神經降壓素活性的2,3－二芳基－吡唑烷衍生物的製作方法

2023-05-10 03:12:46

專利名稱：神經降壓素活性的2,3－二芳基－吡唑烷衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一組新的對降解神經肽神經降壓素的酶具有抑制活性的2，3-二芳基-吡唑烷衍生物。
已發現式(1)化合物及其鹽具有神經降壓素降解酶抑制活性 其中，-S1是氫、滷素、羥基或1-3C的烷氧基-S2是氫或滷素-S3是氫、滷素、羥基或1-3C的烷氧基-S4是氫、滷素或任選被羥基、1-3C的烷氧基、氨基、烷基中具有1-3C的單-或雙烷基氨基、巰基或1-3C的S-烷基取代的1-6C的烷基-X表示氮或碳-當X是氮時，Y表示氮或氧，或者當X是碳時，Y是氮-R3和R4彼此相互獨立地是氫或1-3C的烷基-當X為碳或氮時，R5是氫或可被滷素、CN、CF3、羥基、1-3C的烷氧基、1-3C的磺醯烷基、氨基、烷基中具有1-3C的單-或雙烷基氨基取代的1-6C的烷基，當X為碳時，R5表示1-6C的烷氧基、巰基或1-3C的S-烷基-R』5是氫或1-3C的烷基-R6是氫或1-3C的烷基-R7是氫或1-3C的烷基-R5和R6一起或R』5和R6一起可形成可被低級烷基、滷素、CN或CF3取代的3-7元環基，和R5+R』5一起可形成3-7元的環，和-Z1，Z2和Z3表示碳原子，或者Z1是氮原子而Z2和Z3是碳原子，或者Z1和Z3是碳原子而Z2是氮原子，或者Z1和Z2是碳原子而Z3是氮原子，-A是由可被滷素、CF3、1-3C的烷基或烷氧基、CN、羥基或巰基取代的由4-10元環組成的(多)環烷基體系。
更具體地，所述化合物抑制Thimet寡肽酶EC 3.4.24.15和溶神經素EC 3.4.24.16，這兩種酶會破壞神經肽神經降壓素。
由於抑制了這些酶的神經降壓素降解活性，內源性神經降壓素的水平會上升，在治療由神經降壓素水平紊亂引起的疾病上起到了有益的效果。
根據文獻Biochem.J.280，421-426和Eur.J.Biochem.202.269-276中描述的方法進行測試，本發明的化合物在5.0-8.0(pIC50值)的範圍內能夠有效地抑制上述酶。
本發明的化合物可以用來治療由神經降壓素介導的傳遞紊亂引起的病變和疾病，例如，末梢紊亂如血壓調節和胃排空、神經紊亂如帕金森病，和中樞神經系統(CNS)紊亂如焦慮、抑鬱、精神病和其它精神異常。
式(1)的化合物可以根據下面A、B、C和D四種方法中的至少一種來製備。這四種方法的原料化合物是取代的2，3-二芳基-吡唑烷，具有下

圖1中所示的結構之一
圖1式(1)化合物的片段R7-Y-A可具有圖2中所示基團的結構 圖2圖1的起始吡唑烷衍生物可以通過方案1的方法獲得，方案1在
方案1方法A可以根據化合物A23/A24的合成方法來製備表A中提及的化合物。完成步驟i後，形成兩個非對映異構體，它們在步驟iii完成後，可以用柱色譜離析成對映體純的非對映異構體A23和A24，參見方案A.1。
方案A.1方法B可以通過方案B.1中表示的合成方法來製備表B中的化合物 方案B.1
方案B.1中的反應步驟i和ii分別與方案A.1中描述的反應步驟i和ii相同。
方法C表C中的化合物可以根據方案C.1中描述的合成化合物C2和C8的方法來製備 方案C.1方法D表D中提到的化合物可以根據方案D.1所示的合成化合物D1的方法製備得到
方案D.1方案D.1中的反應步驟i和ii分別與方案C.1中描述的反應步驟iii和iv相同。
現在在下面的實施例中更詳細地描述根據A-D的方法來製備式(1)的化合物以及它的多個中間體。
實施例1步驟i(方案A.1)在室溫和氮氣氣氛下，攪拌下將4克(14.5毫摩爾)的II、2.7克(14.3毫摩爾)的N-Boc-L-丙氨酸和3.8克(18.4毫摩爾)的DCC(二環己基碳二亞胺)加入到50毫升乾燥的乙腈中，立即形成沉澱，繼續攪拌過夜。反應混合物的薄層色譜顯示8字型的兩點，該兩點中包括兩種可能的非對映異構體。過濾除去沉澱。將約20克的二氧化矽加入到濾液中並在真空下進行濃縮。將所得的粉末放入二氧化矽乾燥柱的頂部，然後用洗脫液進行洗脫(洗脫液二氯甲烷/甲醇98/2)，收集含兩種非對映異構體的那部分柱並將其吸收在甲醇中。過濾該漿液，殘餘物再用甲醇洗滌一次，合併甲醇部分並在真空下進行濃縮，然後將所得的殘餘物溶解在二氯甲烷中，用硫酸鎂進行乾燥，過濾除去乾燥劑，在真空中蒸發除去溶劑，分離得到約5g(80％)粗產品。
步驟ii(方案A.1)攪拌下，將5克(約10毫摩爾)步驟i中獲得的產品溶解在100毫升由三氟乙酸/二氯甲烷/水(70/25/5)組成的溶液中，繼續攪拌2小時。然後將反應混合物在真空下進行濃縮，將所得的殘餘物溶解在二氯甲烷中，然後將該溶液用飽和的碳酸鉀水溶液進行處理並用水和鹽水進行洗滌，最後用硫酸鎂進行乾燥。過濾除去乾燥劑並在真空中通過蒸發除去溶劑，分離得到4克粗胺(約100％)。
步驟iii(方案A.1)在室溫和氮氣氣氛下，攪拌下將0.50克(1.44毫摩爾)步驟ii中獲得的粗胺懸浮在10毫升的乙腈中，然後向其中加入0.26克(1.44毫摩爾)的2-金剛烷基異氰酸酯，繼續反應2小時。將約2克的二氧化矽加入到反應混合物中並在真空下進行濃縮，所得的粉末放入乾燥SiO2柱的頂部，然後用洗脫液進行洗脫(洗脫液乙酸乙酯/石油醚1/1)，分別收集含非對映異構體的柱部分並將其吸收在甲醇中。得到的兩個懸浮液分別過濾，每種殘餘物分別用甲醇洗滌一次，合併每種非對映異構體的相應甲醇部分並在真空中進行濃縮，然後將每種殘餘物溶解在二氯甲烷中，用硫酸鎂對兩個溶液進行乾燥。除去乾燥劑和在真空中除去溶劑後，得到各含一種非對映異構體的兩種固體0.16克的A23(21％)，熔點140-3℃和0.22克的A24(29％)，熔點145-8℃。
注化合物A12已經製得對映體純形式。步驟ii(方案A.1)後的中間體分離得到對映體，然後進行步驟iii(方案A.2)。A12的(+)-對映體是eutomer。
一種對映體A12方案A.2步驟ii(方案A.1)後的中間體的對映體拆分採用Chiralcel CD柱(25×5cm2，20μ，洗脫液己烷/乙醇4/1)完成。
表A中的化合物通過同樣的方法製備
實施例2步驟iii(方案B.1)將0.20克(0.67毫摩爾)三光氣溶解在10毫升乾燥二氯甲烷中，在45分鐘內，向其中加入由0.70克(2.0毫摩爾)吡唑烷衍生物和0.42毫升(2.4毫摩爾)二異丙基乙基胺組成的溶液，繼續攪拌反應混合物。接著在5分鐘內向反應混合物中加入0.33克(2.0毫摩爾)甲基-2-金剛烷胺和0.42毫升(2.4毫摩爾)二異丙基乙基胺在5毫升乾燥二氯甲烷中的溶液。使反應混合物反應過夜，然後在真空下蒸發除去溶劑。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，所得溶液分別用5％的碳酸氫納水溶液和鹽水進行處理，分離有機層並用硫酸鎂進行乾燥。過濾除去乾燥劑並在真空下除去溶劑，得到一種油狀物，將該油狀物用快速柱色譜(SiO2，洗脫液二氯甲烷/甲醇99/1)進行分離，收集含產品部分，然後在真空下除去洗脫液，得到一種油狀物，該油狀物在二異丙醚溶劑中攪拌下結晶。過濾並在空氣中乾燥該晶體，得到0.69克(64％)的固體B2(熔點184-6℃)。
注所用的甲基-2-金剛烷胺可以通過標準的還原氨化反應，用NaBH(OAc)3作為還原劑，由2-金剛烷酮和鹽酸甲胺反應很容易地製備。
表B中的化合物用同樣的方法製備 注在B3(R6＝甲基)的情況下，步驟ii(方案B.1)後所需的中間體可以類似於方案A.1的步驟i或ii製備。
實施例3步驟i(方案C.1)將16克(160毫摩爾)的琥珀酸酐溶解在於燥的乙醚中，然後在攪拌下向琥珀酸酐溶液中滴加溶解在乙醚中的44克(160毫摩爾)的II。滴加完畢後，將反應混合物加熱到回流溫度並繼續反應過夜。將形成的沉澱過濾，並將殘餘物用乙醚洗滌兩次，在空氣中進行乾燥，得到45.6克(75％)所需的中間體。
步驟ii(方案C.1)
在氮氣氣氛下，將4.5克(12毫摩爾)步驟i中得到的中間體和7.9克(61毫摩爾，5.1當量)的二異丙基乙基胺溶解在50毫升乾燥的二氯甲烷中，攪拌下將所得的溶液冷卻至4℃，然後向其中加入0.90克(7.0毫摩爾)1-羥基-7-氮雜-苯並三唑和4.20克(15毫摩爾)2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸鹽。之後向反應混合物中加入2.19克(15毫摩爾)2-氨基-金剛烷，並在室溫下反應1小時。
將約4克的二氧化矽加入到反應混合物中並在真空下進行濃縮，將所得的粉末加入到乾燥柱(SiO2)的頂部，然後用洗脫液進行洗脫(洗脫液乙酸乙酯/石油醚1/1)。收集含產品的那部分柱並將其吸收在甲醇中，將所得漿液進行過濾，殘餘物用甲醇洗滌一次。合併甲醇溶液並將其在真空下進行濃縮，然後將殘餘物溶解在二氯甲烷中，所得的溶液用硫酸鎂進行乾燥。除去乾燥劑並在真空下除去溶劑後，得到2.0克固體C2(32％)，熔點為192-5℃。
步驟iii(方案C.1)在攪拌和氮氣氣氛下，將6.0克(60毫摩爾)琥珀酸酐懸浮在35毫升甲苯中，然後向其中加入2.07克(18毫摩爾)N-羥基-丁二醯亞胺、0.73克(6毫摩爾)的4-二甲基氨基吡啶、13.3克(18毫摩爾)乾燥的叔丁醇和1.82克(18毫摩爾)三乙胺。將反應混合物加熱到回流溫度並反應過夜。冷卻反應混合物並向其內加入乙酸乙酯，所得溶液分別用10％的檸檬酸水溶液和鹽水進行處理，然後將有機部分用硫酸鎂進行乾燥，除去乾燥劑並在真空下除去溶劑後，得到棕色的油狀物。將該油狀物在乙醚/己烷中進行結晶，得到4.4克(42％)所需的單酯。
步驟iv(方案C.1)該步反應按照文獻「Synthesis(2000)p1369-71」中描述的步驟進行。在-78℃下，在四氫呋喃中，通過與二異丙基氨化鋰和甲基碘反應，琥珀酸單叔丁酯在2-位被甲基化。2-甲基-琥珀酸單叔丁酯的分離產率達到60％。
步驟v(方案C.1)在攪拌下，將1.8克(9.8毫摩爾)的2-甲基-琥珀酸單叔丁酯(步驟iv中得到)溶解在45毫升乾燥的二氯甲烷中，然後將該溶液冷卻至4℃。向該溶液中加入0.9克(6.4毫摩爾)1-羥基-7-氮雜-苯並三唑和4.0克(15毫摩爾)2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸鹽，然後在溫度不升高的條件下加入4.1克(14毫摩爾)III，在室溫下反應過夜。將約3克矽膠(SiO2)加入到反應混合物中並在真空下進行濃縮，所得粉末加入到乾燥柱(SiO2)的頂部，然後用洗脫液進行洗脫(洗脫液乙酸乙酯/石油醚1/4)，收集含產品的那部分柱並將其吸收在甲醇中，過濾所得漿液，殘餘物再用甲醇洗滌一次。合併甲醇部分並在真空下進行濃縮，然後將得到的殘餘物溶解在二氯甲烷中，所得的溶液用硫酸鎂進行乾燥，過濾除去乾燥劑並在真空下蒸發除去溶劑，分離得到3克(66％)所需的中間體。
步驟vi(方案C.1)按以下方法進行叔丁酯中間體(步驟v中得到)的水解反應將3克(6.4毫摩爾)的叔丁酯溶解在30毫升乾燥的二氯甲烷中，然後向其內滴加10毫升的三氟乙酸，2小時後結束反應。反應混合物在真空下進行濃縮，將殘餘物溶解在少量的乙醚中並將其放在短柱(乾燥的SiO2)的頂部，然後用乙醚進行洗脫。將含產品的洗脫液在真空下進行濃縮，殘餘物在石油醚中攪拌過夜，過濾收集晶體，晶體在空氣中進行乾燥，得到2.1克(80％)所需的中間體。
步驟vii(方案C.1)在氮氣氣氛下，將2.17克(5.3毫摩爾)步驟vi中製備的中間體和4.7毫升(27毫摩爾，5.1當量)二異丙基乙基胺溶解在25毫升乾燥的二氯甲烷中，在攪拌下將所得的溶液冷卻至4℃。然後加入0.42克(3.1毫摩爾)1-羥基-7-氮雜-苯並三唑和1.85克(6.6毫摩爾)2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸鹽，接著向反應混合物中加入1.0克(6.6摩爾)2-氨基-金剛烷並在室溫下反應1小時。
將約4克的二氧化矽加入到反應混合物中並在真空下進行濃縮，將所得粉末加入到乾燥柱(SiO2)的頂部，然後用洗脫液進行洗脫(洗脫液乙酸乙酯/石油醚1/2)，分別收集含非對映異構外消旋體的那部分柱並將其吸收在甲醇中。將所得的兩種漿液分別進行過濾，每種殘餘物用甲醇洗滌一次。合併每一種非對映異構外消旋體的相應甲醇部分並在真空下進行濃縮，然後將每種殘餘物分別溶解在二氯甲烷中並用硫酸鎂進行乾燥。除去乾燥劑並在真空下除去溶劑後，獲得兩種固體，每種固體含有一種可能的非對映異構外消旋體，分別為1.08克的C8(37％)活性外消旋體，熔點為238-40℃，和1.09克(37％)另外一種藥理學非活性的外消旋體，熔點為125-30℃(沒在表C中列出)。
表C的化合物通過類似的方法得到
實施例4步驟iii(方案D.1)在氮氣氣氛下，將0.92克(4.9毫摩爾)步驟ii中得到的中間體和4.4毫升(25毫摩爾，5.1當量)二異丙基乙基胺溶解在15毫升乾燥的二氯甲烷中，在攪拌下將所得的溶液冷卻至4℃。然後加入0.45克(3.3毫摩爾)1-羥基-7-氮雜-苯並三唑和2.1克(7.5毫摩爾)2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸鹽，接著向反應混合物中加入1.08克(7.2毫摩爾)2-氨基-金剛烷並在室溫下反應1小時。該反應混合物用於下面步驟iv中。
步驟iv(方案D.1)攪拌下向步驟iii的反應混合物中加入45毫升乾燥的二氯甲烷和11毫升(143毫摩爾)三氟乙酸，並繼續攪拌24小時。反應混合物在真空下進行濃縮，殘餘物溶解在少量的乙醚中，然後將其放入短柱的頂部(乾燥的SiO2)，用乙醚進行洗脫。含產品的洗脫液在真空下進行濃縮，得到0.87克(67％，2步)所需的酸中間體。
步驟v(方案D.1)在攪拌下，將0.87克(3.28毫摩爾)甲基-琥珀酸單醯胺(步驟iv)溶解在15毫升乾燥的二氯甲烷中，並將溶液冷卻至4℃。然後向該溶液中加入0.3克(2.2毫摩爾)1-羥基-7-氮雜-苯並三唑和1.40克(5.0毫摩爾)2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸鹽接著在溫度不升高的條件下加入1.33克(4.80毫摩爾)II，在室溫下反應過夜。將約3克矽膠(SiO2)加入到反應混合物中並在真空下進行濃縮，所得粉末加入到乾燥柱(SiO2)的頂部，然後用洗脫液進行洗脫(洗脫液乙酸乙酯/石油醚1/1)。
分別收集含非對映異構外消旋體的那部分柱並將其吸收在甲醇中。將所得的兩種漿液分別進行過濾，每種殘餘物用甲醇洗滌一次。合併每一種非對映異構外消旋體的相應甲醇部分並在真空下進行濃縮，接著將每種殘餘物分別溶解在二氯甲烷中並用硫酸鎂乾燥兩個溶液，除去乾燥劑並在真空下除去溶劑後獲得兩種固體，每種固體含有一種可能的非對映異構外消旋體，分別為0.31克(18％)非活性外消旋體(沒在表D中列出)，熔融行為在90-5℃熔融，在130℃固化，在160-5℃重新熔融；和0.40克(23％)的活性外消旋體D1，熔融行為在80-2℃熔融，在100℃固化，在125-8℃重新熔融。
表D的化合物通過類似的方法得到
實施例5在上述實施例1-4中作為起始原料使用的2，3-二芳基-吡唑烷I到X製備如下步驟i(方案1)將16.9毫升乙酸和2.3毫升水的混合物進行冷卻(冰/水)，然後向其內小心加入6.8毫升濃硫酸。在氮氣氣氛和劇烈攪拌的條件下，向該冷卻的溶液中分批加入13.3克(82毫摩爾)2-氟苯基肼。然後保持溫度在25℃以下，向得到的溶液中分批加入由10.0克(82毫摩爾)2-氟苯乙烯和2.46克(82毫摩爾)低聚甲醛組成的混合物。反應可能累積(accumulate)一段時間。室溫下劇烈攪拌過夜。在冷卻條件下，加入50毫升的水，然後用乙醚萃取二次。用50％的氫氧化鈉水溶液使剩餘的水相部分成為鹼性，然後用乙醚萃取兩次。乙醚部分分別用水洗3次和鹽水洗1次，最後用硫酸鎂進行乾燥。過濾除去乾燥劑並在真空下除去溶劑，得到16克(75％)粗漿狀油，該油沒有進行純化，應在氮氣氣氛和-20℃下進行保存以避免吡咯烷核的氧化。
權利要求
1.一種式(1)的化合物 其中，-S1是氫、滷素、羥基或1-3C的烷氧基-S2是氫或滷素-S3是氫、滷素、羥基或1-3C的烷氧基-S4是氫、滷素或任選被羥基、1-3C的烷氧基、氨基、烷基中具有1-3C原子的單-或雙烷基氨基、巰基或1-3C的S-烷基取代的1-6C的烷基-X表示氮或碳-當X是氮時，Y表示氮或氧，或者當X是碳時，Y是氮-R3和R4彼此相互獨立地是氫或1-3C的烷基-當X為碳或氮時，R5是氫或可被滷素、CN、CF3、羥基、1-3C的烷氧基、1-3C的磺醯烷基、氨基、烷基中具有1-3C原子的單-或雙烷基氨基取代的1-6C的烷基，或者當X為碳時，R5表示1-6C的烷氧基、巰基或1-3C的S-烷基-R』5是氫或1-3C的烷基-R6是氫或1-3C的烷基-R7是氫或1-3C的烷基-R5和R6一起或R』5和R6一起可形成可被低級烷基、滷素、CN或CF3取代的3-7元環基，和R5+R』5一起可形成3-7元的環，和-Z1，Z2和Z3表示碳原子，或者Z1是氮原子而Z2和Z3是碳原子，或者Z1和Z3是碳原子而Z2是氮原子，或者Z1和Z2是碳原子而Z3是氮原子，-A是由可被滷素、CF3、1-3C的烷基或烷氧基、CN、羥基或巰基取代的4-10元環組成的(多)環烷基體系，及其藥物可接受的鹽。
2.權利要求1所述化合物的製備方法，其特徵在於該化合物根據說明書中描述的A-D中的一種方法進行製備。
3.一種藥物組合物，含有至少一種權利要求1所述的化合物作為活性成分。
4.權利要求1所述化合物在製備用於治療由神經降壓素介導的傳遞紊亂引起的病變和疾病的藥物組合物中的用途。
5.神經降壓素降解酶抑制劑在製備用於治療精神病的藥物組合物中的用途。
6.神經降壓素降解酶抑制劑在製備用於治療帕金森病的藥物組合物中的用途。
7.神經降壓素降解酶抑制劑在製備用於治療抑鬱症的藥物組合物中的用途。
8.神經降壓素降解酶抑制劑在製備用於治療焦慮症的藥物組合物中的用途。
全文摘要
本發明涉及一組新的式(1)的2，3－二芳基－吡唑烷衍生物，式(1)中使用的符號具有說明書中給出的含義。該化合物對降解神經肽神經降壓素的酶有抑制作用，並可用來治療由神經降壓素介導的傳遞紊亂引起的病變和疾病。
文檔編號A61K31/415GK1592742SQ03801566
公開日2005年3月9日 申請日期2003年3月17日 優先權日2002年3月18日
發明者R·W·菲恩斯特拉, J·H·M·蘭格, M·L·普拉斯-雷夫斯, C·G·克魯斯, H·H·范斯圖文伯格, T·圖因斯特拉, H·G·凱澤 申請人:索爾瓦藥物有限公司