2－苯氧基苯胺類衍生物的製作方法

2023-05-10 11:32:21 2

專利名稱：2－苯氧基苯胺類衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及對Na+/Ca2+交換體系具有抑制作用的苯氧基苯胺類衍生物或其可藥用鹽。
背景技術：
在現有技術中，在細胞內選擇性抑制Na+/Ca2+交換體系並防止Ca2+過載的化合物被認為對局部缺血或再灌注後的細胞損傷機制很重要，其中日本特許公開7-41465中描述了具有喹唑啉骨架的已知化合物。但未報導本發明所述的對Na+/Ca2+交換體系具有抑制作用的含有苯氧基苯胺骨架的化合物。
發明公開鑑於大量對具有Na+/Ca2+交換體系抑制作用的化合物的研究結果，本發明人業已發現具有苯氧基苯胺骨架的某些類型的化合物滿足所述目的，並且已基於該發現完成了本發明。
因此，本發明涉及式(1)表示的2-苯氧基苯胺衍生物

其中R1是氫原子、氨基或NHCOR3；R2是滷素原子、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-3全氟烷基、NHCOR3、CH2OR、OCH2R5或COR6；R3是C1-6烷基；R4是氫原子或C1-6烷基；R5是氫原子、C1-6烷基、C1-5氨基烷基、C2-7烷氧羰基或氨基甲醯基；以及R6是C1-6烷基，或未經取代或被滷素原子、氨基、氰基或C1-6烷基取代的C3-8環烷基；或其可藥用鹽。
此外，本發明涉及一種含有上述化合物或其可藥用鹽作為有效組分的藥物組合物。
而且，本發明涉及一種用於治療或預防缺血性心臟病、腦缺血性疾病或缺血性腎病的藥物組合物，該藥物組合物含有上述化合物或其可藥用鹽作為有效組分。
另外，本發明涉及上述化合物或其可藥用鹽在製造用於治療或預防缺血性心臟病、腦缺血性疾病或缺血性腎病的藥物組合物中的應用。
此外，本發明涉及一種治療或預防缺血性心臟病、腦缺血性疾病或缺血性腎病的方法，其中的步驟包括用藥理有效量的上述化合物或其可藥用鹽對人體給藥。
而且，本發明涉及一種在溶血栓療法、血管成形術、冠狀動脈搭橋術或器官移植期間用於保護細胞的藥物組合物，該藥物組合物含有上述化合物或其可藥用鹽作為有效組分。
此外，本發明涉及上述化合物或其可藥用鹽在製造用於保護溶血栓療法、血管成形術、冠狀動脈搭橋術或器官移植中的細胞的藥物組合物中的應用。
另外，本發明涉及一種在溶血栓療法、血管成形術、冠狀動脈搭橋術或器官移植中用於保護細胞的方法，該方法的步驟包括用藥理有效量的上述化合物或其可藥用鹽對人體給藥。
在本發明中，滷素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1-6烷基是指直鏈或支鏈C1-6烷基，其具體例子是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基和異己基。
C1-3全氟烷基的具體例子是三氟甲基和五氟乙基。
C1-5氨基烷基是指直鏈或支鏈C1-5氨基烷基，並且其具體例子是氨甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基和5-氨基戊基。
C2-7烷氧羰基是指直鏈或支鏈C2-7烷氧羰基，並且其具體例子是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基和己氧羰基。
C3-8環烷基的具體例子是環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
本發明優選的苯氧基苯胺類衍生物是式(1)中R1為氫原子的化合物。
本發明中，優選R2為OCH2R5(其中R5是氫原子或C1-6烷基)，並且更優選OCH2R5(其中R5為氫原子或C1-2烷基)。
可以按照如下列製備路線來製得本發明所述的苯氧基苯胺衍生物(其中R1和R2如上述定義，當R1為氨基時R7是硝基，或當R1是非氨基的取代基時R7與R1相同；當R2為氨基時R8是硝基，或當R2是非氨基的取代基時R8與R2相同；以及X是氟原子或氯原子)。

也就是，將4-(苄氧基)苯酚和式(2)表示的化合物在鹼存在的條件下反應，得到式(3)表示的化合物。在此所用鹼的例子是有機鹼和無機鹼，例如叔丁醇鉀、氫氧化鈉或氫化鈉。作為反應溶劑可採用N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃，反應溫度範圍在室溫至回流溫度之間。
此後，將式(3)化合物還原，得到本發明式(1)所示的化合物。在此可以採用鐵-氯化銨，鐵-乙酸，碳載鈀-氫，氫化鋰鋁，氯化鎳-硼氫化鈉等作為還原劑。作為反應溶劑在此可以採用水、甲醇、乙醇、四氫呋喃等，並且它們可以單獨使用或以混合物形式使用。反應溫度適宜在0℃至回流溫度之間。
本發明的苯氧基苯胺衍生物或其可藥用鹽一般經口服或非腸道對人體給藥。
在口服給藥的情況中，所述苯氧基苯胺衍生物或其可藥用鹽是與填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、包衣劑等混合，形成隨後可用於給藥的顆粒劑、粉劑、膠囊或片劑；在非腸道給藥情況中，其可以以注射製劑、滴注製劑或栓劑形式給藥。
可以通過常規製備方法如攪拌制粒法、流化床制粒法或崩解制粒法來製備上述藥物製劑。
所述填充劑的例子是甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖和結晶纖維素。
所述崩解劑的例子是低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣和羧甲基纖維素鈉。
所述粘合劑的例子是甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯樹膠和乙基纖維素。
所述潤滑劑的例子是硬脂酸、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。
如果需要，可將抗氧劑、包衣劑、著色劑、矯味劑、表面活性劑、增塑劑及其他物質加至所述藥物製劑中。
本發明中所述藥物製劑的有效組分的劑量可隨年齡、體重或給藥途徑改變，但對成年人來說其通常為0.1-1000mg/天，它可單劑量給藥或分次劑量給藥。工業實用性本發明的化合物對Na+/Ca2+交換體系具有抑制作用，因此，它們可以防止細胞內Ca2+過載，適於治療或預防缺血性心臟病(如心肌梗塞)、腦缺血性疾病(如腦梗塞)或缺血性腎病，並且還適合在溶血栓療法、血管成形術、冠狀動脈搭橋術或器官移植過程中保護細胞。
實施本發明的最佳方式通過下列實施例和試驗更詳細地說明本發明。此外，實施例1-24中的化合物的結構式如表1所示。
表1

實施例12-[4-(苄氧基)苯氧基]-5-甲氧基苯胺鹽酸鹽(1)向4-(苄氧基)苯酚(2.00g，10mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(20ml)的溶液中加入叔丁醇鉀(1.12g，10mmol)，隨後攪拌10分鐘。將4-氯-3-硝基苯甲醚(1.88g，10mmol)加入到該溶液中，進而在150℃下攪拌6小時。放置過夜後，將反應溶液傾入水中並用乙酸乙酯提取。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌後乾燥，此後減壓蒸發溶劑。所得粗結晶在乙醇中重結晶，得到4-[4-(苄氧基)苯氧基]-3-硝基苯甲醚(2.13g)。
熔點88-89.5℃。
(2)向4-[4-(苄氧基)苯氧基]-3-硝基苯甲醚(1.23g，3.5mmol)在乙醇(20ml)的溶液內加入鐵粉(0.90g，16.1毫克-原子)和溶於水(2ml)的氯化銨(0.11g，2.1mmol)溶液，隨後回流3小時。過濾不溶物，並且將濾液傾入水中，進而用乙酸乙酯提取。依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，乾燥，此後減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶於少量乙酸乙酯中，在加入4N氯化氫/乙酸溶液(2ml)後，將所得溶液攪拌30分鐘。過濾收集沉澱的結晶並在減壓下乾燥，得到本標題化合物(0.65g)。
熔點170-170.5℃按照與實施例1中相同的方式合成下列實施例2-16的化合物，並且這些化合物的物理性質測定值如下所示。實施例22-[4-(苄氧基)苯氧基]-5-甲基苯胺熔點105.5-106.5℃實施例32-[4-(苄氧基)苯氧基]-5-(二氟甲基)苯胺熔點100-101.5℃實施例42-[4-(苄氧基)苯氧基]-3-氯苯胺鹽酸鹽熔點176-177℃實施例52-[4-(苄氧基)苯氧基]-4-甲基苯胺熔點116.5-117.5℃實施例62-[4-(苄氧基)苯氧基]-5-氯苯胺熔點107-108℃實施例72-[4-(苄氧基)苯氧基]-3-甲基苯胺鹽酸鹽熔點193.5-194℃實施例82-[4-(苄氧基)苯氧基]-5-(三氟甲基)-1，3-苯二胺二鹽酸鹽熔點186.5-187℃實施例92-[4-(苄氧基)苯氧基]-5-(環丙基羰基)-苯胺熔點138-140℃實施例104-乙醯氨基-2-[4-(苄氧基)苯氧基]-5-氯苯胺鹽酸鹽1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)1.99(s，3H)，5.08(s，2H)，7.05(s，4H)，7.11(s，1H)，7.30-7.50(m，6H)，8.18(寬峰，3H)，9.41(s，1H)。實施例115-乙醯基-2-[4-(苄氧基)苯氧基]-苯胺熔點135.5-136.5℃實施例124-[4-(苄氧基)苯氧基]-6-甲基-1，3-苯二胺1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.03(s，3H)，3.50(寬峰，4H)，5.00(s，2H)，6.18(s，1H)，6.60(s，1H)，6.86(s，4H)，7.25-7.48(m，5H)。實施例132-[4-(苄氧基)苯氧基]-5-氟苯胺鹽酸鹽熔點176.5-177℃實施例142-[4-(苄氧基)苯氧基]-1，3-苯二胺二鹽酸鹽熔點173-173.5℃實施例152-[4-(苄氧基)苯氧基]-5-氰基苯胺鹽酸鹽熔點170-171℃實施例162-[4-(苄氧基)苯氧基]-5-氰基-1， 3-苯二胺三鹽酸鹽熔點160-161.5℃實施例17
2-[4-(苄氧基)苯氧基]-5-乙氧基苯胺鹽酸鹽(1)向4-氯-3-硝基苯酚(5.00g，29mmol)在丙酮(50ml)的溶液中加入碘乙烷(4.95g，32mmol)和碳酸鉀(4.37g，32mmol)，隨後在室溫下攪拌20小時。過濾不溶物後，將濾液在減壓下蒸發除去溶劑，並將殘餘物經矽膠柱色譜(洗脫劑氯仿)純化，得到4-乙氧基-1-氯-2-硝基苯(5.71g)。
(2)按照與實施例1相同的方式，由4-(苄氧基)苯酚和4-乙氧基-1-氯-2-硝基苯得到本標題化合物。
熔點164-164.5℃。
按照與實施例1中同樣的方式合成下列實施例18-20的化合物，並且這些化合物的物理性質測定值如下所示。實施例182-[4-(苄氧基)苯氧基]-5-丙氧基苯胺熔點103-103.5℃實施例193-氨基-4-[4-(苄氧基)苯氧基]苯氧基-乙醯胺鹽酸鹽熔點198.5-199.5℃實施例203-氨基-4-[4-(苄氧基)苯氧基]苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽熔點179-180℃實施例213-氨基-4-[4-(苄氧基)苯氧基]苯甲醇(1)採用與實施例1(1)相同的方式由4-(苄氧基)苯酚和4-氯-3-硝基苯甲醛製得4-[4-(苄氧基)苯氧基]-3-硝基苯甲醛。
熔點111-112.5℃(2)向4-[4-(苄氧基)苯氧基]-3-硝基苯甲醛(2.48g，7.1mmol)在乙醇(100ml)的溶液中加入硼氫化鈉(0.27g，7.3mmol)，隨後在室溫下攪拌2小時。將反應溶液傾入水中並用乙酸乙酯提取。將溶劑乾燥並在減壓下蒸發。殘餘物經矽膠柱色譜[洗脫劑氯仿-乙酸乙酯(4∶1)]純化，得到4-[4-(苄氧基)苯氧基]-3-硝基苯甲醇(2.48g)。
熔點72-73℃(3)按照與實施例1(2)同樣的方式由4-[4-(苄氧基)苯氧基]-3-硝基苯甲醇製得本標題化合物。
熔點128-130℃。實施例222-[4-(苄氧基)苯氧基]-5-(甲氧基甲基)苯胺(1)向4-[4-(苄氧基)苯氧基]-3-硝基苯甲醇(9.43g，26.9mmol)在氯仿(60ml)的溶液中加入亞硫醯氯(2ml)，隨後在室溫下攪拌6小時。靜置過夜後，用水洗滌該反應溶液並乾燥，減壓下蒸發溶劑。殘餘物經矽膠柱色譜[洗脫劑己烷-氯仿(1∶1)]純化，得到4-[4-(苄氧基)苯氧基]-3-硝基苄基氯(7.63g)。
熔點106-107℃(2)在冰冷卻的條件下，將60％的含油氫化鈉(0.22g，5.5mmol)加至冰浴的甲醇(50ml)中，並在室溫下攪拌30分鐘，將4-[4-(苄氧基)苯氧基]-3-硝基苄基氯(1.00g，2.7mmol)加入其中，隨後攪拌3小時。將反應溶液傾入水中並用乙酸乙酯提取。乾燥後，減壓下蒸發溶劑，殘餘物經矽膠柱色譜[洗脫劑己烷-氯仿(1∶1)]純化，得到1-[4-(苄氧基)苯氧基]-4-(甲氧基甲基)-2-硝基苯(0.92g)。
(3)採用與實施例1(2)相同的方式由1-[4-(苄氧基)苯氧基]-4-(甲氧基甲基)-2-硝基苯製得本標題化合物。
熔點79.5-81℃實施例23N-[3-氨基-4-[4-(苄氧基)苯氧基]苯基]-丁醯胺(1)向4-氯-3-硝基苯胺(3.45g，30mmol)在氯仿(100ml)的溶液中加入丁酸酐(5ml)，隨後在室溫下攪拌2小時。靜置過夜後，加入飽和碳酸鈉水溶液，進而攪拌30分鐘。分離有機層並且乾燥，減壓下蒸發溶劑。殘餘物經矽膠柱色譜[洗脫劑己烷-氯仿(1∶1)]純化，得到N-(4-氯-3-硝基苯基)丁醯胺(4.66g)。
(2)採用與實施例1相同的方式由4-(苄氧基)苯酚和N-(4-氯-3-硝基苯基)-丁醯胺製得本標題化合物。
熔點122.5-123.5℃實施例243-[3-氨基-4-[4-(苄氧基)苯氧基]苯氧基]-丙胺鹽酸鹽(1)向4-氯-3-硝基苯酚(5.00g，29mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(100ml)的溶液中加入N-(3-溴丙基)鄰苯二甲醯亞胺(9.27g，35mmol)和碳酸鉀(4.93g，36mmol)，隨後在60℃下攪拌6小時。靜置過夜後，將反應溶液傾入水中，通過過濾收集不溶物並用乙酸乙酯洗滌，然後減壓下乾燥，得到N-[3-(4-氯-3-硝基苯氧基)-丙基]鄰苯二甲醯亞胺(7.78g)。
(2)按照與實施例1(1)相同的方式由4-(苄氧基)苯酚和N-[3-(4-氯-3-硝基苯氧基)-丙基]鄰苯二甲醯亞胺製得N-[3-[4-[4-(苄氧基)苯氧基]-3-硝基苯氧基]鄰苯二甲醯亞胺。
熔點140-141℃(3)向N-[3-[4-[4-(苄氧基)苯氧基]-3-硝基苯氧基]丙基]鄰苯二甲醯亞胺(2.06g，3.9mmol)在甲醇(60ml)的溶液中加入肼的一水合物(2ml)，隨後攪拌3小時。在靜置過夜後，將反應溶液傾入水中並用氯仿提取。乾燥後，減壓下蒸發溶劑，將所得殘餘物溶解在少量乙酸乙酯中。向該溶液中加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(2ml)，進而在室溫下攪拌30分鐘。經過濾收集沉澱的結晶並乾燥，得到3-[4-[4-(苄氧基)苯氧基]-3-硝基苯氧基]丙胺鹽酸鹽(1.42g)。
熔點179-181℃(4)採用與實施例1(2)相同的方式由3-[4-(苄氧基)苯氧基]-3-硝基苯氧基]丙胺鹽酸鹽製得本標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)2.02(四重峰，J＝6Hz，2H)，2.94(六重峰，J＝6Hz，2H)，4.00(t，J＝6Hz，2H)，5.06(s，2H)，6.60(dd，J＝2.9Hz，1H)，6.67(d，J＝9Hz，1H)，6.88(d，J＝2Hz，1H)，6.92-7.08(m，4H)，7.28-7.50(m，5H)，8.09(寬峰，3H)。試驗用肌纖維膜(myosarcolemmal)囊測定對Na+/Ca2+交換體系的抑制作用參照文獻所公開的方法(L.R.Jones，酶學方法(Method，Enzymol)，1988，157，第85頁)由狗的心室肌製備肌纖維膜囊。
按照文獻描述的方法(K.D.Philipson等，生物化學雜誌(J.Biol.Chem)，1980，第6880頁)用肌纖維膜囊測定Na+/Ca2+交換活性。首先，將肌纖維膜囊(sarcolemmal vesicles)懸浮在含鈉溶液[160mM氯化鈉，20mM Tris-鹽酸(pH 7.4)]中以製得1.5mg/ml的蛋白質濃度，並且令其靜置1小時以使Na+進入肌膜囊中。向2.5μl該肌膜囊中加入125μl[45Ca]-氯化鈣溶液〔20μM[45Ca]-氯化鈣，160mM氯化鉀和20mM Mops(3-(N-嗎啉代)丙磺酸)-Tris(三(羥甲基)氨基甲烷)(pH 7.4)〕，10秒鐘後，加入900μl冰冷的氯化鑭溶液[10mM氯化鑭，160mM氯化鉀和20mM Mops-Tris(pH 7.4)]。經抽濾在硝酸纖維素濾器上回收肌纖維膜囊，用900μl氯化鑭溶液洗滌3次。通過用閃爍器測定45Ca的放射活性來確定肌纖維膜囊攝入的Ca2+的濃度。此外，利用相同的方法並用含鉀溶液〔160mM氯化鉀，20mM Tris-鹽酸(pH 7.4)〕替代含鈉溶液測出Na+/Ca2+交換活性-獨立的哦Ca2+攝取作用。
試驗採用被測化合物的二甲亞碸溶液，並且將其抑制作用和賦形劑處理組進行比較。通過最小方差法(minimum square)由被測化合物的劑量抑制曲線測出IC50值。結果如表2所示。
權利要求
1.一種如式(1)所示的2-苯氧基苯胺衍生物或其可藥用鹽
其中R1是氫原子、氨基或NHCOR3；R2是滷素原子、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-3全氟烷基、NHCOR3、CH2OR4、OCH2R5或COR6；R3是C1-6烷基；R4是氫原子或C1-6烷基；R5是氫原子、C1-6烷基、C1-5氨基烷基、C2-7烷氧羰基或氨基甲醯基；以及R6是C1-6烷基，或未經取代或被滷素原子、氨基、氰基或C1-6烷基取代的C3-8環烷基。
2.權利要求1所述的2-苯氧基苯胺衍生物或其可藥用鹽，其中式(1)中的R1是氫原子。
3.權利要求1所述的2-苯氧基苯胺衍生物或其可藥用鹽，其中式(1)中的R1為氫原子並且R2為OCH2R5，其中R5為氫原子或C1-6烷基。
4.一種含有權利要求1-3任一項所述的2-苯氧基苯胺衍生物或其可藥用鹽作為有效組分的藥物組合物。
5.權利要求1-3任一項所述的2-苯氧基苯胺衍生物或其可藥用鹽用作藥物活性組分。
6.一種含有權利要求1-3任一項所述的2-苯氧基苯胺衍生物或其可藥用鹽作為有效組分的Na+/Ca2+交換體系抑制劑。
7.一種用於治療或預防缺血性心臟病、腦缺血性疾病和缺血性腎病的藥物組合物，其中含有權利要求1-3任一項所述的2-苯氧基苯胺衍生物或其可藥用鹽作為有效組分。
8.權利要求1-3任一項所述的2-苯氧基苯胺衍生物或其可藥用鹽在製備用於治療或預防缺血性心臟病、腦缺血性疾病和缺血性腎病的藥物組合物中的應用。
9.一種治療或預防缺血性心臟病、腦缺血性疾病和缺血性腎病的方法，其中包括用藥理有效量的權利要求1-3任一項所述的2-苯氧基苯胺衍生物或其可藥用鹽對人體給藥的步驟。
10.一種用於在溶血栓療法、血管成形術、冠狀動脈搭橋術或器官移植期間保護細胞的藥物組合物，其中含有權利要求1-3任一項所述的2-苯氧基苯胺衍生物或其可藥用鹽作為有效組分。
11.權利要求1-3任一項所述的2-苯氧基苯胺衍生物或其可藥用鹽在製備用於在溶血栓療法、血管成形術、冠狀動脈搭橋術或器官移植期間保護細胞的藥物組合物中的應用
12.一種用於在溶血栓療法、血管成形術、冠狀動脈搭橋術或器官移植期間保護細胞的方法，其中包括用藥理有效量的權利要求1-3任一項所述的2-苯氧基苯胺衍生物或其可藥用鹽對人體給藥的步驟。
全文摘要
本發明涉及式(1)所示的2－苯氧基苯胺類衍生物或其可藥用鹽,其中R
文檔編號C07C225/00GK1251571SQ98803768
公開日2000年4月26日 申請日期1998年3月26日 優先權日1997年3月27日
發明者太田知己, 中西美砂, 田口稔, 冨沢一雪 申請人:大正製藥株式會社