30分鐘，然後分別1 5號管分別 加入樣品原液，6 10號管加入50倍稀釋液，11為陰性對照管，12號管為陽性對照管，使各 管最終體積均為5ml，輕輕搖均，置37°C恆溫箱中保溫，分別於不同時間觀察溶血情況。(如 溶液呈透明紅色，即表示溶血，如溶液中有棕紅色或紅棕絮狀沉澱，則表示有紅細胞凝聚作 用)。四、試驗結果在規定時間內觀察，2 5號管從2小時開始逐漸出現部分溶血，1號管及6 11 號管上層液體無色透明，紅細胞逐漸下沉，未見溶血現象，12號陽性管液體呈紅色透明。結 果見表1、2。表1本發明溶血試驗結果(原液) 表2本發明溶血試驗結果(50倍稀釋液) 注「_」不溶血，「 + 」溶血，「士 」部分溶血。五、結論本發明為原液時，在2 4小時時有部分溶血，稀釋50倍後0. Iml 0. 5ml在4h 內對紅細胞無溶血與凝聚現象。實驗二 本發明家兔耳靜脈刺激試驗一、試驗目的觀察本發明多次靜脈注射給藥對家兔耳靜脈刺激反應。二、試驗材料1、受試藥物本發明，規格2ml/支；批號20030801 ；由湖北天藥藥業有限公司提供。2、對照物溶劑對照0. 9%氯化鈉注射液。3、動物大耳白家兔，體重2. 2 2. 4kg，雌雄兼用，由湖北省實驗動物中心提供， 合格證號鄂醫動字第19-009。單籠飼養，自由進食，飲水，實驗前一周購進。實驗室溫度 18 22°C ；溼度 55 75%。三、方法與結果取前述動物3隻，每隻家兔右側耳靜脈注射本發明，左側耳靜脈注射0. 9%氯化鈉 注射液，注射體積同為IOml/耳；模擬臨床用藥速度慢速滴注。一日一次，連續給藥3天，每 日給藥前和給藥後觀察1小時，末次給藥後觀察24小時內刺激情況，然後將動物處死，用手 術剪剪下兔耳緣靜脈近心端離進針點2. Ocm 3. Ocm部分，10%福馬林固定，病理組織切片檢查，結果表明本發明組連續給藥3天，鏡下可見血管管壁完整，細胞清晰，未見其他明 顯異常改變，無壞死或組織變性反應。與對照耳靜脈無明顯病理學形態差異。四、結論本發明連續靜脈注射3天，未見血管異常改變，病理切片顯示血管組織無壞死及 變性。在上述實驗條件下，結果表明本發明家兔靜脈給藥後，與對照耳比較，無明顯病 理形態學差異。實驗三本發明豚鼠過敏試驗一、試驗目的觀察本發明經全身給藥對豚鼠引起的過敏反應。二、試驗材料1、受試藥物本發明，規格2ml/支；批號20030801 ；由湖北天藥藥業有限公司提供。2、對照物溶劑對照物0. 9%氯化鈉注射液；陽性對照物10%白蛋白。3、動物豚鼠18支，體重250 350g，雌雄兼用，由湖北省醫學實驗動物中心提 供，動物合格證號19-0010。動物自由進食，飲水，實驗前一周購進。實驗室溫度18 22°C; 溼度55 75%。三、試驗方法取上述豚鼠，稱其體重，按性別、體重將動物隨機分為3組，本發明、陰性對照組和 陽性對照組，每組6隻。隔日注射，每隻豚鼠分別腹腔注射本發明，0.9%氯化鈉注射液、 10%白蛋白各0. 5ml/只，共3次。在首次注射後的第14天和21天氯化鈉，每組取1/2隻 豚鼠，分別靜脈注射本發明、0.9%氯化鈉注射液和10%白蛋白Iml/只進行攻擊。四、觀察指標腹腔致敏給藥後觀察1小時，靜脈攻擊給藥後觀察1小時。觀察結果。按豚鼠過 敏反應級數來判斷受試物是否合格。反應級數達2級以上(包括2級)，認為該受試物不合 格(見表)。豚鼠過敏反應級數表_反應級數反應症狀
五、試驗結果；
1、致敏觀察本發明，0. 9 %氯化鈉注射液和10 %白蛋白組致敏給藥後均無明顯異常反應。
2、攻擊試驗陰性對照組在首次致敏後第14天、21天攻擊後觀察未見抓鼻、顫抖或豎毛等過敏 反應，活動正常。反應級數均為0級。本發明組在第14天攻擊後，3隻豚鼠均未出現明顯過敏反應，第21天攻擊後，另3 只豚鼠也未發生明顯過敏反應，反應級數為0級。陽性對照組在第14天豚鼠靜脈注射10%白蛋白Iml/只後，全部即出現痙攣、抽 搐，約1分鐘後2隻豚鼠死亡；在第21天注射時出現上述相同的反應。陽性對照組共4隻 豚鼠死亡。反應級數為4級。六、結論在上述試驗條件下，本發明對豚鼠無明顯過敏反應。本發明經動物試驗，結果為溶血試驗不產生溶血和凝聚作用；刺激試驗未見明 顯刺激反應，病理切片顯示血管組織無變性及壞死；過敏試驗無明顯過敏反應。本發明使用 安全有效。本發明的製備方法低於製成凍幹製劑及其它劑型生產製造成本，節約能源。
具體實施例方式實施例1每2ml溶液中含各組份重量如下維生素A棕櫚酸酯2250IU維生素D2194IU維生素E15mg維生素K1.1. 94mg聚山梨酯-8060mg聚山梨酯-2015mg配製過程稱取配製量的維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E和維生素K1、聚山梨酯-80、 聚山梨酯-20混合後攪拌均勻，倒入盛有配製量約90%的注射用水配料罐中，攪拌溶解，用 5 %的氫氧化鈉調節pH值6. 0 6. 5，後補水至全量，攪拌均勻。過濾至澄明，灌裝生產。實施例2每2ml溶液中含各組份重量如下維生素A棕櫚酸酯2750IU維生素D2206IU維生素 E16. 5mg維生素K1.2. 06mg聚山梨酯-8090mg聚山梨酯-2025mg配製過程 稱取配製量的維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E和維生素K1、聚山梨酯-80、 聚山梨酯-20混合後攪拌均勻，倒入盛有配製量約90%的注射用水配料罐中，攪拌溶解，用5 %的氫氧化鈉調節pH值6. 0 6. 5，後補水至2ml，攪拌均勻。過濾至澄明，灌裝生產。實施例3每2ml溶液中含各組份重量如下維生素A棕櫚酸酯2250IU維生素D2194IU維生素E15mg維生素K11. 94mg聚山梨酯-8090mg聚山梨酯-2025mg配製過程稱取配製量的維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E和維生素K1、聚山梨酯-80、 聚山梨酯-20混合後攪拌均勻，倒入盛有配製量約90%的注射用水配料罐中，攪拌溶解，用 5 %的氫氧化鈉調節pH值6. 0 6. 5，後補水至全量，攪拌均勻。過濾至澄明，灌裝生產。實施例4每2ml溶液中含各組份重量如下維生素A棕櫚酸酯2750IU維生素D2206IU維生素E16. 5mg維生素K12. 06mg聚山梨酯-8060mg聚山梨酯-2015mg配製過程稱取配製量的維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E和維生素K1、聚山梨酯-80、 聚山梨酯-20混合後攪拌均勻，倒入盛有配製量約90%的注射用水配料罐中，攪拌溶解，用 5 %的氫氧化鈉調節pH值6. 0 6. 5，後補水至全量，攪拌均勻。過濾至澄明，灌裝生產。取實例1項下的樣品進行考察結果如下加速試驗取複方維生素注射液(4)樣品上市包裝，在40°C 士2°C條件下放置6個月，分別於 第1、2、3、6月取樣，進行有關項目的檢測，結果見下表(η= 10)。 長期試驗取複方維生素注射液(4)樣品上市包裝，在25°C 士2°C條件下放置36個月，分別於第3、6、9、12、18、24、36月取樣，進行有關項目的檢測，結果見下表(η = 50)。
通過對以上四種實例進行加速及長期穩定性考察，樣品在有效期內各項指標均符 合法定國家標準。
權利要求
一種含四種維生素的小容量注射液，其特徵在於每2ml溶液中含各組份重量如下維生素A棕櫚酸酯2250～2750IU維生素D2 194～206IU維生素E15～16.5mg維生素K1 1.94～2.06mg聚山梨酯 8060～90mg聚山梨酯 2015～25mg
2. —種權利要求1所述含四種維生素的小容量注射液的製備方法，其特徵在於稱取 配製量的維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E和維生素K1、聚山梨酯-80、聚山梨酯-20 混合後攪拌均勻，倒入盛有配製量約90%的注射用水配料罐中，攪拌溶解，用5%的氫氧化 鈉調節PH值6. 0 6. 5，後補水至全量，攪拌均勻，過濾至澄明，灌裝生產。
全文摘要
本發明提供一種含四種維生素的小容量注射液及其製備方法。包括以下組份維生素A棕櫚酸酯；維生素D2；維生素E；維生素K1；聚山梨酯-80；聚山梨酯-20。稱取配製量的上述組份配製而成。本發明在處方中加入穩定劑、助溶液使產品性能穩定。與現有技術相比，本發明產品使用安全、性能穩定、療效確切、使用方便，產品樣品經動物試驗，結果穩定可靠。本發明的製備方法低於製成凍幹製劑及其它劑型生產製造成本，節約能源。
文檔編號A61K31/592GK101912404SQ20101024455
公開日2010年12月15日 申請日期2010年7月24日 優先權日2010年1月30日
發明者張茹仿, 曹琦 申請人:湖北天藥藥業股份有限公司