用於治療纖維肌痛及其相關疾病的普加巴林及其衍生物的製作方法

2023-05-10 07:52:36

專利名稱：用於治療纖維肌痛及其相關疾病的普加巴林及其衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療各種中樞神經系統和其它疾病的方法，通過給予表現出作為鈣通道α2δ配體(″α2δ配體″或″α2δ配體″)活性的某些化合物來進行。這類化合物在文獻中也稱作γ-氨基丁酸(GABA)類似物。
背景技術：
已知幾種α2δ配體。環α2δ配體加巴噴丁目前是商購可得的(Neurontin，Warner-Lambert Company)，在臨床廣泛用於治療癲癇和神經病性疼痛。這類環α2δ配體描述在1977年5月17日授權的美國專利US4,024,175和1978年5月2日授權的美國專利US 4,087,544中。其它系列的α2δ配體描述在下列文獻中1996年10月8日授權的美國專利US 5,563,175；2001年11月13日授權的美國專利US 6,316,638；2002年1月31日提交的美國臨時專利申請US60/353,632；2002年11月2日提交的美國臨時專利申請US60/248,630；2002年10月28日提交的美國臨時專利申請US60/421,868；2002年10月28日提交的美國臨時專利申請US60/421,867；2002年9月25日提交的美國臨時專利申請US60/413,856；2002年9月16日提交的美國臨時專利申請US60/411,493；2002年10月28日提交的美國臨時專利申請US60/421,866；2003年1月22日提交的美國臨時專利申請US60/441,825；2003年3月7日提交的美國臨時專利申請US60/452,871；2001年7月4日公開的歐洲專利申請EP 1112253；1999年2月25日公開的PCT專利申請WO 99/08671；和1999年12月2日公開的PCT專利申請WO 99/61424。將這些專利和授權的全部內容引入本文作為參考。
下文定義的α2δ配體、包括通式I化合物的其它應用在2002年12月13日提交的美國臨時專利申請US 60/433,491中涉及。將該申請的全部內容引入本文作為參考。
發明概述本發明涉及治療哺乳動物、優選人的纖維肌痛的方法，包括對需要這類治療的哺乳動物給予治療有效量的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟 其中R1為1-5個碳原子的直鏈或支鏈未被取代的烷基、未被取代的苯基或3-6個碳原子的未被取代的環烷基；R2為氫或甲基；且R3為氫、甲基或羧基。
纖維肌痛(FM)是一種慢性症候群，其特徵主要在於廣泛擴散的疼痛、精神不振性睡眠、情緒障礙和疲勞。通常與纖維肌痛合併的其它症候群包括過敏性腸症候群、偏頭痛、抑鬱症和失眠症等。將使用單一藥物活性劑治療纖維肌痛的成功描述為適當的，而臨床試驗結果則令人失望。基於目前對纖維肌痛涉及的機制和途經的理解，認為需要多種活性劑，目的在於疼痛、睡眠紊亂、情緒障礙和疲勞的主要症狀。纖維肌痛患者通常對藥物的副作用敏感，這是一種可能涉及該病的病理生理學的特徵(Barkhuizen A，「纖維肌痛合理和靶向的藥物療法」(Rational and Targeted pharmacologic treatment offibromyalgia.)-《美國國家臨床風溼病》(Rheum Dis Clin NAm)2002；28261-290；Leventhal LJ.「纖維肌痛的控制」(Management of fibromyalgia.)-《國際藥物年鑑》(Ann InternMed)1999；131850-8)。
儘管纖維肌痛是具有多個方面的複雜疾病，但是這種複雜性可以得到充分評價(Yunus MB，「纖維肌痛症候群患者的綜合醫療評價」(Acomprehensive medical evaluation of patients with fibromyalgiasyndrome)-《美國國家臨床風溼病》(Rheum Dis Clin N Am)2002；28201-217)。FM的診斷通常基於1990年美國風溼病學會分類標準的建議(Bennett RM，「纖維肌痛患者的合理控制」(The rationalmanagement of fibromyalgia patients.)-《美國國家臨床風溼病》(Rheum Dis Clin N Am)2002；28181-199；Wolfe F，Smythe HA，YunusMB，Bennett RM，Bombardier C，Goldenberg DL等「美國風溼病學會對纖維肌痛分類的1990年標準多中心標準委員會報告」(TheAmerican College of Rheumatology 1990 criteria for the classifi陽離子of fibromyalgiaReport of the Multicenter CriteriaCommittee.)-《風溼性關節炎》(Arthritis Rheum)1990；33160-72)。已經綜述了對纖維肌痛的評價、控制和藥物療法(BarkhuizenA，「纖維肌痛合理和靶向的藥物療法」(Rational and Targetedpharmacologic treatment of fibromyalgia.)-《美國國家臨床風溼病》(Rheum Dis Clin N Am)2002；Buskila D，「纖維肌痛、慢性疲勞症候群和肌筋膜痛症候群」(Fibromyalgia，chronic fatiguesyndrome and myofacial pain syndrome)-《最新風溼病學觀點》(Current opinions in Rheumatology)2001；13117-127；LeventhalLJ.「纖維肌痛的控制」(Management of fibromyalgia.)-《國際藥物年鑑》(Ann Intern Med)1999；131850-8；Bennett RM，「纖維肌痛患者的合理控制」(The rational management of fibromyalgiapatients.)-《美國國家臨床風溼病》(Rheum Dis Clin N Am)2002；28181-199；Yunus MB，「纖維肌痛症候群患者的綜合醫療評價」(A comprehensive medical evaluation of patients withfibromyalgia syndrome)-《美國國家臨床風溼病》(Rheum Dis ClinN Am)2002；28201-217)。
本發明的一個更具體的方法上述治療纖維肌痛的方法，其中對人給予通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽以治療伴隨有一種或多種軀體症狀的纖維肌痛，所述的軀體症狀選自疲勞、頭痛、頸痛、背痛、肢體痛關節痛、腹痛、腹脹、咕嚕聲(gargling)、腹瀉神經質和與一般焦慮症相關的症狀(例如發生多日而不是至少6個月的有關的大量情況和活動的過度焦慮和煩惱(憂慮的期待)、難以控制煩惱等)。參見《精神病診斷和統計指南》(Diagnostic and Statistical manualof Mental Disorders)第4版(DSM-IV)，American PsychiatricAssociation，Washington，D.C.，May 1194，pp.435-436和445-469。
本發明還涉及治療哺乳動物疾病或病症的方法，所述的疾病或病症選自睡眠障礙，諸如失眠症(例如原發性失眠症，包括精神生理性和特發性失眠症；繼發性失眠症，包括繼發於不寧腿症候群、帕金森病或另一種慢性疾病的失眠症；和暫時性失眠症)；夢行症、睡眠剝奪、REM睡眠障礙、睡眠性呼吸暫停、睡眠過度、深眠狀態、睡醒周期障礙、飛行時差、發作性睡病、與輪班工作或不規則工作時間表相關的睡眠障礙、因藥物或其它原因導致的慢波睡眠減少所致缺乏睡眠質量；和其它睡眠障礙；該方法包括給予需要這類治療的哺乳動物治療有效量的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟。
本發明還涉及增加人體受試者慢波睡眠的方法，包括給予需要這類治療的人體受試者治療有效量的通式I化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟。
本發明還涉及增加人體受試者的人生長激素分泌的方法，該方法包括給予需要這類治療的人體受試者治療有效量的通式I化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟。
本發明還涉及增加人體受試者慢波睡眠的方法，包括給予需要這類治療的人體受試者(a)通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽；和(b)人生長激素或人生長激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽；其中選擇活性劑″a″和″b″的用量，使得該組合可有效增加慢波睡眠。
本發明的更具體的實施方案涉及上述方法，其中所用的人生長激素促分泌素為2-氨基-N-[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-基)-1-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺。
本發明還涉及增加用減少慢波睡眠的藥物活性劑治療的人體受試者慢波睡眠的方法，所述的減少慢波睡眠的藥物活性劑諸如嗎啡或另一種阿片類鎮痛藥或苯二氮雜，該方法包括給予需要這類治療的人體受試者給予(a)通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽；和(b)人生長激素或人生長激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽；其中選擇活性劑″a″和″b″的用量，使得該組合可有效增加慢波睡眠。
本發明的更具體的實施方案涉及上述方法，其中所用的人生長激素促分泌素為2-氨基-N-[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-基)-1-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺。
本發明還涉及增加用減少慢波睡眠的藥物活性劑治療的人體受試者慢波睡眠的方法，所述的減少慢波睡眠的藥物活性劑諸如嗎啡或另一種阿片類鎮痛藥，該方法包括給予這類人體受試者有效增加慢波睡眠的用量的如上所述的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟。
本發明還涉及治療哺乳動物過敏性腸症候群的方法，包括給予需要這類治療的哺乳動物治療有效量的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟。
本發明還涉及治療哺乳動物疾病或病症的方法，所述的疾病或病症選自帶有或不帶有曠野恐怖的驚恐性障礙；無驚恐性障礙史的曠野恐怖；特異恐怖(例如特定動物恐怖症)；社交焦慮症；社交恐怖症；強迫行為與觀念障礙(OCD)；和精神緊張性障礙，包括創傷後精神緊張性障礙和急性精神緊張性障礙；該方法包括給予需要這類治療的哺乳動物通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟。
本發明的更具體的實施方案涉及上述方法，其中所治療的障礙或病症為創傷後精神緊張性障礙。
本發明的另一個更具體的實施方案涉及上述方法，其中所治療的疾病或病症為社交恐怖症或社交焦慮症。
本發明的另一個更具體的實施方案涉及上述方法，其中所治療的疾病或病症為OCD。
可以理解的是為了治療驚恐性障礙、恐怖症、OCD和精神緊張性障礙，可以將通式I的化合物與其它抗抑鬱藥或抗焦慮藥聯用。
合適類型的抗抑鬱藥包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥(SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMAs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑和非典型抗抑鬱藥。合適的去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括叔胺三環類和仲胺三環類。合適的叔胺三環類的實例包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪和曲米帕明及其藥物上可接受的鹽。合適的仲胺三環類的實例包括阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林和普羅替林及其藥物上可接受的鹽。合適的選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥包括氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林及其藥物上可接受的鹽。合適的單胺氧化酶抑制劑包括異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺和司來吉蘭及其藥物上可接受的鹽。合適的單胺氧化酶可逆抑制劑包括嗎氯貝胺及其藥物上可接受的鹽。本發明中所用的合適的5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括文拉法辛及其藥物上可接受的鹽。合適的CRF拮抗劑包括那些描述在國際專利申請WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677中的化合物。合適的非典型抗抑鬱藥包括安非他酮、鋰、奈法唑酮、曲唑酮和維洛沙秦及其藥物上可接受的鹽。合適類型的抗焦慮藥包括苯二氮類和5-HTIA激動劑或拮抗劑，尤其是5-HTIA部分激動藥和促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑。合適的苯二氮類包括阿普唑侖、氯氮、氯硝西泮、氯氮鹽(chorazepate)、地西泮、哈拉西泮、蘿拉西泮、奧沙西泮和普拉西泮及其藥物上可接受的鹽。合適的5-HTIA受體激動劑或拮抗劑特別包括5-HTIA受體部分激動藥丁螺環酮、氟辛克生、吉哌隆和依沙匹隆及其藥物上可接受的鹽。
本發明還涉及治療哺乳動物、優選人的疾病或病症的方法，所述的疾病或病症選自下列疾病或病症帶有或不帶有曠野恐怖的驚恐性障礙；無驚恐性障礙史的曠野恐怖；特異恐怖(例如特定動物恐怖症)；社交焦慮症；社交恐怖症；強迫觀念與行為障礙；和精神緊張性障礙，包括創傷後精神緊張性障礙和急性精神緊張性障礙；該方法包括給予需要這類治療的哺乳動物下列化合物的步驟(a)通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽(b)為抗抑鬱藥或抗焦慮藥的另一種化合物或其藥物上可接受的鹽；其中選擇活性劑″a″和″b″的用量，使得該組合在治療上有效。
本發明的更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中對人給予通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽以治療選自其治療涉及任意上述方法的那些疾病和病症的任意兩種或多種合併的疾病或病症。該方法在下文中也稱作″治療伴隨疾病的方法″。
本發明的另一個更具體的實施方案涉及上述治療伴隨疾病的方法，其中對人給予通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽以治療纖維肌痛和伴隨的驚恐性障礙。
本發明的另一個更具體的實施方案涉及上述治療伴隨疾病的方法，其中對人給予通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽以治療纖維肌痛和伴隨的過敏性腸症候群。
本發明的另一個更具體的實施方案涉及上述治療伴隨疾病的方法，其中對人給予通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽以治療纖維肌痛和伴隨的功能性腹痛。
本發明的另一個更具體的實施方案涉及上述治療伴隨疾病的方法，其中對人給予通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽以治療纖維肌痛和伴隨的神經病性疼痛。
將神經病性疼痛定義為因神經系統中的原發性損害或機能障礙引發或導致的疼痛(「國際疼痛研究協會」(InternationalAssociation for the Study of Pain))。神經損傷可以因創傷和疾病導致且由此術語′神經病性疼痛′包括許多具有不同病因學的疾病。它們包括、但不限於糖尿病性神經病、帶狀皰疹神經痛、背痛、宮頸神經根病、癌性神經病、化療誘發的神經病、HIV神經病、假性肢痛、腕管症候群、慢性酒精中毒、甲狀腺機能減退、三叉神經痛、尿毒症、創傷誘發的神經病或維生素缺乏。神經病性疼痛是在它沒有保護作用時的病理情況。它通常剛好在最初原因消散後出現、通常持續多年、顯著降低患者的生活質量(Woolf和Mannion 1999《柳葉刀》(Lancet)3531959-1964)。神經病性疼痛的症狀難以治療，因為通常它們甚至在患有相同疾病的兩個患者之間也不同(WoolfDecosterd 1999《疼痛增刊》(Pain Supp.)6S141-S147；Woolf和Mannion 1999《柳葉刀》(Lancet)3531959-1964)。它們包括自發性疼痛，可以為持續或陣發性的和異常引起的疼痛，諸如痛覺過敏(對有害刺激物的敏感性增加)；和異常性疼痛(對一般無害的刺激物敏感)。
本發明的另一個更具體的實施方案涉及上述治療伴隨疾病的方法，其中對人給予通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽以治療纖維肌痛和伴隨的月經前期焦慮症或月經前期症候群。
本發明的另一個更具體的實施方案涉及上述治療伴隨疾病的方法，其中對人給予通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽以治療纖維肌痛和伴隨的嚴重的抑鬱性障礙。
本發明的另一個更具體的實施方案涉及上述治療伴隨疾病的方法，其中對人給予通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽以治療纖維肌痛和伴隨的心境惡劣。
本發明的另一個更具體的實施方案涉及上述治療伴隨疾病的方法，其中對人給予通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽以治療纖維肌痛和伴隨的軀體形式障礙，所述的軀體形式障礙選自軀體化障礙、轉換形式障礙、身體變形性精神障礙、疑病、軀體病樣疼痛症、未分化的軀體形式障礙和未另外具體說明的軀體形式障礙。參見《精神病診斷和統計指南》(Diagnostic and Statistical manual of MentalDisorders)第4版(DSM-IV)，American Psychiatric Association，Washington，D.C.，May 1194，pp.435-436。
本發明的另一個更具體的實施方案涉及上述治療纖維肌痛的方法，其中對人給予通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽以治療伴隨有一種或多種軀體症狀的纖維肌痛，所述的軀體症狀選自食欲不振、睡眠失調(例如失眠症、中斷性睡眠、很早覺醒、疲勞性喚醒)、性慾不振、坐立不安、疲勞、便秘、消化不良、心悸、疼痛和痛(例如頭痛、頸痛、背痛、肢體痛、關節痛、腹痛)、頭暈、噁心、胃灼熱、神經質、震顫、灼覺和麻刺感、晨僵、腹部症狀(例如腹痛、腹脹、咕嚕聲、腹瀉)和與嚴重的焦慮障礙相關的症狀(例如悲哀、流淚、興趣缺失、害怕、無助、絕望、疲勞、自尊低下、強迫觀念、自殺想法、疲勞、記憶力和集中力缺損、動力喪失、意志麻痺、食慾下降、食慾增加)。
上述方法在本文中也共同稱作「本發明方法」或「本發明的方法」。
本發明的優選實施方案使用通式I的化合物，其為3-氨基甲基-5-甲基-己酸或尤其是一般稱作普加巴林的(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸。
除非另有說明，本文所用的術語″烷基″包括帶有直鏈、支鏈或環狀部分或其組合的飽和一價烴基。″烷基″的實例包括、但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異-、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降冰片基等。
除非另有說明，本文所用的術語環烷基指的是含有3-8個碳的飽和一價碳環基且選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
本文所用的術語″治療(treating)″指的是這類術語所應用的疾病或病症逆轉、緩解、抑制其發展或預防這類疾病或病症的一種或多種症狀。本文所用的術語″治療(treatment)″指的是作為上述定義的″治療(treating)″的治療作用。
通式I的化合物可以含有手性中心且由此可以以不同對映體和非對映體形式存在。可以在製備終產物或其中間體的過程中通過公知方法獲得各異構體，諸如旋光拆分、旋光選擇性反應或色譜分離。本發明涉及通式I化合物的所有旋光異構體和所有立體異構體，既包括這類化合物的外消旋混合物、又包括各異構體和非對映體及其混合物，本發明還涉及如上定義的分別含有或使用它們的所有藥物組合物和治療方法。通式I化合物的各對映體在治療不同疾病或病症中與這些化合物的外消旋混合物相比具有優勢。
就本發明通式I的化合物為鹼性化合物的情況而言，它們能夠與各種無機酸和有機酸形成各種不同的鹽。儘管這類鹽對動物給藥而言必須是藥物上可接受的，但是在實際操作中理想的通常是最初從反應混合物中分離鹼性化合物作為藥物上不可接受的鹽，然後單純通過用鹼性試劑處理將其轉化成游離鹼化合物，此後將該游離鹼轉化成藥物上可接受的酸加成鹽。可以通過使由此形成的酸加成的鹽與鹼接觸並按照常規方式分離化合物的游離鹼形式使化合物的游離鹼形式再生。按照本發明製備的通式I化合物的游離鹼形式在某些物理特性方面不同於其相應的酸加成的鹽形式，諸如溶解度、晶體結構、吸溼性等，但是，這類化合物的游離鹼形式及其相應的酸加成的鹽形式對本發明的目的而言是等同的。
用於本發明方法的鹼性化合物的藥物上可接受的酸加成的鹽包括來源於無機酸和有機酸的無毒性鹽，所述的無機酸諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、磷酸等，且上的有機酸諸如脂族一-和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。這類鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還關注胺基酸鹽，諸如精氨酸鹽等和葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽(例如，參見Berge S.M.等「藥用鹽」(″Pharmaceutical Salts″)-《藥物科學雜誌》(J.of Pharma.Sci.)，1977；661)。
就通式I的化合物為酸性化合物的情況而言，它們能夠與各種無機鹼和有機鹼形成各種不同的鹽。可以通過常規方式使化合物的游離酸形式與足量的所需鹼接觸而生成鹽來製備用於本發明方法的酸性化合物的鹼加成的鹽。通過使化合物的游離酸形式與無毒性的金屬離子、諸如鹼金屬或鹼土金屬陽離子或胺、尤其是有機胺接觸製備用於上述本發明方法的酸性化合物的藥物上可接受的鹼加成的鹽。合適的金屬陽離子的實例包括鈉陽離子(Na+)、鉀陽離子(K+)、鎂陽離子(Mg2+)、鈣陽離子(Ca2+)等。合適的胺類的實例為N，N′-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因(例如，參見Berge，文獻同上，1977)。可以通過使由此形成的鹼加成的鹽與酸接觸並按照常規方式分離化合物的游離酸形式使化合物的游離酸形式再生。用於上述本發明方法的化合物的游離酸形式在某些物理特性方面不同於其相應的鹽形式，諸如溶解度、晶體結構、吸溼性等，但是，它們與其游離酸形式對本發明的目的而言是等同的。
用於本發明方法的某些化合物可以以非溶劑化形式和溶劑化形式存在，包括水合形式。一般來說，溶劑合物形式、包括水合形式與非溶劑化形式等同且包括在本發明範圍內。
用於本發明方法的某些化合物可以作為兩種或多種互變異構形式存在。例如，化合物的互變異構形式可以通過烯醇化/去烯醇化等互換。本發明的方法可以使用任意α2δ配體的互變異構形式或其藥物上可接受的鹽及其混合物。
本發明還包括同位素標記的化合物的上述本發明方法，所述的同位素標記的化合物與通式I中所述的化合物相同，但實際上一個或多個原子被具有原子量或原子數不同於通常實際發現的原子量或原子數的原子取代。可以引入本發明化合物的同位素實例分別包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，諸如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子同位素的本發明化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的藥物上可接受的鹽屬於本發明的範圍。某些同位素標記的本發明化合物、例如引入了諸如3H和14C這類放射性同位素的那些化合物用於藥物和/或底物組織分布試驗。含氚、即3H和碳-14、即14C同位素特別優選易於製備和可檢測性。此外，諸如氘、即2H這類重同位素取代可以提供因代謝穩定性較高而產生的治療優勢，例如體內半衰期增加或劑量需求下降且由此在某些情況中優選。
口服給藥的有效性取決於藥物通過黏膜上皮的有效遞送及其在肝腸循環中的穩定性。可以將非腸道給藥後有效、而口服給藥療效較低或認為其血漿半衰期過短的藥物通過化學方式修飾成前體藥物形式。
前體藥物是這樣一種藥物，它已經通過化學方式得到修飾且在其作用部位上無生物活性，但在體內過程中可以被一種或多種酶等降解或修飾成母體生物活性形式。
這種化學修飾的藥物或前體藥物應具有不同於母體藥物的藥動學特性，從而能夠易於通過黏膜上皮吸收、配製的鹽更好和/或溶解度、改善的全身穩定性(例如，血漿半衰期增加)。例如，這些化學修飾可以為1)例如，可以被酯酶或脂酶裂解的酯或醯胺衍生物。就酯衍生物而言，可以通過公知方式由藥物分子的羧酸部分衍生酯。就醯胺衍生物而言，可以通過公知方式由藥物分子的羧酸或胺部分衍生醯胺；2)可以由特異性或非特異性蛋白酶識別的肽類(肽可以通過與通過公知方式與藥物分子的胺或羧酸部分形成醯胺鍵與藥物分子偶聯)；3)通過前體藥物形式或修飾前體藥物修飾的膜選擇累積在作用部位的衍生物；或4)1-3的任意組合。
目前在動物實驗中進行的研究已經證實可以通過製備″軟″季銨鹽增加某些藥物的口服吸收。季銨鹽稱作″軟″季銨鹽，這是因為它不同於一般季銨鹽、例如R-N+(CH3)3而可以在水解時釋放活性藥物。
″軟″季銨鹽與鹼性藥物或其鹽相比具有用於的物理特性。水溶性與其它鹽、諸如鹽酸鹽相比得到增加，而更重要的是藥物從腸中的吸收增加。吸收性增加可能是因如下事實所致即″軟″季銨鹽具有表面活性劑特性且能夠與膽汁酸等形成膠束和未電離離子對，由此能夠更有效地透入腸上皮。吸收後，前體藥物快速水解而釋放活性母體藥物。
使用通式I化合物前體藥物的上述本發明方法包括在本發明範圍內。前體藥物和軟藥物是本領域中公知的(Palomino E.，《未來藥物》(Drugs of the Future)，1990；15(4)361-368)。將這最新兩篇文獻引入本文作為參考。
發明詳述具有通式I的α2δ配體描述在美國專利US 5,563,175和US6,197,819中，將這些文獻的全部內容引入本文作為參考。
實施本發明方法的全部特徵在於給予通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽，其用量在治療上可有效治療一種或多種上述涉及的疾病或病症。這類治療有效量一般約1-約300mg/kg體重所治療的患者。對正常體重的成年患者而言，典型劑量約為10-約5000mg/天。在臨床環境中，管理機構、諸如美國食品與藥品監督管理局(″FDA″)可以要求特定的治療有效量。
在測定構成α2δ配體或其藥物上可接受的鹽在治療一種或多種上述本發明方法涉及的疾病或病患的有效量或治療有效量的過程中，醫務工作者或獸醫一般要考慮到許多因素，如哺乳動物的年齡、性別、體重和一般情況以及所治療疾病的類型和程度和接受治療的哺乳動物使用的其它藥物(如果有的話)。照此，給藥劑量可以在上述範圍或濃度或可以在其外、即低於或高於上述範圍或濃度的範圍改變，這取決於個體受試者的需要、所治療疾病的嚴重程度和所用的特定治療製劑。測定特定情況的合適劑量屬於醫學或獸醫領域技術人員的範圍。一般來說，開始可以使用低於最適合於特定受試者的較小劑量的活性化合物或多種化合物進行治療。此後可以通過小劑量增加來增加劑量，直到達到該情況中的最佳作用為止。為方便起見，如果需要，可以將總每日劑量分隔並在當天分次給藥。
可以通過口服、非腸道(諸如皮下、靜脈內、肌內、胸骨內和輸注技術)、直腸、口含、局部或鼻內途經給予通式I的化合物及其藥物上可接受的鹽。優選的給藥途徑為口服和非腸道。優選以單位劑型給藥。用於本發明方法的通式I化合物或其藥物上可接受的鹽的單位劑型還可以包括用於其它成分，它們用於給予通式I化合物或其藥物上可接受的鹽所針對的疾病或病症或給予通式I化合物或其藥物上可接受的鹽所針對的疾病繼發的疾病或病症。
通過用藥用載體將活性化合物配製成單位劑型生產含有通式I化合物或其藥物上可接受的鹽的藥物組合物。某些單位劑型的實例為片劑、膠囊、丸劑、扁囊劑、錠劑、霜劑、粉劑、口服水溶液和非水溶液和混懸液和包裝在容器內的非腸道用溶液，其中含有一個或一定大量劑量單位且能夠被再分成各個劑量。
合適的藥用載體、包括藥物稀釋劑的某些實例為膠囊；糖類，諸如乳糖和蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、甲基纖維素和乙酸鄰苯二甲酸纖維素；明膠；滑石；硬脂酸；硬脂酸鎂；植物油，諸如花生油、棉子油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油；丙二醇、甘油；山梨醇；聚乙二醇；水；瓊脂；藻酸；等滲鹽水；和磷酸鹽緩衝溶液；以及常用於藥物製劑的其它相容物質。
本發明方法中所用的組合物還可以含有其它成分，諸如著色劑、增香劑和/或防腐劑。如果存在，通常可以使用相對少量的這些物質常用量。如果需要，這些組合物還可以含有其它常用於治療所治療的疾病或病患的治療劑。
上述組合物中活性組分的百分比可以在寬限內改變，但為了實際目的，優選在固體組合物中所含濃度至少為10％，而在原始液體組合物中的所含濃度至少為2％。最令人滿意的組合物是含極高比例的活性組分、例如約達95％的那些組合物。
在片劑中，將活性成分與適當比例的具有必需粘合特性的載體混合併壓製成所需性狀和大小。粉劑和片劑優選含有5或10-約70％的活性化合物。合適的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語″製備″用於包括用作為製成膠囊的包囊材料配製活性化合物，其中用載體與或不與其它載體一起將活性成分包裹在中心。
為了製備栓劑，首先熔化諸如脂肪酸甘油酯類或可可脂的混合物這類低熔點蠟並通過攪拌使活性成分均勻分散於其中。然後將熔化的均勻混合物傾入常用大小的塑膜中、使之冷卻且由此固化。
液體製劑包括溶液、混懸液和乳劑，例如水或水丙二醇溶液。為了進行非腸道注射，可以將液體製劑配製成含水的聚乙二醇溶液形式的溶液。可以通過將活性成分溶於水並根據需要添加合適的著色劑、增香劑、穩定劑和增稠劑來製備適合於口服應用的水溶液。可以通過將活性成分細粉分散於含有粘性物質的水中製備適合於口服應用的含水混懸液，所述的粘性物質諸如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的懸浮劑。
還包括在使用前立即轉化成口服給藥用的液體劑型的固體劑型。這類液體劑型包括溶液、混懸液和乳劑。這些製劑可以包括活性成分和著色劑、增香劑、穩定劑、緩衝劑、人工和天然增甜劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
如N.S.Gee等在《病毒學化學雜誌》(J.Viol.Chem.)，1996，2715879-5776中所述，可以使用應用[3H]加巴噴丁和來源於豬腦組織的α2δ亞單位的放射性配體結合試驗測定通式I化合物或其藥物上可接受的鹽與鈣通道的α2δ亞單位的結合程度。
在下列體內實驗中證實了普加巴林在治療纖維肌痛中的功效，概括如下。
概述在第1天和第5天腓腸肌內經肌內(IM)注射100μL無菌無致熱原的pH 4鹽水的Sprague-Dawley雄性大鼠在第二次注射後約1周發生慢性機械性異常性疼痛(靜態異常性疼痛)。(Sluka KA，Kalra A，MooreSA.「肌內注射酸性鹽水產生了雙側長期持續性的痛覺過敏」(Intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral，long-lasting hyperalgesia.)-《肌肉與神經》(MuscleNerve)2001；2437-46)。通過將不同彎曲力(0.41-29g)的von Frey絲施加在注射後肢足底表面以測定爪退縮閾值(PWT)來確定異常性疼痛。以盲方式進行評價，其中動物和治療均是隨機的。第二次酸性鹽水注射後1-2周的PWL通常低於5g(在酸性鹽水注射前從22減少至28g)，表示觸覺異常性疼痛。異常性疼痛持續3周。注射了pH 7.2的鹽水的大鼠沒有表現出異常性疼痛。在酸性鹽水注射後，沒有證據顯示後肢之間的動態異常性疼痛(通過爪退縮至棉籤敲擊測定)或對重量承受的偏好。最後一次酸性鹽水注射後2周使用10或30mg/kg普加巴林通過口腔管飼法(PO)治療使機械性異常性疼痛逆轉。普加巴林的鎮痛樣作用顯著高於治療後2-3小時使用載體的治療。皮下(SC)給予3和10mg/kg嗎啡減輕了異常性疼痛，而6mg/kg阿米替林皮下給藥沒有改變異常性疼痛。美國風溼病學會將纖維肌痛分類為壓迫在大部分特定觸痛點上的慢性一般性肌肉骨骼疼痛。使用鹽水注射大鼠的結果證實普加巴林在大鼠模型中對異常性疼痛的減輕與人纖維肌痛疾病具有一定程度的相似性。
方法酸性鹽水誘發的異常性疼痛使約350g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan)圈養在帶有有機纖維素墊的塑料隔離室內。動物可隨意獲得食物和水並將動物維持在12小時/12小時光照/黑暗循環中，其中在光照期中進行測試。在測試的當天，將大鼠放在金屬室內升高的金屬網底部上並使其適應至少20分鐘。在第1天時，獲得了右側後爪的基線von Frey絲退縮閾值。然後，在第1天，將pH 4的酸性鹽水(100uL)注入右側腓腸肌並在第5天的相同位置上再次進行類似的注射。在後續的天中，對兩側後爪測定疼痛反應(von Frey絲退縮閾值、對使用棉籤輕度敲擊反應的退縮和2後爪之間重量承受(bearing)的改變)。評價實驗藥物治療對靜態異常性疼痛和其它疼痛終點的抑制作用。使用在藥物測試當天(14-18天)爪退縮閾值(PWT)為6g或6g以下的大鼠。在接受藥物或載體治療1、2和3小時後估計大鼠的PWT。
與疼痛相關的行為反應的測定靜態異常性疼痛使用具有不同彎曲力的Von Frey絲測定PWT(0.41、0.69、1.2、2.0、3.6、5.5、8.5、15.1和28.8g，StoeltingCorp，Wood Dale，IL)。以單側緩慢施加方式將壓力施加在後爪的足底表面達6秒，直到開始的施加在足底表面2.0-g絲。如果未獲得退縮，則接下來施加更高的彎曲力，或如果退縮，則接下來施加更低力的絲。將這種情況持續至獲得至少6次反應，包括至少1次退縮。然後使用Dixon起伏法(Dixon W.「對實驗觀察結果的有效分析」(Efficientanalysis of experimental observations.)-《藥物毒理學綜述年鑑》(Ann Rev Pharma col Toxicol)1980；20441-62)測定每一時間點處的退縮閾值(對每隻大鼠)。如果使用28.8g絲沒有獲得退縮，那麼將退縮閾值定為29g。
動態異常性疼痛用從金屬絲網下施加的棉籤緩慢敲擊注射和對側後爪的足底表面達15秒。報導退縮時間(一式三份的平均值)，如果沒有觀察到退縮，則最大值為15秒。
自發性疼痛將大鼠放入帶有升高平臺和截去角的方形的底部的緻密清潔的丙烯酸塑料盒內，使前爪置於升高平臺上，而使後爪置於截去角的方形的底部。將該盒用於使後爪與失能檢測器(LintonInstruments，Norfolk，England)的2個力傳感器板中的每一個接觸，所述的檢測器可以測定室底部上的每隻後爪施加的力。在4秒的期限內用該裝置求得施加在每隻後爪上的重量(按克計)並記錄。報導的值為施加在2隻後爪上的重量之差(對側爪減去注射的後爪)的一式三份讀數的平均值。
結果模型的表徵反覆兩次肌內注射酸性鹽水導致預先注射的後肢足底(planter)表面的von Frey退縮閾值持續下降。這些結果與上述公開的結果相似。(Sluka KA，Kalra A，Moore SA.「肌內注射酸性鹽水產生了雙側長期持續性的痛覺過敏」(Intramuscular injectionsof acidic saline produce a bilateral，long-lastinghyperalgesia.)-《肌肉與神經》(MuscleNerve)2001；2437-46)。然而，與上述公開的發現相反，在對側接受酸性鹽水注射的後肢中觀察到退縮閾值幾乎沒有或沒有改變，但不包括測試的最近時間點(表1)。在對棉籤刺激物反應的退縮或後爪維持重量終點中沒有觀察到改變。有代表性的實驗如表2中所示。
普加巴林在酸性鹽水誘發的異常性疼痛模型中的藥理學評價在最近一次注射酸性鹽水後的第14天開始，對第1天和第5天時注射酸性鹽水的大鼠評價在可選的天數時疼痛反應的改變。在指定天時，僅將表現出異常性疼痛(對6g或6g以下von Frey絲反應的退縮)和純粹接受上述藥物治療的大鼠用於評價測試化合物。在讀取基線爪退縮後30分鐘口服給予普加巴林或載體(水)。在藥物或載體治療後1、2和3小時時評價大鼠。當在藥物治療後2或3小時測試時，10或30mg/kg PO的普加巴林抑制靜態的異常性疼痛(通過von Frey絲測定)(表3)。3mg/kg PO的普加巴林治療對異常性疼痛沒有作用。
基線測定後30分鐘給予的10mg/kg SC嗎啡抑制治療後1和2小時時的靜態異常性疼痛(表4)。使用3mg/kg嗎啡進行的類似治療增加了PWT，但僅在治療後1小時時(非2或3小時)。6mg/kg SC阿米替林在治療後1、2或3小時時未改變PWT(表5)。
預先在腓腸肌中反覆注射pH 4的鹽水對後肢同側足底表面誘發幾周期限的機械性異常性疼痛(使用von Frey絲測定)。相同的大鼠沒有動態的後爪異常性疼痛(對棉籤敲打的反應)或自發的疼痛行為(a後爪之間維持重量的優先性)。10和30mg/kg PO普加巴林減輕了因預先注射酸性鹽水產生的靜態異常性疼痛。3和10mg/kg SC嗎啡使因預先注射酸性鹽水的靜態異常性疼痛減輕。6mg/kg PO阿米替林對異常性疼痛沒有抑制作用。這些結果閾上述對嗎啡公開的結果一致。(Sluka，KA，Rohling JJ，Bussey RA，Eikenberry SA，Wilken JM.《藥理學實驗療法雜誌》(J Pharmacol.Exp.Ther.)2002，3021146-50)。儘管阿米替林在本研究中沒有作用，但是開據它的處方通常是因纖維肌痛的疼痛且臨床研究已經證實它是有效的。5，6可能的情況是阿米替林在這種動物模型(因反覆注射酸性鹽水導致的異常性疼痛)中有效，條件是在反覆給藥幾天後對其進行測試。持續測試這種可能性。未研究較高劑量的阿米替林，因為在6mg/kg PO劑量劑量下觀察到心動過速且10mg/kg PO劑量在部分注射大鼠中致死。
預先將酸性鹽水反覆注入腓腸肌產生大鼠後爪靜態異常性疼痛可以提供評價治療慢性肌肉骨骼疼痛的新活性劑的方法。動物模型可以用於評價治療諸如纖維肌痛這類症候群中的慢性異常性疼痛的實驗性鎮痛化合物。
表1.對左側腓腸肌注射100μL pH 4.2的酸性鹽水前後左(同側)和右(對側)側足底後爪表面的大鼠爪退縮閾值
N＝9，數據為按克計的平均值。
ap＜0.05，注射後肢與對側後肢相比，單相ANOVA並列(on ranks with)Tukey檢驗。
bp＜0.05，與第一次注射前第1天時的基線相比，單相ANOVA並列Tukey檢驗。
表2.對腓腸肌2次注射酸性鹽水前(第1天)和後(第5和第8天)的不同時間時的爪退縮閾值(同側)、爪退縮潛伏期(同側)和重量承受測定值
ap＜0.05，與第1天相比，單相ANOVA並列Tukey檢驗，n＝6/組。數據為平均值。
表3.對腓腸肌預先反覆注射酸性鹽水後用普加巴林PO治療前後的爪退縮閾值
N＝6/組a通過von Frey絲測定的爪退縮閾值，所有測定值均按克計；在基線測定後30分鐘給予所有藥物治療。
b與載體組相比具有顯著性差異(p＜0.05，單相ANOVA，然後進行Tukey檢驗，均採用配對比較程序)。數據為平均值。
表4.用嗎啡SCa治療前後大鼠的靜態異常性疼痛
a通過von Frey絲測定的爪退縮閾值，所有測定值均按克計；在基線測定後30分鐘給予所有藥物治療。
b與基線測定值相比p＜0.05，單相ANOVA並列Tukey檢驗。數據為平均值。
表5.用阿米替林SCa治療前後大鼠的靜態異常性疼痛
N＝6/組。組間沒有顯著性差異(單相ANOVA並列Tukey檢驗)。
a基線測定後30分鐘給藥。
還對普加巴林對患有纖維肌痛的人體患者的作用進行臨床研究。進行本研究以評價普加巴林(150、300和450mg/天)與安慰劑相比在緩解患有纖維肌痛的患者的疼痛和改善其功能狀態中的功效。參與本研究的患者必須滿足纖維肌痛的美國風溼病學會標準(廣泛擴散的疼痛存在至少3個月且在18個觸痛點部位中至少有11個存在疼痛)。
方法1周的基線期後，按照8周、雙盲、多中心研究設計使有資格的患者隨機接受150、300或450mg/天普加巴林或安慰劑。目的治療(ITT)人群由總計529位患者組成132位患者接受450mg/天，134位患者接受300mg/天，132位患者接受150mg/天的普加巴林，而131位患者接受安慰劑。8周雙盲期的第一期由1周滴定期組成。隨機進入安慰劑、150和300mg/天普加巴林治療組的患者在第1天開始使用其固定劑量。隨機進入450mg/天普加巴林治療組的患者300mg/天開始並在第4天時滴定至450mg/天的靶向劑量並在雙盲期的剩餘時間保持該固定劑量。雙盲期的第8周後，患者可以選擇進入開放式標記的繼續研究(方案1008-033)。
評價標準初步功效測定值來源於每日來自患者日記的自我評價疼痛得分。次級測定值來源於SF-MPQ、手觸痛點檢查、來自每天日記的睡眠質量得分、疲勞的多維評價(MAF)、改變的臨床綜合印象(CGIC)和改變的患者綜合印象(PGIC)、SF-36健康檢查(SF-36)、醫院焦慮和抑鬱症等級(HADS)以及藥效研究(MOS)睡眠評分。
結果所有分析均對ITT人群進行，將ITT人群定義為接受至少一種研究藥物劑量的所有隨機化患者。450mg/天普加巴林的初步功效測定值、即終點平均疼痛得分顯著優於安慰劑。在使用450mg/天普加巴林的組的第1周時觀察到平均疼痛得分與安慰劑相比有顯著性差異且持續至第7周。在使用450mg/天普加巴林的組的大部分其它次級參數中觀察到了類似的結果，包括每周和終點時的平均睡眠質量；SF-MPQ感覺；情感；和終點時的總得分和終點時的VAS；CGIC；PGIC；和MAF綜合疲勞指數。在社交功能作用、身體疼痛、活力和SF-36健康檢查的一般健康知覺域中觀察到450mg/天普加巴林優於安慰劑的顯著性差異。對患者而言，450mg/天普加巴林組中反應者的狀態(定義為在終點時報告至少緩解50％的患者數量與基線之比)顯著優於安慰劑組(分別為28.9％和13.2％；p＝0.003)。300和150mg/天普加巴林組中的患者在初步功效參數方面與安慰劑之間沒有顯著性差異。300和150mg/天普加巴林在許多次級參數中表現出與安慰劑的顯著性差異。
結論發現普加巴林在緩解與纖維肌痛相關的疼痛中的有效劑量為450mg/天。在150-和300-mg/天劑量下對疼痛沒有顯著作用。300和450mg/天普加巴林治療臂對疲勞的改善、臨床和患者改變的綜合評價和睡眠質量的改善優於安慰劑。
權利要求
1.治療哺乳動物纖維肌痛的方法，包括給予需要這類治療的哺乳動物治療有效量的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟 其中R1為1-5個碳原子的直鏈或支鏈未被取代的烷基、未被取代的苯基或3-6個碳原子的未被取代的環烷基；R2為氫或甲基；且R3為氫、甲基或羧基。
2.治療哺乳動物疾病或病症的方法，所述的疾病或病症選自睡眠障礙，諸如失眠症(例如原發性失眠症，包括精神生理性和特發性失眠症；繼發性失眠症，包括繼發於不寧腿症候群、帕金森病或另一種慢性疾病的失眠症；和暫時性失眠症)；夢行症、睡眠剝奪、REM睡眠障礙、睡眠性呼吸暫停、睡眠過度、深眠狀態、睡醒周期障礙、飛行時差、發作性睡病、與輪班工作或不規則工作時間表相關的睡眠障礙、因藥物或其它原因導致的慢波睡眠減少所致缺乏睡眠質量；和其它睡眠障礙；該方法包括給予需要這類治療的哺乳動物治療有效量的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟，其中通式I化合物的結構式如下 其中R1為1-6個碳原子的直鏈或支鏈未被取代的烷基、未被取代的苯基或3-6個碳原子的未被取代的環烷基；R2為氫或甲基；且R3為氫、甲基或羧基。
3.增加人體受試者慢波睡眠的方法，包括給予需要這類治療的人體受試者有效增加慢波睡眠用量的通式I化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟，其中通式I化合物的結構式如下 其中R1為1-5個碳原子的直鏈或支鏈未被取代的烷基、未被取代的苯基或3-6個碳原子的未被取代的環烷基；R2為氫或甲基；且R3為氫、甲基或羧基。
4.增加人體受試者的人生長激素分泌的方法，該方法包括給予需要這類治療的人體受試者有效增加人生長激素分泌用量的通式I化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟，其中通式I化合物的結構式如下 其中R1為1-5個碳原子的直鏈或支鏈未被取代的烷基、未被取代的苯基或3-6個碳原子的未被取代的環烷基；R2為氫或甲基；且R3為氫、甲基或羧基。
5.治療哺乳動物優選人的過敏性腸症候群的方法，包括給予需要這類治療的哺乳動物治療有效量的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟 其中R1為1-5個碳原子的直鏈或支鏈未被取代的烷基、未被取代的苯基或3-6個碳原子的未被取代的環烷基；R2為氫或甲基；且R3為氫、甲基或羧基。
6.治療哺乳動物疾病或病症的方法，所述的疾病或病症選自帶有或不帶有曠野恐怖的驚恐性障礙；無驚恐性障礙史的曠野恐怖；特異恐怖；社交焦慮症；社交恐怖症；強迫觀念與行為障礙；和精神緊張性障礙，包括創傷後精神緊張性障礙和急性精神緊張性障礙；該方法包括給予需要這類治療的哺乳動物治療有效量的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟，其中通式I化合物的結構式如下 其中R1為1-5個碳原子的直鏈或支鏈未被取代的烷基、未被取代的苯基或3-6個碳原子的未被取代的環烷基；R2為氫或甲基；且R3為氫、甲基或羧基。
7.治療哺乳動物疾病或病症的方法，所述的疾病或病症選自帶有或不帶有曠野恐怖的驚恐性障礙；無驚恐性障礙史的曠野恐怖；特異恐怖；社交焦慮症；社交恐怖症；強迫性觀念與行為障礙；和精神緊張性障礙，包括創傷後精神緊張性障礙和急性精神緊張性障礙；該方法包括給予需要這類治療的哺乳動物下列化合物的步驟(a)通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中R1為1-5個碳原子的直鏈或支鏈未被取代的烷基、未被取代的苯基或3-6個碳原子的未被取代的環烷基；R2為氫或甲基；且R3為氫、甲基或羧基；和(b)為抗抑鬱藥或抗焦慮藥的另一種化合物或其藥物上可接受的鹽；其中選擇活性劑″a″和″b″的用量，使得該組合在治療上有效。
8.權利要求7的方法，其中所治療的疾病或病症為創傷後精神緊張性障礙、社交恐怖症或社交焦慮症。
9.治療哺乳動物兩種或多種疾病或病症的方法，所述的疾病或病症各自獨立地選自過敏性腸症候群；纖維肌痛；神經病性疼痛；睡眠障礙，諸如失眠症(例如原發性失眠症，包括精神生理性和特發性失眠症；繼發性失眠症，包括繼發於不寧腿症候群、帕金森病或另一種慢性疾病的失眠症；和暫時性失眠症)；夢行症、睡眠剝奪、REM睡眠障礙、睡眠性呼吸暫停、睡眠過度、深眠狀態、睡醒周期障礙、飛行時差、發作性睡病、與輪班工作或不規則工作時間表相關的睡眠障礙、因藥物或其它原因導致的慢波睡眠減少所致缺乏睡眠質量；其它睡眠障礙；帶有或不帶有曠野恐怖的驚恐性障礙；無驚恐性障礙史的曠野恐怖；特異恐怖；社交焦慮症；社交恐怖症；強迫性觀念與行為障礙；和精神緊張性障礙，包括創傷後精神緊張性障礙和急性精神緊張性障礙；包括給予需要這類治療的哺乳動物治療有效量的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟 其中R1為1-5個碳原子的直鏈或支鏈未被取代的烷基、未被取代的苯基或3-6個碳原子的未被取代的環烷基；R2為氫或甲基；且R3為氫、甲基或羧基。
10.權利要求1的方法，其中對人給予通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽以治療纖維肌痛和伴隨疾病或病症，所述的伴隨疾病或病症選自驚恐性障礙、過敏性腸症候群、功能性腹痛、神經病性疼痛、嚴重的抑鬱性障礙和心境惡劣。
11.權利要求1的方法，其中對人給予通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽以治療纖維肌痛和伴隨的軀體形式障礙，所述的軀體形式障礙選自軀體化障礙、轉換形式障礙、身體變形性精神障礙、疑病、軀體病樣疼痛症、未分化的軀體形式障礙和未另外具體說明的軀體形式障礙。
12.增加用減少慢波睡眠的藥物活性劑治療的人體受試者慢波睡眠的方法，包括給予這類人體受試者治療有效量的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟。
13.增加人體受試者慢波睡眠的方法，包括給予需要這類治療的人體受試者(a)通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽；和(b)人生長激素或人生長激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽；其中選擇活性劑″a″和″b″的用量，使得該組合可有效增加慢波睡眠。
14.增加用減少慢波睡眠的藥物活性劑治療的人體受試者慢波睡眠的方法，包括給予需要這類治療的人體受試者(a)通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽；和(b)人生長激素或人生長激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽；其中選擇活性劑″a″和″b ″的用量，使得該組合可有效增加慢波睡眠。
15.權利要求1-14任一項的方法，其中給予的通式I的化合物為普加巴林。
全文摘要
本發明涉及治療哺乳動物纖維肌痛和其它疾病的方法，通過給予通式化合物或其藥物上可接受的鹽來進行，在所述的通式化合物中，R
文檔編號A61P5/00GK1726022SQ200380105965
公開日2006年1月25日 申請日期2003年12月3日 優先權日2002年12月13日
發明者C·P·小泰勒, A·J·索普, F·王, D·J·伍斯特羅 申請人:沃尼爾·朗伯有限責任公司