7-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪並[2...的製作方法

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7-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪並[2...的製作方法【專利摘要】本發明提供的是7-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮、其固體形式、同位素體和代謝物的組合物及其用於治療疾病、紊亂或病症的使用方法。【專利說明】7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）卩比啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮、其固體形式的藥物組合物及其使用方法[0001]本申請要求2011年12月2日申請的美國臨時申請號61/566，109、2012年5月15日申請的美國臨時申請號61/647,288、2012年5月31日申請的美國臨時申請號61/653,439和2012年7月11日申請的美國臨時申請號61/670,419的權益和優先權，所述各臨時申請的全部內容通過引用結合到本文中。[0002]1.領域[0003]本文提供的是7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮、其固體形式、其同位素體的組合物及其用於治療疾病、紊亂或病症的使用方法。[0004]2.背景[0005]異常的蛋白質磷酸化和疾病的原因或結果之間的聯繫已經研究了20多年。因此，蛋白激酶已變成一組非常重要的藥物靶。參見Cohen,Nature,1:309-315(2002)。各種蛋白激酶抑制劑已在臨床上用於治療多種多樣的疾病，例如癌症、慢性炎症性疾病、糖尿病和腦卒中。參見Cohen,Eur.J.Biochem.，268:5001-5010(2001)，ProteinKinaseInhibitorsfortheTreatmentofDisease:ThePromiseandtheProblems,HandbookofExperimentalPharmacology(用於治療疾病的蛋白激酶抑制劑：前景與問題，《實驗藥理學手冊》），SpringerBerlinHeidelberg,167(2005)。[0006]對蛋白激酶途徑的錯綜複雜及各種蛋白激酶和激酶途徑之中和之間的關係和相互作用的複雜性的闡明突出了開發能夠用作蛋白激酶調製劑（modulators)、調節劑(regulators)或抑制劑（inhibitors)的藥物的重要性，這些藥物對多種激酶或多種激酶途徑都具有有益的活性。因此，對新的激酶調製劑仍有需求。[0007]稱為mTOR(雷帕黴素的哺乳動物靶），也稱為FRAP、RAFTI或RAPT1的蛋白質，是一種與磷酸肌醇3-激酶（PI3K)家族的脂質激酶有關的Ser/Thr蛋白激酶。它作為促分裂原、能量和營養水平的傳感器發揮功能；並且是細胞生長的中央控制器。已經表明，mTOR是調節細胞生長和增殖的mT0R/P13K/Akt途徑中最關鍵的蛋白質之一。Georgakis和Younes,ExpertRev.AnticancerTher.6(1):131-140(2006)。mTOR以兩種複合物存在一與raptor複合的雷帕黴素複合物1(mTORCl)的哺乳動物靶和與rictor複合的雷帕黴素複合物2(mT0RC2)的哺乳動物靶。雖然mTORCl對雷帕黴素類似物（例如坦羅莫司(temsirolimus)或依維莫司（everolimus))敏感，但是mT0RC2多半是雷帕黴素不敏感的(Kim等，CellllO(2):163-175(2002);Sarbassov等，Science307:1098-1101(2005))。[0008]-些mTOR抑制劑在用於治療癌症的臨床試驗中已經或者正在進行評估。例如，坦羅莫司在2007年被批准用於腎細胞癌，西羅莫司（sirolimus)在1999年被批准用於預防腎移植排斥。依維莫司在2009年被批准用於已在血管內皮生長因子受體抑制劑上進展的腎細胞癌患者，在2010年被批准用於需要治療但不是手術切除的候選者的患者中與結節性硬化（tuberoussclerosis,TS)相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤（SEGA),和在2011年被批准用於患有不可切除的、局部晚期的或轉移性的疾病的患者中胰腺起源的進行性神經內分泌腫瘤（PNET)。這些mTORCl化合物的感興趣但有限的臨床成功證明了mTOR抑制劑在治療癌症和移植排斥中的有效性，以及具有mTORCl和mT0RC2兩種抑制活性的化合物的潛力巨大。[0009]藥物化合物的固體形式的製備和選擇是複雜的，因為固體形式的變化可以影響化合物的多種物理和化學特性，它可能進而提供在化合物的加工、配製、穩定性和生物利用度方面的益處或缺點。潛在的藥物固體包括結晶固體和非晶形固體。非晶形固體的特徵為缺乏長距離的結構次序，而結晶固體的特徵為結構周期性。藥物固體的所需類別取決於具體應用；非晶形固體有時在例如增強的溶出分布型（profile)的基礎上進行選擇，而結晶固體可能是諸如物理或化學穩定性等特性所需要的。參見Vippagunta等，Adv.Drug.Deliv.Rev.,48:3-26(2001)；Yu,Adv.Drug.Deliv.Rev.,48:27-42(2001)〇[0010]無論是結晶的還是非晶形的，藥物化合物的潛在固體形式均可包括單組分固體。單組分固體基本上只含有藥物化合物而無其它化合物。在單組分結晶材料中的變異性可能例如由於多晶型現象而潛在地升高，其中對於單種藥物化合物存在多種三維排列。參見Byrn等，SolidStateChemistryofDrugs,SSCI,WestLafayette(1999)。多晶型物在藥物中的重要性被利託那韋（Ritonavir)的情形印證，利託那韋是一種配製成軟明膠膠囊劑的HIV蛋白酶抑制劑。在該產品上市之後大約兩年，在該製劑中一種新的、微溶的多晶型物的未預料到的沉澱迫使該產品從市場上撤回直到一種更一致的製劑能夠被開發出來為止。參見Chemburkar等，Org.ProcessRes.Dev.，4:413-417(2000)。[0011]重要的是，如果化合物的結晶形式即使存在，也無法推理預測（apriori)，更不用說怎樣成功地製備它們（參見例如，Braga和Grepioni,2005，"Makingcrystalsfromcrystals:agreenroutetocrystalengineeringandpolymorphism(由晶體製備晶體：晶體工程與多晶型現象的綠色路線），"Chem.Commun.:3635-3645(withrespecttocrystalengineering,ifinstructionsarenotverypreciseand/orifotherexternalfactorsaffecttheprocess,theresultcanbeunpredictable(關於晶體工程，如果說明書不是非常精確的和/或如果其他外部因素影響工藝，那麼結果可以是無法預測的））；Jones等，2006,PharmaceuticalCocrystals:AnEmergingApproachtoPhysicalPropertyEnhancement(藥物共晶：一種新興的物理性質增強的方法），"MRSBulletin31:875-879(Atpresentitisnotgenerallypossibletocomputationallypredictthenumberofobservablepolymorphsofeventhesimplestmolecules(目前一般不能夠用計算方法預測甚至最簡單分子的可觀察多晶型物的數目；Price,2004，"Thecomputationalpredictionofpharmaceuticalcrystalstructuresandpolymorphism(藥物晶體結構和多晶型現象的計算預測），"AdvancedDrugDeliveryReviews56:301-319("Price"）；和Bernstein,2004，"CrystalStructurePredictionandPolymorphism(晶體結構預測與多晶型現象），"ACATransactions39:14_23(agreatdealstillneedstobelearnedanddonebeforeonecanstatewithanydegreeofconfidencetheabilitytopredictacrystalstructure,muchlesspolymorphicforms))。固體形式的製備在開發安全、有效、穩定和有市場的藥物化合物中是極為重要的。[0012]本公開中任何參考文獻的引用或確認都不得解釋成是承認所述參考文獻就是本公開的現有技術。[0013]3.概述[0014]本文提供的是7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4_二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)_酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體（isotopologue)、代謝物或固體形式的組合物。在一個實施方案中，所述固體形式是結晶的。在另一個實施方案中，所述固體形式是7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的單組分結晶形式。在又一個實施方案中，所述固體形式是7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的結晶形式A。[0015]在又一個實施方案中，所述固體形式是水合物。在又一個實施方案中，所述固體形式是7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的水合物形式B。[0016]在又一個實施方案中，所述固體形式是無水的。在又一個實施方案中，所述固體形式是7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的無水形式C。[0017]在又一個實施方案中，所述固體形式是溶劑化物。在又一個實施方案中，所述固體形式是7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的甲醇溶劑化物形式D。[0018]在又一個實施方案中，所述固體形式是7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的頻哪醇共晶體。_9]在另一個實施方案中，所述同位素體以13C、14C和/或2H富集。[0020]雖然預計不受任何具體理論的限制，但是本文提供的固體形式具有特別有利的物理和/或化學特性，使它們有用，例如用於製造、加工、配製和/或貯藏，同時也具備特別有利的生物學特性，例如生物利用度和/或生物活性等。[0021]本文也提供的是藥物組合物，其包含7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式，及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。[0022]在一個實施方案中，所述藥物組合物包含7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的固體形式，及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。[0023]在一個實施方案中，所述藥物組合物包含7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A，及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。[0024]在一個實施方案中，所述藥物組合物包含7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式B，及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。[0025]在一個實施方案中，所述藥物組合物包含7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式C，及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。[0026]在一個實施方案中，所述藥物組合物包含7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式D，及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。[0027]在一個實施方案中，所述藥物組合物包含7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的頻哪醇共晶體，及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。[0028]在另一個實施方案中，所述藥物組合物包含7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮的同位素體，及一種或（ore)多種藥學上可接受的賦形劑。在一個實施方案中，所述同位素體以13C、14C和/或2H富集。[0029]另外，本文提供的是7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮本身的同位素體，包括以13C、14C和/或2H富集的同位素體，包括本文闡述的那些。[0030]另外，本文提供的是治療或預防對象的疾病（disease)、紊亂（disorder)或病症(condition)的方法，其包括給予所述對象治療有效量的7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式的組合物。在某些實施方案中，所述疾病、紊亂或病症是癌症、炎症性病症、免疫性病症、神經變性性疾病、糖尿病、肥胖症、神經障礙、年齡相關性疾病和/或心血管病症和/或通過抑制激酶途徑可治療或可預防的病症。在一個實施方案中，所述激酶途徑是所述mT0R/PI3K/Akt途徑。[0031]本文提供的是治療或預防對象的疾病、紊亂或病症的方法，其包括用746-(2-羥基丙燒_2_基）批陡_3_基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]吡嗪-2(1H)-酮的代謝物抑制所述對象的激酶途徑。在某些實施方案中，所述代謝物是所述〇-去甲基代謝物（其名稱為1-((lr，4r)-4-羥基環己基）-7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）_3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮）。在某些實施方案中，所述疾病、紊亂或病症是癌症、炎症性病症、免疫性病症、神經變性性疾病、糖尿病、肥胖症、神經障礙、年齡相關性疾病和/或心血管病症和/或通過抑制激酶途徑可治療或可預防的病症。在一個實施方案中，所述激酶途徑是所述mT0R/PI3K/Akt途徑。[0032]本文提供的是治療或預防對象的疾病、紊亂或病症的方法，其包括給予有效量的在向所述患者給藥後提供7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4_甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的代謝物的化合物。在某些實施方案中，所述代謝物是所述〇-去甲基代謝物（其名稱為l-((lr，4r)-4-羥基環己基）-7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮）。在某些實施方案中，所述疾病、紊亂或病症是癌症、炎症性病症、免疫性病症、神經變性性疾病、糖尿病、肥胖症、神經障礙、年齡相關性疾病和/或心血管病症和/或通過抑制激酶途徑可治療或可預防的病症。在一個實施方案中，所述激酶途徑是所述mT0R/PI3K/Akt途徑。[0033]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的形式A。[0034]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的形式B。[0035]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的形式C。[0036]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的形式D。[0037]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的頻哪醇共晶體。[0038]在另一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒_2_基）批陡_3_基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的同位素體。在一個實施方案中，所述同位素體以13C、14C和/或2H富集。[0039]本文進一步提供的是治療或預防對象的增殖性疾病的方法，其包括給予所述對象治療有效量的7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4_甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式的組合物。[0040]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的形式A。[0041]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的形式B。[0042]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的形式C。[0043]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的形式D。[0044]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的頻哪醇共晶體。[0045]在另一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒_2_基）批陡_3_基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的同位素體。在一個實施方案中，所述同位素體以13C、14C和/或2H富集。[0046]本文提供的是治療或預防對象的mT0R介導的疾病的方法，其包括給予所述對象治療有效量的7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4_甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式的組合物。[0047]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的形式A。[0048]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的形式B。[0049]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的形式C。[0050]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的形式D。[0051]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的頻哪醇共晶體。[0052]在另一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒_2_基）批陡_3_基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的同位素體。在一個實施方案中，所述同位素體以13C、14C和/或2H富集。[0053]本文提供的是抑制細胞的生長的方法，包括使所述細胞接觸7-(6-(2-羥基丙燒-2-基）批陡_3_基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式的組合物。[0054]在一個實施方案中，所述方法包括使所述細胞接觸7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮的形式A。[0055]在一個實施方案中，所述方法包括使所述細胞接觸7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮的形式B。[0056]在一個實施方案中，所述方法包括使所述細胞接觸7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮的形式C。[0057]在一個實施方案中，所述方法包括使所述細胞接觸7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮的形式D。[0058]在一個實施方案中，所述方法包括使所述細胞接觸7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮的頻哪醇共晶體。[0059]在另一個實施方案中，所述方法包括使細胞接觸7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮的同位素體。在一個實施方案中，所述同位素體以13C、14C和/或2H富集。[0060]本文提供的是調節TOR激酶的活性的方法，包括使TOR激酶接觸746-(2-羥基丙燒_2_基）批陡_3_基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式的組合物。[0061]在一個實施方案中，所述方法包括使TOR激酶接觸7-￠-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮的形式A。[0062]在一個實施方案中，所述方法包括使TOR激酶接觸7-￠-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮的形式B。[0063]在一個實施方案中，所述方法包括使TOR激酶接觸7-￠-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮的形式C。[0064]在一個實施方案中，所述方法包括使T0R激酶接觸7-￠-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮的形式D。[0065]在一個實施方案中，所述方法包括使T0R激酶接觸7-￠-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮的頻哪醇共晶體。[0066]在另一個實施方案中，所述方法包括使T0R激酶接觸7-出-(2_羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的同位素體。在一個實施方案中，所述同位素體以13C、14C和/或2H富集。[0067]本文提供的是用於治療或預防實體腫瘤、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma)或多發性骨髓瘤的方法，包括將有效量的7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮、同位素體、代謝物或其藥學上可接受的鹽或固體形式的組合物給予患有實體腫瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的對象。[0068]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的形式A。[0069]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的形式B。[0070]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的形式C。[0071]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的形式D。[0072]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的頻哪醇共晶體。[0073]在另一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒_2_基）批陡_3_基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的同位素體。在一個實施方案中，所述同位素體以13C、14C和/或2H富集。[0074]在某些實施方案中，本文提供的是用於達到完全反應（completeresponse)、部分反應（partialresponse)或穩定疾病（stabledisease)的實體腫瘤的療效評價標準（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors)(RECIST1.1)，改善NHL的國際工作組標準（InternationalWorkshopcriteria)(IWC)、多發性骨髓瘤的國際統一療效標準(InternationalUniformResponseCriteriaforMultipleMyeloma)(IURC)、美國東部腫瘤協作組體能狀況（EasternCooperativeOncologyGroupPerformanceStatus)(EC0G)或GBM的神經腫瘤學的反應評估（RAN0)工作組（ResponseAssessmentforNeuro_0ncology(RAN0)WorkingGroup)的方法，包括將有效量的7-(6-(2-輕基丙燒-2-基）批陡_3_基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)_酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式的組合物給予患有實體腫瘤、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的對象。[0075]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的形式A。[0076]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的形式B。[0077]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的形式C。[0078]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的形式D。[0079]在一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡-3-基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的頻哪醇共晶體。[0080]在另一個實施方案中，所述方法包括給予所述對象治療有效量的746-(2-羥基丙燒_2_基）批陡_3_基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)-酮的同位素體。在一個實施方案中，所述同位素體以13C、14C和/或2H富集。[0081]在某些實施方案中，本文提供的是用於製造7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A的方法，包括將非晶形的7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮溶解在甲苯、MTBE(甲基叔丁基醚）、DIPE(二異丙醚）、THF(四氫呋喃）、DME(二甲氧基乙烷）、IPAc(乙酸異丙酯）、EtOAc(乙酸乙酯）、MIBK(甲基異丁基酮）、丙酮、IPA(異丙醇）、乙醇、ACN(乙腈）、硝基甲烷或IPA:水（95:5)中並且允許所得溶液在室溫下蒸發。[0082]在某些實施方案中，本文提供的是用於製造7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫-吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮的形式A的方法，包括將7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮溶解在BHT(丁基化羥基甲苯）、IPA和水的混合物中，加熱，然後冷卻至室溫。[0083]在某些實施方案中，本文提供的是用於製造7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A的方法，包括將7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮溶解在BHT和MeOAc(乙酸甲酯）的混合物中，加熱，冷卻至室溫，在真空下蒸餾後與正庚烷接觸。[0084]在某些實施方案中，本文提供的是用於製造7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮的形式B的方法，包括將7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮溶解在BHT、IPA和水的混合物中，加熱所得混合物並加入水，冷卻所述混合物，通過過濾收集，用IPA和水洗滌，然後乾燥。在某些實施方案中，這種工藝還包括將少量的形式B水溶液加入到7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮在BHT、IPA和水中的混合物中。[0085]在某些實施方案中，本文提供的是用於製造7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式C的方法，包括將7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮溶解在BHT、MeOH的混合物中，蒸餾至去除MeOH，用IPA進一步蒸餾，冷卻所述混合物，通過過濾收集，用IPA洗滌後乾燥。[0086]在某些實施方案中，本文提供的是用於製造7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式D的方法，包括將7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮溶解在BHT在MeOH中的混合物中，加熱，然後攪拌下冷卻，通過過濾收集，洗滌後乾燥。[0087]在某些實施方案中，本文提供的是用於製造7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮的頻哪醇共晶體的方法，包括將7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮與頻哪醇的溶液混合，加熱直到固體溶解，蒸餾所述溶液後用7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的頻哪醇共晶體接種。[0088]在某些實施方案中，本文提供的是用於製備本文提供的組合物的方法，包括：⑴稱取所需量的7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4_甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式和所需量的賦形劑；（ii)將7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)_酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式和所述賦形劑進行混合或摻混；（iii)將所述7-(6-(2-羥基丙燒_2_基）批陡_3_基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）_3,4-二氫批嗪並[2,3_b]吡嗪-2(1H)_酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式和賦形劑的混合物過篩；（iv)將7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）_3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)_酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式和所述賦形劑進行混合或摻混；(v)稱取所需量的潤滑劑；(vi)將所述潤滑劑過篩；（vii)將7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)_酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式、所述賦形劑和所述潤滑劑進行混合或摻混；(viii)將746-(2-羥基丙燒_2_基）批陡_3_基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]吡嗪-2(1H)_酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式、所述賦形劑和所述潤滑劑的混合物進行壓制；和（ix)將所述壓制的7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式、所述賦形劑和所述潤滑劑的混合物進行包衣。[0089]在某些實施方案中，本文提供的是用於製備本文提供的組合物的方法，包括：⑴稱取所需量的7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)_酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式和所需量的賦形劑；（ii)將所述賦形劑過篩；（iii)將746-(2-羥基丙燒-2-基）批陡_3_基）-1-((反式）_4_甲氧基環己基）-3,4-二氫批嗪並[2,3_b]批嗪-2(1H)_酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式和所述賦形劑進行混合或摻混；（iv)將所述7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)_酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式和賦形劑的混合物過篩；(v)將7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式和所述賦形劑進行混合或摻混；(vi)稱取所需量的潤滑劑；(vii)將所述潤滑劑過篩；(viii)將7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式、所述賦形劑和所述潤滑劑進行混合或摻混；（ix)將所述7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式、所述賦形劑和所述潤滑劑的混合物進行壓制；和（X)將所述壓制的7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式、所述賦形劑和所述潤滑劑的混合物進行包衣。[0090]4.附圖簡述[0091]圖1描繪7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A的X-射線粉末衍射圖。[0092]圖2描繪7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A的偏光顯微鏡術照片。[0093]圖3描繪7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4_二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A的熱重量溫譜圖（頂）和差示掃描量熱法溫譜圖（底）。[0094]圖4描繪7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式A的動態（頂）和等溫（底）DVS曲線。[0095]圖5描繪7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮的形式A的20mg片劑（片芯與包衣片）的溶出分布圖。[0096]圖6描繪7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）_3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)_酮的頻哪醇共晶體的差示掃描量熱法（DSC)溫譜圖。[0097]圖7描繪7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）_3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)_酮的頻哪醇共晶體的X-射線粉末衍射圖。[0098]圖8提供給予單次20mg口服劑量的化合物A的健康成年男性的血漿濃度-時間分布圖。[0099]圖9描繪7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式B的X-射線粉末衍射圖。[0100]圖10描繪7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式B的差示掃描量熱法（DSC)溫譜圖。[0101]圖11描繪7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式C的X-射線粉末衍射圖。[0102]圖12描繪7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式C的差示掃描量熱法（DSC)溫譜圖。[0103]圖13描繪7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式D的差示掃描量熱法（DSC)溫譜圖。[0104]圖14描繪7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的形式D的X-射線粉末衍射圖。[0105]5.詳述[0106]5.1定義[0107]為了促進對本文闡述的公開內容的理解，下面定義了一些術語。[0108]一般而言，本文使用的命名法及本文描述的在有機化學、藥物化學和藥理學中的實驗室規程是本領域眾所周知的和常用的那些。除非另有定義，否則本文使用的所有科技術語一般具有與本公開所屬領域的普通技術人員通常理解的含義相同的含義。[0109]應當注意的是，如果在所描繪結構與給出該結構的名稱之間有出入的話，所描繪結構應當給予更多的權重。另外，如果結構或結構部分的立體化學沒有用例如加粗或斜體線條表示，那麼該結構或結構部分被解釋為包括其所有的立體異構體。[0110]術語"化合物A"是指7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)_酮，也具有化學名稱7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((lr，4r)-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮和7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((1R*，4R*)-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，其具有下列結構：[0111]【權利要求】1.藥物組合物，包含有效量的7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]批嗪-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體、代謝物或固體形式，硬脂酸和乳糖一水合物。2.權利要求1的藥物組合物，包含約0.1-5%(重量）的硬脂酸。3.權利要求2的藥物組合物，包含約0.4%(重量）的硬脂酸。4.權利要求1的藥物組合物，包含約40-60%(重量）的乳糖一水合物。5.權利要求4的藥物組合物，包含約49.2%(重量）的乳糖一水合物。6.權利要求1的藥物組合物，還包含微晶纖維素。7.權利要求6的藥物組合物，其中所述微晶纖維素是AVICELPH102仇.8.權利要求7的藥物組合物，包含約20-40%(重量）的AVICELPH102?n9.權利要求8的藥物組合物，包含約31%(重量）的AVICELPH102?。10.權利要求1的藥物組合物，還包含崩解劑。11.權利要求10的藥物組合物，其中所述崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉。12.權利要求10的藥物組合物，其中所述崩解劑是AC-D1-SOL·?·.13.權利要求12的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約1-5%(重量）的AC-DI-SOL?〇14.權利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約40-60%(重量）的7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體或固體形式。15.權利要求14的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約15%(重量）的7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽、同位素體或固體形式。16.權利要求15的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的A型。17.權利要求1的藥物組合物，還包含硬脂酸鎂。18.權利要求17的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約0.5-3%(重量）的硬脂酸鎂。19.權利要求18的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約1%(重量）的硬脂酸鎂。20.權利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配製成為片劑。21.權利要求20的藥物組合物，其中所述片劑是薄膜包衣的。22.權利要求21的藥物組合物，其中所述薄膜包衣是所述片劑的約4%(重量）。23.用於治療或預防癌症、炎症性病症、免疫性病症、神經變性性疾病、糖尿病、肥胖症、神經障礙、年齡相關性疾病、心血管病症或通過抑制激酶途徑可治療或可預防的病症的方法，包括將有效量的權利要求1的藥物組合物給予有其需要的對象。24.權利要求23的方法，其中所述激酶途徑是TOR激酶途徑。25.用於在對象中達到完全反應、部分反應或穩定疾病的實體腫瘤的反應評價標準(RECIST1.1)的方法，包括將有效量的權利要求1的藥物組合物給予患有實體腫瘤的對象。26.用於改善NHL的國際工作組標準（IWC)、多發性骨髓瘤的國際統一療效標準(IURC)、美國東部腫瘤協作組體能狀況（ECOG)或GBM的神經腫瘤學的反應評估（RANO)工作組的方法，包括將有效量的權利要求1的藥物組合物給予有其需要的對象。27.7-(6-(2-羥基丙烷-2-基）吡啶-3-基）-1-((反式）-4-甲氧基環己基）-3,4-二氫吡嗪並[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的固體形式A。28.權利要求27的固體形式A，其X-射線粉末衍射圖在約8.3、13.2、18.2或21.7度具有以2-Θ表示的一個或多個峰。29.權利要求28的固體形式A，其DSC溫譜圖在約199°C的峰溫度時具有吸熱峰。30.權利要求29的固體形式A，其在熱重量溫譜圖中，在約25°C至約100°C之間，重量損失小於約〇.1%。31.權利要求30的固體形式A，其中形式A是無水的。32.權利要求31的固體形式A，其中形式A是基本上純的。【文檔編號】A61K9/00GK104093398SQ201280068858【公開日】2014年10月8日申請日期:2012年11月30日優先權日:2011年12月2日【發明者】馬哈茂德·S·阿薩夫,泰倫斯·約瑟夫·康諾利,安吉拉·朱伯特·詹姆斯,凱文·約瑟夫·克洛普弗,威廉·威-華·萊昂,阿尼爾·門諾,阿曼達·尼科爾·米克洛斯申請人:西格諾藥品有限公司