以牡荊素-2"-o-鼠李糖苷為原料注射劑及製備方法

2023-05-10 15:14:51 2

專利名稱：以牡荊素-2"-o-鼠李糖苷為原料注射劑及製備方法
技術領域：
本發明涉及牡荊素-2" -0-鼠李糖苷注射劑，特別是涉及以山楂葉活性單體成分 牡荊素-2" -0-鼠李糖苷為藥物成分治療胸痺心痛的注射劑的製備方法。
背景技術：
據國家衛生部統計資料顯示近年來，我國人群心血管病死亡人數已佔總死亡人 數的三分之一以上，列為城市和農村人口十大死亡原因的首位。心血管疾病發病率、致殘率 與死亡率正呈逐年上升趨勢，鑑於心血管疾病的危害性，世界衛生組織已將其列為當前全 組織範圍總體工作重點之一。以心血管疾病為代表的慢性病已成為嚴重威脅人類健康的重 要問題，並成為醫療費用過度增長的主要原因。因此治療此類疾病新藥亟待開發。山楂葉為薔薇科植物山裡紅(Crataegus pinnatifida Bge. var major)、山楂 (C. pinnatifida Bge.)的乾燥葉，收載於中國藥典。山楂葉甘酸，性溫，入心肝脾胃，能化 瘀理氣，通經活血，健脾消食，疏肝解鬱，寬暢胸膈。現代研究認為其具有擴張心血管，發 送血氧供應，降低血脂水平，調節脂質代謝，降低外周血管阻力，改善微循環的作用。牡荊 素-2〃 -0-鼠李糖苷(vitexin-2" -0-rhamnoside)為山楂葉中主要活性成分，含量達2% 以上，且其水溶性強，藥理活性強，無細胞毒，適合開發成新藥。體外培養細胞研究結果表明牡荊素-2" -0-鼠李糖苷通過調節細胞膜鈣離子門 控通道來影響膜電位及鈣離子濃度穩定細胞膜；使LDH等酶產生和露出減少；調節心肌細 胞活性物質產量和活性等方面可以明顯保護心肌細胞缺氧再給氧性損傷，保護缺血再灌注 損傷心肌細胞，並可在生理範圍內降低心肌細胞搏動頻率，另外該化合物可使內皮細胞血 管舒張因子NO產量明顯增加，縮血管因子ET-1 mRNA表達及ET-1明顯減少。另有研究發 現牡荊素鼠李糖苷對離體動脈環具有濃度依賴性舒張作用，該作用通過內皮依賴性和內皮 非依賴的方式產生，並具有部分鈣拮抗劑的藥理作用特點。因此，發現牡荊素鼠李糖苷具有 直接擴張動脈血管的新的藥理作用，可用於心腦血管疾病治療藥物的製備。有資料表明，黃酮苷類成分經口服後，化學成分與腸道菌群發生相互作用而影響 藥物吸收，生物利用度低。有研究發現，相同劑量給藥，靜脈注射是口服最大血藥濃度時的 五倍。綜合其水溶性強，藥理活性強，穩定性好，無細胞毒的性質，將其開發成注射液劑型用 於治療胸痺心痛，必將擁有廣闊的市場前景。

發明內容
本發明的目的，是提供以牡荊素-2" -0-鼠李糖苷為原料的注射劑，是從山楂葉 中提取分離得到的單體化合物，用於治療胸痺心痛的注射劑，包括牡荊素-2" -0-鼠李糖 苷注射液和凍乾粉。本發明的另一目的，是提供以牡荊素-2" -0-鼠李糖苷為原料的注射劑的製備方法。以牡荊素-2" -0-鼠李糖苷為原料的凍乾粉的製備方法，是取注射用牡荊素-2〃 -0-鼠李糖苷和注射用水，牡荊素-2〃 -0-鼠李糖苷與水的重量比為2 1000 20 1000，向牡荊素-2" -0-鼠李糖苷加入一半左右配製量的注射用水使其溶解，再加入 注射用水至全量，攪拌均勻，初濾，經過0. 22 i! m微孔濾膜除菌過濾，再經過末端過濾，在無 菌氮氣保護下進行無菌灌裝，即得。一種以牡荊素-2" -0-鼠李糖苷為原料的凍乾粉的製備方法，是取5°C 30°C注 射用水，液內通入潔淨處理過的空氣置換劑置換水中溶解的氧氣。按牡荊素-2" -0-鼠李 糖苷與水重量比為2 1000 20 1000加入牡荊素-2〃 -0-鼠李糖苷，攪拌均勻，溶液繼 續通入潔淨處理過的空氣置換劑，經過0. 22 y m微孔濾膜除菌過濾後聯動分裝於5 15ml 凍乾粉針專用玻璃小瓶中，預凍3 6個小時，再經冷凍乾燥24 48小時，壓蓋，扎鋁蓋， 即得。所述的牡荊素-2 「 -0-鼠李糖苷注射液及凍乾粉的混合溶液中牡荊 素-2〃 -0-鼠李糖苷濃度為2 20mg/ml。所述的氮氣為高純度無菌氮氣或醫用高純度氮氣，氮氣經除菌裝置除菌後使用， 其中除菌裝置為0. 22 i! m除菌濾膜或除菌濾球。所述的空氣置換劑為二氧化碳、氮氣、氬氣或其它用於製藥工業的惰性氣體。本發明無需加專用溶劑，直接用氯化鈉或葡萄糖注射液即可使其完全溶解。應用 本發明所製備牡荊素-2" -0-鼠李糖苷注射劑可單獨或聯合應用於胸痺心痛的治療，療效 好，具有廣闊的市場前景。
具體實施例方式實施例一以牡荊素-2〃 -0-鼠李糖苷為原料的注射劑，是由牡荊素-2〃 -0-鼠李糖苷15g 加注射用水至1000ml製備成，分裝500支。上述注射液的製備工藝是取注射用牡荊素-2" -0-鼠李糖苷和注射用水，牡荊素-2" -0-鼠李糖苷與水的 重量比為10 1000，向牡荊素-2" -0-鼠李糖苷加入一半左右配製量的注射用水使其溶 解，再加入注射用水至全量，攪拌均勻，初濾，經過0. 22 y m微孔濾膜除菌過濾，再經過末端 過濾，在無菌氮氣保護下進行無菌灌裝，即得。實施例二以牡荊素-2〃 -0-鼠李糖苷為原料的注射劑，是由牡荊素-2〃 -0-鼠李糖苷10g 加注射用水至1000ml製備成，分裝100瓶。以牡荊素-2" -0-鼠李糖苷為原料的注射劑的製備方法，是取溫度20士 1°C注射 用水1000ml，液體內通入潔淨的二氧化碳氣體約15分鐘，加入牡荊素-2" -0-鼠李糖苷， 攪拌均勻。溶液繼續通入潔淨的二氧化碳氣體約5分鐘，經過0. 22 y m微孔濾膜除菌過濾 後聯動分裝於5 15ml凍乾粉針專用玻璃小瓶中。預凍4個小時，再經冷凍乾燥36小時， 壓蓋，扎鋁蓋即得。實施例三以牡荊素-2" -0-鼠李糖苷為原料的注射劑，是由牡荊素-2" -0-鼠李糖苷10g 加注射用水至1000ml製備成，分裝200瓶。
以牡荊素-2" -0-鼠李糖苷為原料的注射劑的製備方法，是取溫度20士 1°C注射 用水1000ml，液體內通入潔淨的氮氣約30分鐘，加入牡荊素-2〃 -0-鼠李糖苷，攪拌均勻。 溶液繼續通入潔淨的氮氣約10分鐘，經過0. 22 y m微孔濾膜除菌過濾後聯動分裝於5 15ml凍乾粉針專用玻璃小瓶中。預凍4個小時，再經冷凍乾燥36小時，壓蓋，扎鋁蓋即得。實施例四三種注射劑穩定性考察0 18月藥品純度 三種注射劑穩定性考察0 18月藥品PH值 實施例五三種注射劑加速穩定性考察0 6月藥品純度 三種注射劑加速穩定性考察0 6月藥品PH值
權利要求
以牡荊素-2″-O-鼠李糖苷為原料的注射劑，其特徵是從山楂葉中提取分離得到的單體化合物，用於治療胸痺心痛的牡荊素-2″-O-鼠李糖苷的注射液和凍乾粉，使用時溶液中牡荊素-2″-O-鼠李糖苷濃度為2-20mg/ml。
2.根據權利要求1所述的以牡荊素-2"-O-鼠李糖苷為原料的注射劑的製備方法，其 特徵是取注射用牡荊素-2" -O-鼠李糖苷和注射用水，牡荊素-2" -O-鼠李糖苷與水的重 量比為2 1000 20 1000，向牡荊素-2〃 _0_鼠李糖苷加入一半左右配製量的注射用 水使其溶解，再加入注射用水至全量，攪拌均勻，初濾，經過0. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，再 經過末端過濾，在無菌氮氣保護下進行無菌灌裝，即得。
3.根據權利要求1所述的以牡荊素-2"-O-鼠李糖苷為原料的注射劑的製備方法，其 特徵在於所述的一種凍乾粉的製備方法，是取5°C 30°C注射用水，液內通入潔淨處理過 的空氣置換劑置換水中溶解的氧氣，按牡荊素-2" -O-鼠李糖苷與水重量比為2 1000 20 1000加入牡荊素-2〃 -O-鼠李糖苷，攪拌均勻，溶液繼續通入潔淨處理過的空氣置換 齊U，經過0. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾後聯動分裝於5 15ml凍乾粉針專用玻璃小瓶中，預 凍3 6個小時，再經冷凍乾燥24 48小時，壓蓋，扎鋁蓋，即得。
4.根據權利要求2所述的凍乾粉的製備方法，其特徵在於所述的空氣置換劑為二氧化 碳、氮氣、氬氣或其它能用於製藥工業的惰性氣體。
全文摘要
以牡荊素-2″-O-鼠李糖苷為原料注射劑的製備方法，其特徵是取注射用牡荊素-2″-O-鼠李糖苷和注射用水，牡荊素-2″-O-鼠李糖苷與水的重量比為2∶1000～20∶1000，向牡荊素-2″-O-鼠李糖苷加入一半左右配製量的注射用水使其溶解，再加入注射用水至全量，攪拌均勻，初濾，經過0.22μm微孔濾膜除菌過濾，再經過末端過濾，在無菌氮氣保護下進行無菌灌裝，即得。本發明一種以牡荊素-2″-O-鼠李糖苷為原料的注射劑能單獨或聯合應用了胸痺心痛的治療，療效好。
文檔編號A61K31/7048GK101849956SQ20101018445
公開日2010年10月6日 申請日期2010年5月27日 優先權日2010年5月27日
發明者康廷國, 張文潔, 杜洋, 程忠哲, 英錫相 申請人:遼寧中醫藥大學