改善對骨骼肌疲勞的抵抗力的製作方法
2023-04-26 17:13:56 3
改善對骨骼肌疲勞的抵抗力的製作方法
【專利摘要】本發明提供了改善對骨骼肌疲勞的抵抗力的化合物、組合物和方法，其包括給予有效量的骨骼肌肌鈣蛋白活化劑。本發明還提供了在受試者中改善對疲勞的抵抗力、改善身體耐力或降低運動不耐的方法，其中所述受試者罹患與肌肉疲勞或無力有關的病症，例如心力衰竭。
【專利說明】改善對骨駱肌疲勞的抵抗力
[0001] 本申請要求下列美國申請的優先權：2012年4月11日提交的61/623, 003、2012年 5月14日提交的61/646, 842、2012年8月24日提交的61/693, 061和2012年12月11日 提交的61/735, 809,將其中的每個全部引入作為參考。
【背景技術】
[0002] 肌肉疲勞（Muscle化tigue)常被定義為在活動期間力產生的可逆性衰減 (decline)。肌肉疲勞由中樞性和外周性疲勞之間的複雜相互作用（complexinterlay) 組成。外周性肌肉疲勞的程度取決於包括肌纖維類型和刺激頻率的若干因素。在肌肉刺激 開始不久後，強直性張力（Tetanic化rce)常常小量衰減，然後力緩慢衰減且最終快速衰減 到初始力的一小部分。在各種人類研究中，疲勞似乎只部分受肌質網（SR)的不適當動作 電位或不適當電壓感受器活化的影響，但很大程度上由於改變收縮性功能的肌纖維內的代 謝性變化。因此，在提高肌肉功能的過程中，肌肉溫度升高，細胞內抑下降，由於ATP和磯 酸肌酸的分解導致的無機磯酸鹽（Pi)和ADP濃度上升，W及活性氧簇（R0巧的濃度上升。 該些因素中的每一種減少快縮（fast-twitch)骨骼肌刺激的張力、收縮速度（contraction velocity)和力量（power)。
[0003] 細胞內Pi和質子（H+)直接抑制肌肉橫橋力（cross-bridge化rce)且重要的是 使力-pCa關係右移。降低的力-pCa關係意指需要更高的游離的細胞內Ca"濃度引起給定 的張力。升高的R0S還降低快速骨骼肌肌原纖維的Ca"敏感性且在疲勞現象中發揮作用。 在肌肉收縮起始過程中，Ca"的濃度保持高濃度且峰力並不通過下降的（decreased)巧敏 感性而改變。隨著肌肉繼續收縮，Ca"瞬態（transients)下降且由於由Pi和H+(W及可能 的R0巧誘導的減少的（diminished)Ca"敏感性，力衰減。該是外周性疲勞的現象。（Allen D.G.etal.PhysiolRev88:287 - 332, 2008 ;Fitts，JApplPhysiol104:551-558,2008; Allen,ApplPhysiol. 2011Aug;111 (2):358-66)。
[0004] 除了上述涉及在神經肌肉接頭（neuromuscularjunction)處或在 其遠端（distalto)的變化的外周性疲勞，肌肉疲勞還可受中樞性疲勞影響 (S.C.Gandevia，Wisyiol.Rev.，81:1726-1788, 2001)。中樞性疲勞可被描述為運動過程中 肌肉自發活化（voluntaryactivation)的順行退化（progressivereduction)且涉及疲 勞的有意識感覺（conscioussensation)和力知覺（perceptionofeffo;rt)。該力知覺 與各種軀體感覺信號（somatosensorysignals)、情緒狀態、不適、疼痛、熱應激和渴感有 關（Noakesetal.BrJSportsMed.August:38(4):511 - 514, 2004,J.W.Williamson,Exp Physiol95:1043 - 1048, 2010)。所述完整的（integrated)機制起作用，從而通過經抑制 肌肉募集（musclerecruitment)啟動肌肉疲勞來保持系統的完整性（integrity),且因此 最大自發強度（maximalvoluntarystrength)可在真實的最大肌力W下。由於在骨骼肌 肌巧蛋白活化劑存在下是可能的，知覺力（perceivedeffort)的改變可減輕（mitigate) 疲勞。
[0005] 在某種情況下減少疲勞的方式具有治療潛力，尤其是在多種疾病環境（settings) 中，其包括也力衰竭。通過許多機制，肌肉功能可在疾病中被損傷（compromised)。相應地， 需要開發調節骨骼肌收縮性的新化合物和改善對骨骼肌疲勞的抵抗力的新方法。
【發明內容】
[0006] 本申請提供了改善對骨骼肌疲勞的抵抗力的化合物、組合物和方法。在一些實施 方案中，所述方法包括對受試者給予有效量的骨骼肌肌巧蛋白活化劑。在一些實施方案中， 所述骨骼肌疲勞選自中樞性疲勞、外周性疲勞及其組合。在一些實施方案中，所述骨骼肌肌 巧蛋白活化劑為快速骨骼肌肌巧蛋白活化劑。在一些實施方案中，所述受試者罹患選自W 下的病症：夕['周性動脈疾病（peripheralarteiTdisease)、跋行（claudication)和肌肉 缺血。
[0007] 本申請還提供了在受試者中改善身體耐力（physicalen化ranee)或降低運動不 耐（exerciseintolerance)的方法，包括對受試者給予治療有效量的骨骼肌肌巧蛋白活化 劑。
[0008] 本申請還提供了在骨骼肌中改善對疲勞的抵抗力的方法，包括使骨骼肌與骨 骼肌肌巧蛋白活化劑接觸，其中所述骨骼肌肌巧蛋白活化劑提高骨骼肌的次最大張力 (submaximaltension)。
[0009] 本申請還提供了在骨骼肌中改善對疲勞的抵抗力的方法，包括使骨骼肌與骨骼肌 肌巧蛋白活化劑接觸，其中所述骨骼肌肌巧蛋白活化劑降低骨骼肌產生肌力所需的細胞 內巧。
[0010] 本申請還提供了在罹患也力衰竭的患者中改善對疲勞的抵抗力的方法，包括對患 者給予有效量的骨骼肌肌巧蛋白活化劑。在一些實施方案中，所述方法包括對受試者給予 有效量的骨骼肌肌巧蛋白活化劑。在一些實施方案中，所述骨骼肌肌巧蛋白活化劑為快速 骨骼肌肌巧蛋白活化劑。類似地，本申請所述和/或所公開的化合物、組合物和方法可用於 改善運動耐受（exercisetolerance)。
[0011] 本申請還提供了在受試者中治療與也力衰竭有關的運動不耐的方法，包括對受試 者給予有效量的骨骼肌肌巧蛋白活化劑。
[0012] 本申請還提供了改善罹患也力衰竭患者的身體耐力（physicalen化ranee)的方 法，包括對受試者給予有效量的骨骼肌肌巧蛋白活化劑。
[0013] 本申請還提供了提高罹患也力衰竭患者的骨骼肌的功能、活動性（activity)、效 率（e巧ciency)、對巧的敏感性或疲勞前時間（timeto化tigue)的方法，包括對所述患者 給予有效量的骨骼肌肌巧蛋白活化劑。
[0014] 本申請還提供了改善罹患也力衰竭患者的骨骼肌功能的方法，包括對患者給予有 效量的骨骼肌肌巧蛋白活化劑。
[0015] 本申請還提供了在有其需要的受試者中改善對骨骼肌疲勞的抵抗力的方法，包括 對受試者給予有效量的骨骼肌肌巧蛋白活化劑，其中對受試者疲勞的抵抗力的改善通過雙 側提種測試化ilateralheel-raisetest)來確定。在一些實施方案中，所述雙側提種測 試包括：指導受試者W規律的間隔進行提種；和測量一個或選自W下的參數：跋行發作前 時間、跋行發作前提種次數、跋行發作前做功（work)、最大跋行疲勞前時間、最大跋行疲勞 前提種次數和最大跋行疲勞前做功，其中一個或多個所述參數的提高表明對受試者中疲勞 的抵抗力的改善。
[0016] 本申請還提供了在受試者改善對骨骼肌疲勞的抵抗力中確定骨骼肌肌巧蛋白活 化劑的效能（e巧cacy)的方法，包括對受試者給予雙側提種測試。
[0017] 在本申請所述任一方法的一些實施方案中，所述骨骼肌肌巧蛋白活化劑為快速骨 骼肌肌巧蛋白活化劑。在一些實施方案中，所述快速骨骼肌活化劑選擇性地活化快速骨骼 肌。
[0018] 在一些實施方案中，所述骨骼肌肌巧蛋白活化劑為如本申請所定義的式I、II、 III、IV(a)、IV化）、V(a)、V化）、VI、Vll(a)、VII化）、Vlll(a)、VIII化）、IX、X(a)、X化）、 XI(a)、XI化）、XII(a)、XII化）、XII(C)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII化）、XIIa)、 XII (j)、XII化)、XII(1)、XII(m)、XII(n)、XII(o)或XIII的化合物。
[0019] 在一些實施方案中，所述骨骼肌肌巧蛋白活化劑為如本申請所定義的式A或B的 化合物。
[0020] 從下列詳細描述中，其它方面和實施方案將對本領域技術人員而言是顯而易見 的。 附圖簡述
[0021] 圖1是顯示體外骨骼肌肌巧蛋白活化劑化合物A對大鼠趾短屈肌（flexor digitorumbrevismuscle)中次最大力發展（sub-maximalforcedevelopment)的體夕['效 果的圖。
[0022] 圖2是顯示化合物A對大鼠屈趾短肌的體外效果的圖。
[0023] 圖3是顯示化合物A對大鼠屈趾短肌的鬆弛時間（relaxationtime)的體外效果 的圖。上部平面圖（plot)針對弛豫時間而下部平面圖針對力（force)。
[0024] 圖4是顯示化合物A對大鼠趾長伸肌（extensordigitorumlongusmuscle)疲 勞的原位效果的圖。上部線（line)針對化合物A而下部線針對媒介物。
[00巧]圖5是顯示化合物A對股動脈結紮後大鼠屈趾短肌的疲勞前時間的體外效果的 圖。下部平面圖針對FAL;中部平面圖針對針對FAL+《0. 5mg/kg化合物A;上部平面圖針 對FAL+lmg/kg化合物A。
[0026] 圖6A是顯示化合物A對大鼠趾曲肌（planto;rflexormuscle)等長（isometric) 力-頻率關係的原位效果的圖。
[0027] 圖6B是顯示化合物A對大鼠趾曲肌等速（isokinetic)力-頻率關係的原位效果 的圖。
[002引圖6C是顯示化合物A對大鼠趾曲肌肉力-速度關係的原位效果的圖。
[0029] 圖抓是顯示化合物A對大鼠妬屈肌功率（power)輸出的原位效果的圖。
[0030] 圖6E是顯示化合物A對大鼠妬屈肌等速疲勞實驗方案（protocol)期間力產生的 原位效果的圖。上部平面圖針對媒介物；下部平面圖針對化合物A(3mg/kg)。
[0031] 圖7A是顯示骨骼肌肌巧蛋白活化劑化合物B對大鼠妬屈肌等長力-頻率關係的 原位效果的圖。在各頻率下，左側條針對媒介物而右側條針對化合物B。
[0032] 圖7B是顯示骨骼肌肌巧蛋白活化劑化合物B對大鼠妬屈肌等速力-頻率關係的 原位效果的圖。在各頻率下，左側條針對媒介物而右側條針對化合物B。
[0033] 圖7C是顯示化合物B對大鼠妬屈肌中力-速度關係的原位效果的圖。
[0034] 圖7D是顯示化合物B對大鼠妬屈肌中功率輸出的原位效果的圖。
[0035] 圖7E是顯示化合物B對大鼠妬屈肌中等速疲勞實驗方案期間力產生的原位效果 的圖。上部平面圖針對化合物B;下部平面圖針對媒介物。
[0036] 圖7F是顯示化合物B在計算W提供50%最大動力學張力的刺激頻率下對大鼠妬 屈肌肌肉中等速疲勞實驗方案期間力產生的原位效果的圖。
[0037] 圖8是顯示化合物A對健康大鼠中網格滯空時間耐力的影響的圖。
[0038] 圖9是顯示化合物A對健康大鼠中轉棒奔跑耐力的影響的圖。
[0039] 圖10A是顯示化合物A對健康大鼠中踏車奔跑時間的影響的圖。
[0040] 圖10B是顯示化合物A對健康大鼠中踏車奔跑距離的影響的圖。
[0041] 圖11描述在主腿（dominantleg)上踩關節的側面裝配電子機械角度計，W評估 雙側提種測試中踩關節角度位置和運動的幅度。
[0042] 圖12是顯示隨時間的人類受試者中化合物A的平均血漿濃度的圖。平均血漿化 合物A濃度顯示相對劑量成比例增加。上部平面圖針對750mg;中間平面圖針對500mg;下 部平面圖針對375mg。針對Omg的平面圖落入中間和下部平面圖之間。
[0043] 圖13A顯示描述人類受試者中提種測試的臨床終點前時間結果的圖。
[0044] 圖13B顯示描述人類受試者中提種測試的臨床終點前重複結果的圖。
[0045] 圖13C顯示描述人類受試者中提種測試的臨床終點前做功結果的圖。
[0046] 圖14顯示描述人類受試者提種測試中的藥效學測量與血漿化合物A濃度關係的 圖。PK/PD分析顯示化合物A血漿濃度和結果之間的強關聯。
[0047] 圖15A是顯示化合物A劑量與安慰劑校正的自基線的變化的6分鐘行走測試的結 果的圖。
[004引圖15B是顯示化合物A血漿濃度與安慰劑校正的自基線的變化的6分鐘行走測試 的結果的圖。
[0049] 圖16顯示化合物C對健康大鼠在疲勞-轉棒測試中奔跑時間的影響。
[0050] 圖17顯示也力衰竭的大鼠模型（左前降支（LAD)冠狀動脈的結紮）中由超聲也 動描記術（echocardiography)所確定的百分縮短分數。
[0051] 圖18顯示化合物C對也力衰竭的LAD大鼠模型在疲勞-轉棒測試中奔跑時間的 影響。
[0052] 圖19顯示化合物C對化am大鼠（上部區域）和LAD大鼠（底部區域）中去肌膜 比目魚肌肌肉纖維的力-頻率關係的影響。
[0053] 圖20顯示用化合物C或媒介物處理對sham大鼠（左側區域）和LAD大鼠（右側 區域）中去肌膜比目魚肌肌肉纖維的力-頻率關係相比於基線的影響。
[0054] 圖21顯示在sham(上部區域）和LAD(底部區域）大鼠中基線和用化合物C的後 續處理之間力-頻率響應的變化。
[00巧]圖22顯示化合物C對來自sham和LAD大鼠的去肌膜趾長伸肌巧DL)肌纖維力和Ca"濃度之間關係的影響。左側平面圖針對sham+3yM化合物C和LAD+3UM化合物C。右 側平面圖針對sham和LAD。
[005引圖23化合物C對來自sham和LAD大鼠的去肌膜福肌肌纖維力和Ca"濃度之間關 系的影響。左側平面圖針對sham+3uM化合物C和LAD+3UM化合物C。右側平面圖針對sham和LAD。
[0057] 圖24顯示來自sham和LAD大鼠的福肌肌纖維上基線力-頻率關係。
[0058] 圖25顯示化合物C對來自sham(上部區域）和LAD(底部區域）大鼠的福肌肌纖 維上力-頻率關係的效果。
【具體實施方式】
[0059] 在本申請各處，除非上下文另有說明，對式化合物的引用包括本申請所定義 的所有亞組（subgroup)，其包括本申請所定義的所有亞結構（substructure)、亞屬 (subgenera)、優選方案（preference)實施方案、實施例和具體化合物。
[0060] 對式化合物及其亞組的引用包括其離子形式、多晶型物、假多晶型物 (pseudopolymo巧h)、非結晶形式（amo;rphousform)、溶劑化物、共晶體（co-crystal)、馨合 物（chelate)、異構體、互變異構體、氧化物（例如，N-氧化物、S-氧化物）、醋、前藥、同位 素和/或保護的形式。除非是指具體的結晶或非結晶形式，否則"結晶形式"、"多晶型物" 和"新穎形式"可在本申請中互換使用，且意在包括所述化合物的所有結晶和非結晶形式， 其包括例如多晶型物、假多晶型物、溶劑化物（其包括水合物）、共晶體、非溶劑化多晶型物 (其包括無水物（anhy化ate))、構象性（con化rmational)多晶型物和非結晶形式，W及它 們的混合物。在一些實施方案中，對式化合物及其亞組的引用包括其多晶型物、溶劑化物、 共晶體、異構體、互變異構體和/或氧化物。在一些實施方案中，對化合物的引用包括其多 晶型物、溶劑化物和/或共晶體。在一些實施方案中，對式化合物及其亞組的引用包括其異 構體、互變異構體和/或氧化物。在一些實施方案中，對式化合物及其亞組的引用包括其溶 劑化物。類似地，術語"鹽"包括化合物的鹽的溶劑化物。
[0061]"任選的"或"任選地"意指其後所述事件（event)或情形（circumstance)可能 發生或可能不發生，且說明書包括其中事件或情形發生的例子（instance)和其中事件或 情形不發生的例子。例如，如本申請所定義，"任選取代的焼基"包括"焼基"和"取代的焼 基"。本領域技術人員應當理解的是，對於含一個或多個取代基的任意基團而言，所述基團 並非意在引入立體上不實際（stericallyimpractical)、合成上不可行（synthetically non-feasible)和/或固有不穩定（inherentlyunst油le)的任何取代或取代模式 (pattern)。
[0062] 當給定值的範圍（例如，Ci_e焼基）時，包括該範圍W及所有介於中間範圍內的 各值。例如，"Ci_e焼基"包括Cl、C2、C3、C4、Cs、Ce、。_6、C2_e、〇3_6、C4_e、Cs-e、。_5、C2-5、C3-5、Cw Cl-4、〔2-4、〇3_4、〇1_3、〇2-3 矛口Ci_2 焼基。
[0063] 當部分（moiety)被定義為任選取代的時，其可作為其本身或另一個部分的一部 分（part)被取代。例如，如果r被定義為"Ci_e焼基或0Ci_e焼基，其中Ci_e焼基任選地取 代有團素"，則單獨的Ci_e焼基和組成0Ci_e焼基一部分的Ci_e焼基可取代有團素。
[0064]"焼基"涵蓋具有標示碳原子數的直鏈和支鏈，通常為1至20個碳原子，例如1至8 個碳原子，例如1至6個碳原子。例如Ci-Ce焼基包括1至6個碳原子的直鏈和支鏈焼基。當 命名具有特定碳數的焼基時，意在涵蓋具有所述碳數的所有支鏈和直鏈變體（versions); 因此，例如，"下基"已在包括正下基、仲下基、異下基和叔下基；"丙基"包括正丙基和異丙 基。"低級焼基"是指具有一個至走個碳的焼基。在某些實施方案中，"低級焼基"是指具有 一個至六個碳的焼基。焼基的實施例包括甲基、己基、丙基、異丙基、正下基、仲下基、叔下 基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亞焼基是焼基的 亞類（subset),其是指與焼基相同的基團，但具有兩個連接點。亞焼基通常應具有2至20 個碳原子，例如2至8個碳原子，例如2至6個碳原子。例如，C。亞焼基表示共價鍵而Cl亞 焼基為亞甲基。
[0065]"團代焼基"包括具有標示碳原子數（例如，1至6碳原子）的取代有至少一個團 素原子的直鏈和支鏈碳鏈。在其中團代焼基含有多於一個團素原子的實例中，所述團素 可W是相同的（例如，二氯甲基）或不同的（例如，氯氣甲基）。團代焼基的實例包括，但 不限於，氯甲基、二氯甲基、H氯甲基、氣甲基、二氣甲基、H氣甲基、氯氣甲基、2-氣己基、 2,2_二氣己基、2,2,2_二氣己基、1,2_二氣己基、2_氯己基、2,2_二氯己基、2,2,2_二氯己 基、1,2-二氯己基、五氯己基和五氣己基。
[0066]"帰基"是指具有至少一個通過從母焼基的相鄰碳原子除去一分子氨而衍生的 碳-碳雙鍵的不飽和的支鏈或直鏈焼基。關於雙鍵，所述基團可呈順式或者反式構型。典型 的帰基包括，但不限於，己帰基（ethenyl);丙帰基，例如丙-1-帰-1-基、丙-1-帰-2-基、 丙-2-帰-1-基（帰丙基）、丙-2-帰-2-基；了帰基，例如了 -1-帰-1-基、了 -1-帰-2-基、 2-甲基丙-1-帰-1-基、了 -2-帰-1-基、了 -2-帰-1-基、了 -2-帰-2-基、了 -1, 3-二 帰-1-基、下-1，3-二帰-2-基；等等。在某些實施方案中，帰基具有2至20個碳原子而在 其它實施方案中，具有2至6個碳原子。"低級帰基"是指具有兩個至六個碳的帰基。
[0067]"快基"是指具有至少一個通過從母焼基的相鄰碳原子除去兩分子氨而衍生 的碳-碳H鍵的不飽和的支鏈或直鏈焼基。典型的快基包括，但不限於，己快基；丙快 基例如丙-1-快-基、丙-2-快-1-基；下快基例如下-1-快-1-基、下-1-快-3-基、 下-3-快-1-基；等等。在某些實施方案中，快基具有2至20個碳原子而在其它實施方案 中，具有3至6個碳原子。"低級快基"是指具有兩個至六個碳的快基。
[0068]"環焼基"表示非芳族碳環，其通常具有3至7個環碳原子。所述環可為飽和的或 具有一個或多個碳-碳雙鍵。環焼基的實例包括環丙基、環下基、環戊基、環戊帰基、環己基 和環己帰基，W及橋連的化ridged)和籠形的（caged)環基團，例如降巧焼（norbornane)。
[0069]"環帰基（切cloalkenyl)"表示非芳族碳環，其含有標示碳原子數（例如，3至10 個，或3至8個，或3至6個環碳原子）和至少一個通過從相應的環焼基的相鄰碳原子除去 一分子氨而衍生的碳-碳雙鍵。環帰基可為單環的或多環的（例如，雙環的、H環的）。環 帰基的實例包括環丙帰基、環下帰基、環戊帰基、環戊二帰基和環己帰基，W及橋連的和籠 形的環基團（例如，雙環巧.2.2]辛帰）。除此之外，多環環帰基的一個環可為芳族的，條件 是所述多環的帰基經非芳族碳原子鍵合至母結構。例如，巧-1-基（其中所述部分經非芳 族碳原子鍵合至母結構）被認為是環帰基，而巧-4-基（其中所述部分經芳族碳原子鍵合 至母結構）不被認為是環帰基。由稠合至芳族環的環帰基組成的多環環帰基的實例述於下 文。
[0070] 術語"焼氧基"是指基團-0-焼基，其包括經氧與母結構連接的1至8個碳原子的 直鏈的、支鏈的、環狀的構型及其組合。實例包括甲氧基、己氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基 氧基、環己基氧基等。"低級焼氧基"是指含有一個至六個碳的焼氧基。
[0071] 術語"取代的焼氧基"是指該樣的焼氧基：其中所述焼基組分（constituent)是取 代的（即，-〇-(取代的焼基）），其中"取代的焼基"是指其中一個或多個（例如多達5個， 例如多達3個）氨原子被獨立選自W下的取代基所替換的焼基： -R3、-ORb、任選取代的氨基（其包括-NircORb、-NReCARa、-NRecONRbRt、-NRbC(NR勺NRbR\ -NRbC(NCN)NRbRe和-NReSOsRa)、團素、氯基、硝基、氧代（作為環焼基、雜環焼基和雜 芳基的取代基）、任選取代的醜基（例如-CORb)、任選取代的焼氧基撰基（例如-C〇2Rb)、 氨基撰基（例如-CONRbR。）、-OCORb、-〇C〇2Ra、-OCONRbR。、-OCONRbR。、-OP(0) (ORb)ORG、硫焼基 (sulfanyl)(例如SRb)、亞賴醜基（例如-SORa)和賴醜基（例如SOsRa和-SOsNRbRC)， 其中Ra選自任選取代的Ci-Ce焼基、任選取代的帰基、任選取代的快基、任選取代的芳 基和任選取代的雜芳基； Rb選自H、任選取代的Ci-Ce焼基、任選取代的環焼基、任選取代的雜環焼基、任選取代 的芳基和任選取代的雜芳基；且 r獨立地選自氨和任選取代的C1-C4焼基；或 Rb和r與它們所連接的氮形成任選取代的雜環焼基；且 其中每個任選取代的基團為未取代的或獨立地取代有一個或多個，例如一個、兩個或H個獨立選自W下的取代基；C1-C4焼基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4焼基-、雜芳基-C1-C4 焼基-、C1-C4團代焼基、-OC1-C4焼基、-OC1-C4焼基苯基、-C1-C4焼基-0H、-OC1-C4團 代焼基、團素、-0H、-畑2、-C1-C4焼基-畑2、-N(Ci-C4焼基）（C1-C4焼基）、-NH(Ci-C4焼 基）、-N(Ci-C4焼基）（C1-C4焼基苯基）、-NH(Ci-C4焼基苯基）、氯基、硝基、氧代（作為環 焼基、雜環焼基或雜芳基的取代基）、-c〇2H、-C(0)0Ci-C4焼基、-C0N(Ci-C4焼基）（C1-C4 焼基）、-C0NH(Ci-C4 焼基）、-〇)畑2、-N肥(0) (C1-C4焼基）、-N肥(0)(苯基）、-N(Ci-C4焼 基）C做（C1-C4焼基）、-N(C1-C4焼基）C(0)(苯基）、-C做C1-C4焼基、-C(0)C1-C4焼基苯 基、-C(0)C1-C4團代焼基、-0C(0)C1-C4焼基、-S〇2(C1-C4焼基）、-S〇2(苯基）、-S〇2(C1-C4團 代焼基）、-5〇2畑2、-5〇2畑咕-〔4焼基）、-S02NH(苯基）、-N服〇2(C1-C4焼基）、-N服〇2(苯基） 和-NHS02 (C1-C4團代焼基）。
[0072] 在一些實施方案中，取代的焼氧基為"聚焼氧基（polya化oxy)"或-0-(任選取代 的亞焼基）-(任選取代的焼氧基），且包括基團例如-OCH2CH2OCH3,和己二醇離的基團例如 聚己二醇，和-0(CH2CH20),CH3,其中X為2-20的整數，例如2-10,且例如2-5。另一個取代 的焼氧基為輕基焼氧基或-0CH2(C肥)yOH，其中y為1-10的整數，例如1-4。
[0073] 術語"焼氧基撰基"是指經撰基碳連接的式（焼氧基）（C= 0)-的基團，其中所述 焼氧基具有標示的碳原子數。因此Ci-Ce焼氧基撰基為經其氧與撰基連接子（linker)連接 的具有1至6碳原子的焼氧基。"低級焼氧基撰基"是指其中焼氧基為低級焼氧基的焼氧基 撰基。
[0074] 術語"取代的焼氧基撰基"是指該樣的基團（取代的焼基其中所述基 團經撰基官能基（化nctionality)連接至母結構，且其中取代的焼基是指其中一個或多個 (例如多達5個，例如多達3個）氨原子被獨立選自W下的取代基所替換的焼基： -Ra、-ORb、任選取代的氨基（其包括-NrCORb、-NrCOaRa、-NReCONRbR。、-NRbC(NRG)NRbR\-NRbC(NCN)NRbRt和-NRtSOsRa)、團素、氯基、硝基、氧代（作為環焼基、雜環焼基和雜芳 基的取代基）、任選取代的醜基（例如-CORb)、任選取代的焼氧基撰基（例如-COsRb)、氨基 撰基（例如-CONRbRG)、-OCORb、-OCOsRa、-OCONRbRe、-OCONRbRe、-OP(0) (ORb)ORG、硫焼基（例 如SRb)、亞賴醜基（例如-SORa)和賴醜基（例如-SOsRa和-SOsNRbR。)， 其中R3選自任選取代的Ci-Ce焼基、任選取代的帰基、任選取代的快基、任選取代的芳 基和任選取代的雜芳基； Rb選自H、任選取代的Ci-Ce焼基、任選取代的環焼基、任選取代的雜環焼基、任選取代 的芳基和任選取代的雜芳基；且 r獨立地選自氨和任選取代的C1-C4焼基；或 Rb和r與它們所連接的氮形成任選取代的雜環焼基；且 其中每個任選取代的基團為未取代的或獨立地取代有一個或多個，例如一個、兩個或H個獨立選自W下的取代基；C1-C4焼基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4焼基-、雜芳基-C1-C4 焼基-、C1-C4團代焼基、-OC1-C4焼基、-OC1-C4焼基苯基、-C1-C4焼基-0H、-OC1-C4團 代焼基、團素、-0H、-畑2、-C1-C4焼基-畑2、-N(Ci-C4焼基）（C1-C4焼基）、-NH(Ci-C4焼 基）、-N(Ci-C4焼基）（C1-C4焼基苯基）、-NH(Ci-C4焼基苯基）、氯基、硝基、氧代（作為環 焼基、雜環焼基或雜芳基的取代基）、-c〇2H、-C(0)0Ci-C4焼基、-C0N(Ci-C4焼基）（C1-C4 焼基）、-C0NH(Ci-C4 焼基）、-〇)畑2、-N肥(0) (C1-C4焼基）、-N肥(0)(苯基）、-N(Ci-C4焼 基）C做（C1-C4焼基）、-N(C1-C4焼基）C(0)(苯基）、-C做C1-C4焼基、-C(0)C1-C4焼基苯 基、-C(0)C1-C4團代焼基、-0C(0)C1-C4焼基、-S〇2(C1-C4焼基）、-S〇2(苯基）、-S〇2(C1-C4團代 焼基）、-5〇2畑2、-SO2NH(C1-C4焼基）、-SO2NH(苯基）、-N服〇2(C1-C4焼基）、-N服〇2(苯基） 和-NHS02 (C1-C4團代焼基）。
[0075]"芳基"包括： 6員碳環芳族環，例如，苯； 雙環的環系統，其中至少一個環為碳環和芳族環，例如，蔡、巧滿（indane)和四氨蔡 (tetralin);和 H環的環系統，其中至少一個環為碳環和芳族環，例如，巧（fluorene)。
[0076] 例如，芳基包括稠合至含1或多個選自N、0和S的雜原子的5至7員雜環焼基環 的6員碳環芳族環。對於其中只有一個環為碳環芳族環的所述稠合的雙環的環系統，連接 點可在碳環芳族環或雜環焼基環處。自取代的苯衍生物形成的且在環原子處具有自由價 (化eevalences)的二價基團被命名為取代的亞苯基。通過從具有自由價的碳原子除去一 個氨原子而自命名W 基（-yl)"結尾的一價多環姪基衍生的二價基團，通過向相應的一 價基團加入亞基（-idene)"來命名，例如，具有兩個連接點的蔡基（naphthyl)被稱為亞 蔡基（naphthylidene)。然而，芳基並不W任何方式涵蓋與下文單獨定義的雜芳基重疊。因 此，如本申請所定義，如果一個或多個碳環芳族環與雜環焼基芳族環稠合，所得環系統為雜 芳基，而非芳基。
[0077]"芳焼氧基"是指基團-0-芳焼基。類似地，"雜芳焼氧基"是指基團-0-雜芳焼基； "芳基氧基"是指-0-芳基；且"雜芳基氧基"是指基團-0-雜芳基。
[0078]"芳焼基"是指其中芳基部分經焼基與母結構連接的基團。實例包括予基、苯己基、 苯基己帰基、苯基帰丙基等。"雜芳焼基"是指其中雜芳基部分經焼基與母結構連接的基團。 實例包括巧喃基甲基、化巧基甲基、嚼巧基己基等。
[0079]"團素化alogen)"或"團素化alo)"是指氣、氯、漠或楓。二團代芳基、二團代 焼基、H團代芳基等是指取代有多個團素、但不必須是多個相同團素的芳基和焼基；因此 4-氯-3-氣苯基在二團代芳基的範圍內。
[0080] 雜芳基"涵蓋： 5至7員芳族的、單環的環，其含有一個或多個，例如1至4個，或在某些實施方案中，1 至3個選自N、0和S的雜原子，而剩餘的環原子為碳； 雙環的雜環焼基環，其含有一個或多個，例如1至4個，或在某些實施方案中，1至3個 選自N、0和S的雜原子，而剩餘的環原子為碳且其中至少一個雜原子W芳族環形式存在；和 H環的雜環焼基環，其含有一個或多個，例如1至5個，或在某些實施方案中，1至4個 選自N、0和S的雜原子，而剩餘的環原子為碳且其中至少一個雜原子W芳族環形式存在。
[0081] 例如，雜芳基包括5至7員雜環焼基、與5至7員環焼基或雜環焼基環稠合的芳 族環。對於其中只有一個環含一個或多個雜原子的所述稠合的雙環的環系統，連接點可在 任一環上。當雜芳基中S和0原子的總數量超過1時，所述雜原子不與彼此相鄰。在某些 實施方案中，雜芳基中S和0原子的總數量不超過2。在某些實施方案中，芳族雜環中S和 0原子的總數量不超過1。雜芳基的實例包括，但不限於，（如從指定優先級1的鍵合位置 編號），2-化巧基、3-化巧基、4-化巧基、2, 3-化嗦基、3, 4-化嗦基、2, 4-嚼巧基、3, 5-嚼 巧基、2, 3-化哇晰基、2, 4-咪哇晰基、異嗯哇晰基、嗯哇晰基、喔哇晰基、喔二哇晰基、四哇 基、喔吩基、苯並喔吩基化enzothio地enyl)、巧喃基、苯並巧喃基、苯並咪哇晰基、二氨剛巧 基（indolin^)、化嗦基、H哇基、唾晰基、化哇基和5, 6, 7, 8-四氨異唾晰基。通過從具有 自由價的原子除去一個氨原子而自命名W基"結尾的一價雜芳基衍生的二價基團，通過 向相應的一價基團加入亞基"來命名，例如，具有兩個連接點的化巧基被稱為亞化巧基 (pyridylidene)。如本申請所定義，雜芳基並不涵蓋或與芳基、環焼基或雜環焼基重疊。
[0082] 取代的雜芳基還包括取代有一個或多個氧化物（-0-)取代基的環系統，例如化巧 基N-氧化物。
[0083] "雜環焼基"意指單個、非芳族環，其通常具有3至7個環原子，除了 1-3個獨立地 選自氧、硫和氮的雜原子之外含有至少2個碳原子，W及包含至少一個前述雜原子的組合。 所述環可為飽和的或具有一個或多個碳-碳雙鍵。適合的雜環焼基包括，例如（如從指定 優先級1的鍵合位置編號），2-化咯焼基、2, 4-咪哇焼基、2, 3-化哇焼基、2-脈巧基、3-脈 巧基、4-脈巧基和2, 5-脈嗦基（piperizin^)。本申請還涉及嗎晰基，其包括2-嗎晰基和 3-嗎晰基（在其中指定氧為優先級1處編號）。取代的雜環焼基還包括取代有一個或多個 氧代（=0)或氧化物（-〇-)取代基的環系統，例如脈巧基N-氧化物、嗎晰基-N-氧化物、 1-氧代-1、硫嗎晰基和1，1-二氧代-1-硫嗎晰基。
[0084] "雜環焼基"還包括雙環的環系統，其中一個非芳族環，通常具有3至7個環原子， 除了 1-3個獨立選自氧、硫和氮的雜原子之外，含有至少2個碳原子，W及包含至少一個前 述雜原子的組合；且其它環，通常具有3至7個環原子，任選地含有1-3個獨立選自氧、硫和 氮的雜原子且為非芳族的。
[0085] "雜環帰基"表示該樣的非芳族環，其具有標示的原子數（例如，3至10員或3至7 員雜環焼基），其由一個或多個選自N、0和S的雜原子（例如，1、2、3或4個雜原子）和剩 餘為碳的環原子，W及至少一個通過從相應的雜環焼基的相鄰碳原子、相鄰氮原子或相鄰 碳和氮原子除去一分子氨而衍生的雙鍵組成。雜環帰基可為單環的或多環的（例如，雙環 的、H環的）。當雜環帰基環中存在氮時，其中若相鄰原子和基團的性質容許，其可W氧化態 (目P，N+-〇-)存在。此外，當雜環帰基環中存在硫時，其中若相鄰原子和基團的性質容許，其 可W氧化態（即，S+-CT或-S〇2-)存在。雜環帰基的實例包括二氨巧喃基（例如，2, 3-二氨 巧喃基、2, 5-二氨巧喃基）、二氨喔吩基（例如，2, 3-二氨喔吩基、2, 5-二氨喔吩基）、二氨 化咯基（例如，2, 3-二氨-1H-化咯基、2, 5-二氨-1H-化咯基）、二氨咪哇基（例如，2, 3-二 氨-1H-咪哇基、4, 5-二氨-1H-咪哇基）、化喃基、二氨化喃基（例如，3, 4-二氨-2H-化喃 基、3, 6-二氨-2H-化喃基）、四氨化巧基（例如，1，2, 3, 4-四氨化巧基、1，2, 3, 6-四氨化 巧基）和二氨化巧（例如，1,2-二氨化巧、1,4-二氨化巧）。除此之外，多環雜環帰基的一 個環可為芳族的（例如，芳基或雜芳基），條件是所述多環雜環帰基經非芳族的碳或氮原子 與母結構鍵合。例如，1,2-二氨唾晰-1-基（其中所述部分經非芳族的氮原子與母結構鍵 合）被認為是雜環帰基，而1，2-二氨唾晰-8-基（其中所述部分經芳族的碳原子與母結構 鍵合）不被認為是雜環帰基。由稠合至芳族環的雜環帰基組成的多環雜環帰基的實例述於 下文。
[0086] 由與非芳族環（例如，環焼基、環帰基、雜環焼基、雜環帰基）稠合的芳族環（例 女口，芳基或雜芳基）組成的多環的環的實例包括巧基、2, 3-二氨-1H-巧基、1，2, 3, 4-四氨 蔡基、苯並[l，3]二氧雜環戊基（dioxolyl)、四氨唾晰基、2,3-二氨苯並[l，4]二氧雜環 己帰基（dioxinyl)、二氨剛巧基、二氨異日卵朵基、2, 3-二氨-1H-剛哇基、2, 3-二氨-1H-苯 並[d]咪哇基、2, 3-二氨苯並巧喃基、1,3-二氨異苯並巧喃基、1,3-二氨苯並[C]異嗯哇 基、2, 3-二氨苯並[d]異嗯哇基、2, 3-二氨苯並[d]嗯哇基、2, 3-二氨苯並比]喔吩基、 1,3-二氨苯並[C]喔吩基、1,3-二氨苯並[C]異喔哇基、2, 3-二氨苯並[d]異喔哇基、 2, 3-二氨苯並[d]喔哇基、5,6-二氨-4H-環戊二帰並[d]喔哇基、4, 5, 6, 7-四氨苯並 [d]喔哇基、5, 6-二氨-4H-化咯並化4-d]喔哇基、4, 5, 6, 7-四氨喔哇並[5, 4-C]化巧 基、二氨剛巧-2-麗、二氨剛巧-3-麗、二氨異剛巧-1-麗、1，2-二氨剛哇-3-麗、1H-苯並 [d]咪哇-2 (3H)-麗、苯並巧喃-2 (3H)-麗、苯並巧喃-3 (2H)-麗、異苯並巧喃-1 (3H)-麗、 苯並[C]異嗯哇-3(1H)-麗、苯並[d]異嗯哇-3(2H)-麗、苯並[d]嗯哇-2(3H)-麗、苯 並比]喔吩-2(3H)-麗、苯並比]喔吩-3畑)-麗、苯並[C]喔吩-U3H)-麗、苯並[C] 異喔哇-3(1巧-麗、苯並[(1]異喔哇-3(2巧-麗、苯並[(1]喔哇-2(3巧-麗、4,5-二氨化 咯並化4-d]喔哇-6-麗、1,2-二氨化哇並化4-d]喔哇-3-麗、唾晰-4(3H)-麗、唾哇 晰-4 (3H)-麗、唾哇晰-2, 4 (1H，3H)-二麗、唾喔晰-2 (1H)-麗、唾喔晰-2, 3 (1H，4H)-二麗、 增晰-4 (3H)-麗、化巧-2 (1H)-麗、嚼巧-2 (1H)-麗、嚼巧-4 (3H)-麗、化嗦-3 (2H)-麗、 1H-化咯並巧，2-b]化巧-2 (3H)-麗、1H-化咯並化2-C]化巧-2 (3H)-麗、1H-化咯並 [2, 3-C]化巧-2 (3H)-麗、1H-化咯並巧，3-b]化巧-2 (3H)-麗、1，2-二氨化哇並巧，4-d] 喔哇-3-麗和4, 5-二氨化咯並巧，4-d]喔哇-6-麗。如本申請所述，無論每個環是否被認 為是芳基、雜芳基、環焼基、環帰基、雜環焼基或雜環帰基，基團由所述部分與母結構鍵合的 原子來決定。
[0087]"異構體"是具有相同分子式的不同化合物。"立體異構體"是僅在原子空間排列方 式不同的異構體。"對映異構體"是彼此為非重疊（non-superimpos油le)鏡像的一對立體 異構。一對對映異構體的1:1混合物為"外消旋"混合物。適當情況下，術語用 於指定（designate)外消旋混合物。"非對映異構體"是具有至少兩個不對稱原子、但不互 為鏡像的立體異構體。根據c址n-Ingold-PrelogR-S系統，詳細說明絕對立體化學。當化 合物為純的對映異構體時，每個手性碳處的立體化學可通過R或S來詳細說明。取決於其 在軸D線波長處的旋轉平面偏振光的方向（右旋的或左旋的），絕對構型未知的解析化合物 化esolvedcompounds)可被指定為（+)或（-)。本申請所述的某些化合物含一個或多個不 對稱中也且由此產生對映異構體、非對映異構體和其它可被定義的立體異構形式，就絕對 立體化學而言，為（時-或（S)-。本發明意在包括所有可能的異構體，其包括外消旋的混合 物、任選地純的形式和中間體混合物。任選地活性（時-和（S)-異構體可使用手性合成子 或手性試劑製備或者使用常規技術解析。當本申請所述化合物含帰屬的雙鍵或其它幾何不 對稱中也時，且除非另有說明，所述化合物意在包括E和Z幾何異構體。
[0088] 環狀的內消旋化合物的結構中所述的立體化學不是絕對的；相反所述立體化學意 在表示取代基相對於彼此的定位（positioning),例如，順式或反式。例如，
【權利要求】
1. 在受試者中改善對骨骼肌疲勞的抵抗力的方法，所述方法包括對受試者給予治療有 效量的骨骼肌肌鈣蛋白活化劑。
2. 權利要求1的方法，其中所述受試者罹患選自以下的病症：外周性動脈疾病、跛行和 肌肉缺血。
3. 權利要求1的方法，其中所述受試者罹患心力衰竭。
4. 改善對骨骼肌疲勞的抵抗力的方法，所述方法包括使骨骼肌與骨骼肌肌鈣蛋白活化 劑接觸。
5. 權利要求1至4中任一項所述的方法，其中所述骨骼肌肌鈣蛋白活化劑提高骨骼肌 中的次最大張力。
6. 權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述骨骼肌肌鈣蛋白活化劑降低骨骼肌 產生力所需的細胞內鈣。
7. 權利要求1至3中任一項所述的方法，其中對受試者疲勞的抵抗力的改善通過雙側 提踵測試來確定，所述方法包括： 指導受試者以規律的間隔進行提踵；和 測量一個或選自以下的參數：跛行發作前時間、跛行發作前提踵次數、跛行發作前做 功、最大跛行疲勞前時間、最大跛行疲勞前提踵次數和最大跛行疲勞前做功， 其中一個或多個所述參數的提高表明對受試者中疲勞的抵抗力的改善。
8. 權利要求7的方法，其中所述參數為跛行發作前時間。
9. 權利要求7的方法，其中所述參數為跛行發作前提踵次數。
10. 權利要求7的方法，其中所述參數為跛行發作前做功。
11. 權利要求7的方法，其中所述參數為最大跛行疲勞前時間。
12. 權利要求7的方法，其中所述參數為最大跛行疲勞前提踵次數。
13. 權利要求7的方法，其中所述參數為最大跛行疲勞前做功。
14. 在罹患心力衰竭的患者中治療運動不耐的方法，包括對患者給予治療有效量的骨 骼肌肌鈣蛋白活化劑。
15. 改善罹患心力衰竭患者的身體耐力性能的方法，包括對受試者給予治療有效量的 骨骼肌肌鈣蛋白活化劑。
16. 提高罹患心力衰竭患者的骨骼肌的功能、活動性、效率、對鈣的敏感性或疲勞前時 間的方法，包括對患者給予治療有效量的骨骼肌肌鈣蛋白活化劑。
17. 改善罹患心力衰竭患者的骨骼肌功能的方法，包括對患者給予治療有效量的骨骼 肌肌鈣蛋白活化劑。
18. 權利要求14至17中任一項所述的方法，還包括對受試者給予第二種療法。
19. 權利要求18的方法，其中所述第二種療法選自抗血小板藥物、利尿劑、鈣通道阻滯 齊U、β阻滯劑、ACE抑制劑、他汀類、血管緊張素 II受體拮抗劑和醛固酮拮抗劑。
20. 權利要求19的方法，其中所述第二種療法選自地高辛、阿司匹林、噻氯匹定、氯吡 格雷、美託洛爾、卡維地洛、依普利酮和螺內酯。
21. 權利要求18的方法，其中所述第二種療法選自血管成形術、支架術和外科手術。
22. 權利要求18至21中任一項所述的方法，其中同時對受試者給予骨骼肌肌鈣蛋白活 化劑和第二種療法。
23. 權利要求18至21中任一項所述的方法，其中先後對受試者給予骨骼肌肌鈣蛋白活 化劑和第二種療法。
24. 權利要求1至23中任一項所述的方法，其中所述骨骼肌肌鈣蛋白活化劑為快速骨 骼肌肌鈣蛋白活化劑。
25. 權利要求1至24中任一項所述的方法，其中所述骨骼肌肌鈣蛋白活化劑選自式A 和式B化合物或其可藥用鹽：
其中： Rn為烯基或炔基； R14為氫；且 R12選自3-戊基、4-庚基、4-甲基-1-嗎啉代戊-2-基、異丁基、環己基、環丙基、仲丁 基、叔丁基、異丙基、1_輕基丁 _2_基、四氧-2H-批喃_4_基、1-甲氧基丁 _2_基、1-氛基 丁 -2-基和1-嗎啉代丁 -2-基； 條件是R11不是己_1_烯基。
26. 權利要求25的方法，其中所述骨骼肌肌鈣蛋白活化劑為6-乙炔 基-1-(戊-3-基）-1Η-咪唑並[4, 5-b]吡嗪-2-醇或其可藥用鹽。
27. 權利要求1至24中任一項所述的方法，其中所述骨骼肌肌鈣蛋白活化劑選自式I 化合物或其可藥用鹽：
其中： R1 選自氫、滷素、CN、C1^ 烷基、CV6 滷代烷基、C (O) 0Ra、C ⑹ NRbRe、0Ra、NRbRe、C 6_1Q 芳基 和5-10員雜芳基； R2選自C3_8環烷基、C3_8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C 6_1(l芳基、5-10員雜 芳基和NRbR%其中每個C3_8環烷基、C3_ 8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6_1(l芳基 和5-10員雜芳基任選地取代有1、2、3、4或5個選自以下的取代基：滷素、CN、氧代、（CH 2) n0R\ (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2) nNRdC(0)0R\ (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbR c, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S) 0R\ (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbR c, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2) nNRdS02NRbR\ (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2) nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1^6 烷基、Cp6滷代烷基、C2_6烯基、C2_ 6炔基、（CH2) nC3_8環烷基、（CH2) n3-8員雜環烷基、（CH2)nC6_ 1(l 芳基和（CH2)n5-10員雜芳基，其中每個CV6烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、（CH2)nC 3_8環烷基、（CH2) n3_8員雜環烷基、（CH2)nC6_ 1(l芳基和（CH2)n5-10員雜芳基任選地取代有1、2、3、4或5個R f 取代基； R3 選自氫、滷素、CN、Cp6 烷基、CV6 滷代烷基、C (0) 0Ra、C ⑹ NRV、0Ra、NRbR。、C6_1Q 芳基 和5-10員雜芳基； R4 選自氫、CV6 烷基、C1^ 滷代烷基、C (0) Ra、C (0) 0Ra、C (0) NRbRe 和 SO2Ra ; R5和R6各自獨立地選自氫、滷素、Cp6烷基和Cp6滷代烷基； 或者可替換地，R5和R6與它們所鍵合的碳原子一起形成選自C3_ 8環烷基、C3_8環烯基、 3-8員雜環烷基和3-8員雜環烯基的基團，各自任選地取代有1、2、3、4或5個選自以下的 取代基：滷素、CN、氧代、0R a、OC (0) Ra、OC (0) 0Ra、NRbRc、C (0) Ra、C (0) 0Ra、C (0) NRbRc、S (0) Ra、 SO2Ra、SO2NRbRc' C卜6烷基和C卜6滷代烷基； R7選自C3_8環烷基、C3_8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C 6_1(l芳基和5-10員 雜芳基，各自任選地取代有1、2、3、4或5個選自以下的取代基：齒素、CN、氧代、0Ra、OC (0) Ra、 OC (0) 0R\0C (0) NRbRc, NRbRc, NRdC (0) R\NRdC (0) 0R\NRdC (0) NRbRc, NRdC (0) C (0) NRbRc,NRdC (S) R\ NRdC (S) 0R\ NRdC (S) NRbRc, NRdC (NRe) NRbRc, NRdS (0) R\ NRdSO2Ra, NRdSO2NRbRc, C (0) R\ C (0) 0Ra、C (0) NRbRc、C (S) Ra、C (S) 0Ra、C (S) NRbRc、C (NRe) NRbRc、SRa、S (0) Ra、S02Ra、S02NRbR c、C1-J5 烷 基、Cp6滷代烷基、C2_6烯基、C2_ 6炔基、C3_8環烷基、C3_8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環 烯基、C 6_1(l芳基、C7_n芳烷基和5-10員雜芳基，其中每個Cp 6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C 3_8 環烷基、C3_8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6_ 1(l芳基、C7_n芳烷基和5-10員雜 芳基任選地取代有1、2、3、4或5個R f取代基； R8和R9在每次出現時各自獨立地選自氫、滷素和CV6烷基； X 選自鍵、-(CH2)p-、- (CH2)PC (0) (CH上-、-(CH2)p0 (CH上-、-(CH2)PS (CH上-、-(CH2) pNRd (CH2) - (CH2) PC (0) 0 (CH2) q-, - (CH2) P0C (0) (CH2) q-, - (CH2) pNRdC (0) (CH2) q-, - (CH2) PC (0) NRd (CH2) q-、- (CH2) pNRdC (0) NRd (CH2) q-、- (CH2) PN_ 或者可替換地，X、R2和R3與它們所鍵合的碳原子一起形成5-6員環，所述環任選地含 有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子，且任選地含有一個或多個雙鍵，且任選地取代有1、 2、3、4或5個礦取代基； Ra在每次出現時獨立地選自氧、Cp6燒基、Cp6齒代燒基、C 2_6稀基、C2_6塊基、C3_ 8環燒 基、C3_8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6_ 1(l芳基、C7_n芳烷基和5-10員雜芳基， 其中每個Cp 6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C 3_8環烷基、C3_8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜 環烯基、C 6_1(l芳基、C7_n芳烷基和5-10員雜芳基任選地取代有1、2、3、4或5個R f取代基； Rb和f在每次出現時各自獨立地選自氫、Cp6烷基、Cp6滷代烷基、C 2_6烯基、C2_6炔基、 C3_8環烷基、C3_8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C 6_1(l芳基、C7_n芳烷基、5-10員雜 芳基，C (0) Rg、C (0) 0Rg、C (0) NRf 和 SO2Rg，其中每個 CV6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、C3_8 環烷 基、C3_8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6_ 1(l芳基、C7_n芳烷基和5-10員雜芳基 任選地取代有1、2、3、4或5個Rf取代基； Rd在每次出現時獨立地選自氫和Cp6烷基； Re在每次出現時獨立地選自氫、CN、OH、Cp6烷氧基、CV6烷基和CV 6滷代烷基； Rf 在每次出現時獨立地選自滷素、CN、ORh、OC (O) Rh、OC (O) ORh、OC (O) NRiRj、NRiRj、 NRdC (0) R\ NRdC (0) 0R\ NRdC (0) NRiRj, NRdC (0) C (0) NRiRj, NRdC (S) R\ NRdC (S) 0R\ NRdC (S) NRiRj, NRdC (NRe) NRiRj, NRdS (0) R\ NRdSO2Rh, NRdSO2NRiRj, C (0) R\ C (0) 0R\ C (0) NRiRj, C (S) R\ C (S) 0Rh、C (S) NRf、C (NRe) NRf、SRh、S (0) Rh、S02Rh、SO2NRiR^ C^6 烷基、C^6 滷代烷基、C2_6 烯 基、C2_6炔基、C3_8環烷基、C 3_8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6_1(l芳基、C 7_n芳 烷基和5-10員雜芳基，其中每個Cp6烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、C3_8環烷基、C 3_8環烯基、3-8 員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6_1(l芳基、C 7_n芳烷基和5-10員雜芳基任選地取代有1、2、3、 4或5個Rk取代基； 或者與單一碳原子鍵合的兩個Rf取代基與它們所鍵合的碳原子一起形成選自羰基、 C3_8環燒基和3_8員雜環燒基的基團； Rg在每次出現時獨立地選自CV6烷基、Cp6滷代烷基、苯基、萘基和C 7_n芳烷基，各自任 選地取代有1、2、3、4或5個選自以下的取代基：滷素、CNWHXp6烷氧基、Cp6烷基和Cp 6滷 代燒基； Rh在每次出現時獨立地選自氧、Cp6燒基、Cp6齒代燒基、C 2_6稀基、C2_6塊基、C3_ 8環燒 基、C3_8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6_ 1(l芳基、C7_n芳烷基和5-10員雜芳基， 其中每個Cp 6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C 3_8環烷基、C3_8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜 環烯基、C 6_1(l芳基、C7_n芳烷基和5-10員雜芳基任選地取代有1、2、3、4或5個R k取代基； Ri和Rj在每次出現時各自獨立地選自氫、Cp6烷基、Cp6滷代烷基、C 2_6烯基、C2_6炔基、 C3_8環烷基、C3_8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C 6_1(l芳基、C7_n芳烷基、5-10員雜 芳基、C (0) Rg和C (0) ORg，其中每個Cp6烷基、CV6滷代烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、C3_8環烷基、 C3_8環烯基、3-8員雜環烷基、3-8員雜環烯基、C6_1(l芳基、C 7_n芳烷基和5-10員雜芳基任選 地取代有1、2、3、4或5個選自以下的取代基：齒素、CNWHXp 6烷氧基、Cp6烷基和Cp6滷代 燒基； Rk在每次出現時獨立地選自滷素 、CN JHXh烷氧基、NH2、NH (C1^烷基）、N (C1^烷基）2、 NHC(O)CV6 烷基、NHC(O) C7_n 芳烷基、NHC (O)OCV6 烷基、NHC(O) 0C7_n 芳烷基、OC (O)Cp6 烷基、 OC (0) Cm i 芳烷基、OC (0) OCp6 烷基、OC (0) OCm i 芳烷基、C (0) Cp6 烷基、C (0) CV1 i 芳烷基、C (0) OCV6烷基、C(0)0C7_n芳烷基、CV6烷基、Cp 6滷代烷基、C2_6烯基和C2_6炔基，其中每個Cp 6烷 基、C2_6烯基、C2_6炔基和C 7_n芳烷基取代基任選地取代有1、2或3個選自以下的取代基：0H、 CV6 烷氧基、NH2、NH (C卜6 烷基）、N (C卜6 烷基）2、NHC (0) CV6 烷基、NHC (0) Ch丨芳烷基、NHC (0) OCV6烷基和NHC (0) 0C7_n芳烷基； 或者與單一碳原子鍵合的兩個Rk取代基與它們所鍵合的碳原子一起形成羰基； m為0、1或2 ; η在每次出現時獨立地為0、1或2 ; P為0、1或2 ;且 q為0、1或2。
28. 在受試者改善對骨骼肌疲勞的抵抗力中確定骨骼肌肌鈣蛋白活化劑的效能的方 法，所述方法包括： 對受試者給予骨骼肌肌鈣蛋白活化劑； 指導受試者以規律的間隔進行提踵；和 測量一個或選自以下的參數：跛行發作前時間、跛行發作前提踵次數、跛行發作前做 功、最大跛行疲勞前時間、最大跛行疲勞前提踵次數和最大跛行疲勞前做功， 其中一個或多個所述參數的提高表明對受試者中骨骼肌疲勞的抵抗力的改善。
29. 權利要求28的方法，其中所述參數為跛行發作前時間。
30. 權利要求28的方法，其中所述參數為跛行發作前提踵次數。
31. 權利要求28的方法，其中所述參數為跛行發作前做功。
32. 權利要求28的方法，其中所述參數為最大跛行疲勞前時間。
33. 權利要求28的方法，其中所述參數為最大跛行疲勞前提踵次數。
34. 權利要求28的方法，其中所述參數為最大跛行疲勞前做功。
【文檔編號】C12N5/00GK104395458SQ201380019567
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2013年4月11日 優先權日:2012年4月11日
【發明者】F·馬利克, J·R·賈斯伯, A·甘迺迪, D·威 申請人:賽特凱恩蒂克公司, F·馬利克, J·R·賈斯伯, A·甘迺迪, D·威