一種雙控釋高劑量低刺激性的辣椒鹼複方透皮貼劑的製作方法

2023-05-10 07:27:41

專利名稱：一種雙控釋高劑量低刺激性的辣椒鹼複方透皮貼劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種用於治療疼痛性神經病變、神經痛、骨骼 肌肉疼痛及其它淺表性疼痛綜合症的雙控釋高劑量低刺激性的辣椒鹼複方透皮貼劑。
背景技術：
辣椒鹼是由茄科植物辣椒的成熟果實中提取分離得到的一類天然生物鹼，天然提 取物中辣椒鹼類似物很多，包括辣椒素及其類似物二氫辣椒素、降二氫辣椒素、高二氫辣椒 素、高辣椒素等，其中辣椒素是最為辛辣、活性最強的成分。由於提取分離高純度辣椒素成 本高，國內、外人工合成的辣椒素已有上市。此外，人工合成的辣椒鹼類似物也有報導，辣椒 鹼及其類似物的藥理作用研究已早有發表。辣椒鹼近年臨床主要應用於淺表性疼痛症候群、各種周圍神經病變、關節、肌肉 疼痛和多種皮膚瘙癢症等，療效顯著。國內、外已上市辣椒鹼製劑有辣椒鹼的複方膠囊、軟 膏劑和凝膠劑等。辣椒鹼及其乳膏已收載於美國藥典24版。美國著名的《臨床藥物大典》 將該藥作為臨床醫生治療皰疹後神經痛、糖尿病性神經痛的首選用藥推介。辣椒鹼的主要適應症為關節炎、周圍神經病變、神經痛與肌肉疼痛等。由於辣椒鹼 的半衰期短，約30分鐘，一般的製劑需多次給藥才能維持藥效。現有的外用製劑如乳膏、 凝膠劑等存在維持時間短、給藥量不確定、透皮吸收差、一天需多次塗抹且易汙染衣物等缺 點，而傳統的膏藥如辣椒風溼膏劑生產工藝落後，存在藥容量小、透皮效果差、藥物不定量、 易刺激、易過敏等缺點。所以如果以辣椒鹼為主藥製成貼片製劑，則可克服上述缺點，是一 個新課題的研究。此外，儘管辣椒鹼的臨床療效已在各個臨床試驗中得到充分肯定。然而，辣椒鹼的 局部用藥很容易引起皮膚的灼燒感和暫時的疼痛過敏等局部不良反應，病人用藥的順應性 差，在臨床試驗中病人的退出率超過50%。辣椒鹼的這種自發性灼燒性疼痛和熱痛覺過敏 與辣椒鹼使用部位周圍傷害感受器的激活與暫時過敏有關。也由於這種副作用，在以前的 人體研究中辣椒鹼的最高濃度限制在0. 075% (w/w)，而高濃度辣椒鹼對多種原因引起的 周圍神經病變、神經痛等具更強的止痛作用。關於辣椒鹼經皮經藥貼劑，中國專利(申請號200380110176. 2)公開了一種具有 包含辣椒鹼的聚矽氧烷基質的治療貼劑的製備方法，但該專利未能解決高劑量辣椒鹼對皮 膚的強刺激性問題。中國專利(申請號200810154094. 2)公開了辣椒鹼β _環糊精包合物 及包合物的脂質體及凝膠，旨在提高藥物的溶解度、穩定性和皮膚滲透速率，由於包合物藥 物直接釋放於皮膚表面，對於皮膚刺激性的減輕較為有限。美國單方辣椒鹼透皮貼劑用於周圍神經病變、神經痛和關節痛的II期臨床試驗 已完成，現正進行III期臨床；II期臨床結果表明高劑量的辣椒鹼(640μ g/cm2)對於神經 痛的治療療效很好，臨床用藥期間燒灼感仍是觀察到最多的不良反應，僅能使用1小時。因 此，仍需研究患者使用順應性好、更為有效、安全、使用方便的製劑。

發明內容
為了克服現有辣椒鹼經皮給藥製劑的缺點，尤其是病人對高劑量辣椒鹼耐受時間 短、使用順應性差的問題，本發明提供一種雙控釋高劑量低刺激性的辣椒鹼複方透皮貼齊U。本發明的目的是通過以下技術方案來實現的一種雙控釋高劑量低刺激性的辣椒鹼複方透皮貼劑，其結構由背襯層、壓敏膠貯 庫層及防粘層組成，其中，所述壓敏膠貯庫層包含藥物、促透劑、粘性聚合物、藥物穩定劑 和高分子輔料。其特徵在於，貼劑的壓敏膠貯庫層分上、下兩層，所述壓敏膠貯庫層上、 下兩層所用的藥物、促透劑和粘性聚合物的種類和比例不同；所述壓敏膠貯庫層上層的 藥物為能優先透過皮膚，與辣椒鹼具有協同作用並能消除或減輕辣椒鹼局部不適反應的 薄荷腦、薄荷油、冰片或非留體抗炎藥中的一種或多種，其含量佔所述壓敏膠貯庫層總重 量的0.5-15% (w/w)；所述壓敏膠貯庫層下層的藥物為以環糊精包合物形式存在的辣椒 鹼；所述壓敏膠貯庫層下層的藥物為以環糊精包合物形式存在的辣椒鹼；所述的粘性聚合 物，上層是親脂性強的聚丙烯酸酯壓敏膠或聚異丁烯，其含量佔上層壓敏膠貯庫層重量的 45-75% (w/w)，下層是親水性強的丙烯酸酯類如羅姆Eudragit等，其含量佔下層壓敏膠貯 庫層重量的30-60% (w/w)，上、下層粘性聚合物的重量比為1. 5-3. 5 1 ；所述壓敏膠貯 庫層的促透劑，上層促透劑是含脂肪酸促透劑的混合促透劑，下層促透劑是經實驗證實在 貼劑製備和貯藏過程對辣椒鹼包合物的釋放不產生影響而能顯著促進辣椒鹼皮膚吸收的 促透劑，選自油酸、月桂酸、月桂氮卓酮、薄荷醇、芳樟醇、油酸乙酯、月桂酸甲酯、吐溫-80、 二甲基甲醯胺和二甲基乙醯胺中的一種或二種，上、下層促透劑均佔壓敏膠貯庫層總重量 的 8-40% (w/w)，優選量均為 10-30% (w/w)。進一步地，所述藥物辣椒鹼是辣椒素和/或其類似物二氫辣椒素、降二氫辣椒素、 高二氫辣椒素及高辣椒素，其含量佔所述壓敏膠貯庫層總重量的0.5-12% (w/w)，優選量 為 2-10% (w/w)。進一步地，所述的辣椒鹼，可以是天然辣椒鹼，也可以是人工合成的辣椒鹼，天然 辣椒鹼中包含辣椒素及其類似物二氫辣椒素、降二氫辣椒素、高二氫辣椒素、高辣椒素等， 人工合成的辣椒鹼為高純度辣椒素(壬酸香草醯胺)或其類似物。進一步地，所述辣椒鹼，以環糊精包合物的形式存在，環糊精可以是環糊精/其衍 生物如α-環糊精、β-環糊精、Y-環糊精、羥丙基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精、甲 基_ β _環糊精、磺酸基_ β _環糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖基_ β _環糊精。 首選羥丙基- β _環糊精、羥乙基- β _環糊精和磺酸基- β _環糊精。進一步地，所述非留體抗炎藥可以是酮洛芬、右旋酮洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、布 洛芬、氟比洛芬、酮咯酸、非諾洛芬、乙醯氨基酚、萘普生、萘普酮、吡羅昔康、聯苯己酸、噻吩 昔康、醋氯芬酸、尼美舒利、美洛昔康、萘丁美酮和奧沙普秦中的一種。進一步地，所述壓敏膠貯庫層上層含脂肪酸促透劑的混合促透劑，脂肪酸促透劑 是飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸或其混合組成，如油酸、月桂酸、癸酸、肉豆蔻酸等，優選油酸 和月桂酸；除脂肪酸促透劑外包含下述促透劑的一種或二種月桂氮卓酮，1，2_丙二醇， 十六醇，異丙醇，月桂醇，油醇，十二烷基甲基亞碸，二甲基亞碸，辛酸單甘油酯，吐溫-80，司 盤-20等，脂肪酸促透劑與其它促透劑的重量比例為0.35-1. 5 1。進一步地，所述高分子輔料位於壓敏膠貯庫層下層，可以是環糊精/其衍生物、殼聚糖、聚乙烯吡咯烷酮和纖維素衍生物中的一種或多種，高分子輔料含量佔壓敏膠貯庫層 總重量的5-45% (w/w)，優選量為10-35% (w/w) 0進一步地，所述藥物穩定劑位於壓敏膠貯庫層上層，可以是二丁基苯酚、丁基羥基 甲苯、維生素E、培酸丙酯、無水亞硫酸鈉和焦亞硫酸鈉中的一種或幾種的混合，其含量佔下 層壓敏膠貯庫層總重量的0.2-2% (w/w) 0本發明的有益效果是，本發明的雙控釋高劑量低刺激性的辣椒鹼複方透皮貼劑可 以用於治療疼痛性神經病變、神經痛、骨骼肌肉疼痛及其它淺表性疼痛綜合症疾病。貼劑分 上、下兩層，上層包含薄荷醇、薄荷油、冰片或非留體抗炎藥中的一種或多種藥物，它們先於 辣椒鹼快速滲入皮膚起效，不僅能通過不同的作用機制與辣椒鹼發揮協同治療作用，並持 續供藥，能消除和減輕辣椒鹼使用初期引起的灼燒感等局部不適感。對皮膚有高刺激性的 辣椒鹼以環糊精包合物的形式存位於貼片下層，避免了大劑量的辣椒鹼與皮膚直接接觸。 貼片使用數小時後吸溼，包合物中的辣椒鹼緩慢釋放，按預先設計的人體皮膚能耐受的速 度控制釋放、滲透。本發明通過處方、工藝的合理設計最大限度地降低了辣椒鹼對皮膚的刺 激性，提高了患者用藥的依從性，同時更有有利於藥物發揮藥效。


圖1為實施例1處方和對照處方製備的貼劑經人離體皮膚滲透後辣椒鹼的皮膚滲 透速率-時間曲線圖，其中， 為實施例1處方，■為對照處方；圖2為實施例2處方製備的貼劑經人離體皮膚滲透後辣椒鹼與右旋酮洛芬的皮膚 滲透速率-時間曲線圖，其中， 為右旋酮洛芬，■為辣椒鹼；圖3為實施例3處方製備的貼劑經人離體皮膚滲透後二氫辣椒素與氟比洛芬的皮 膚滲透速率_時間曲線圖，其中， 為氟比洛芬，■為二氫辣椒素。
具體實施例方式通過大量的製劑處方篩選和志願者臨床試驗，證實利用貼劑處方、工藝的合理、巧 妙設計，可以最大限度地降低辣椒鹼的皮膚刺激性，提高患者用藥的順應性。本發明的具體 方案是將對皮膚有高刺激性的辣椒鹼以環糊精包合物的形式存位於貼片下層，避免了大 劑量的辣椒鹼與皮膚直接接觸。而貼劑上層含有包含薄荷醇、薄荷油、冰片或非留體抗炎藥 中的一種或多種藥物，它們先於辣椒鹼快速滲入皮膚起效。實驗表明，貼片使用約4-6小時 後吸溼充分，包合物中的辣椒鹼緩慢釋放，按預先設計的人體皮膚能耐受的速度控制釋放、 滲透進入皮膚而起效。因此這種雙控釋高劑量辣椒鹼複方透皮貼劑減少了辣椒鹼的皮膚刺 激性，人體皮膚對辣椒鹼的耐受時間延長，提高患者用藥的順應性並利於藥物發揮最大的 藥效。本發明所述除辣椒鹼外的藥物之一，薄荷腦(又稱薄荷醇)或薄荷油，能選擇性地 刺激人體皮膚或黏膜的冷覺感受器，產生冷覺反射和冷感，引起皮膚黏膜血管和深部組織 的血管收縮，並抑制痛覺神經。外用可以止痛、止癢及輕微局麻，可安撫風溼痛、神經痛和肌 肉酸痛。由於具有快速滲透的能力，用於疼痛地方，薄荷腦的精細成分能快速進入神經中 樞，短暫放緩痛楚接收器的敏感度，它所帶來的清涼感覺讓疼痛和辣椒鹼使用初期引起的 灼燒感等不適得以減少。
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本發明所述除辣椒鹼外的藥物之二，冰片(又稱龍腦)，作為一味常用的藥物，具 有芳香開竅，醒神清熱和止痛的作用。用於治療糖尿病性周圍神經病變、神經性耳聾等與神 經有關的疾病的複方中藥製劑通常含有冰片。本發明所述除辣椒鹼外的藥物之三，非留體抗炎藥，具很強的鎮痛作用，臨床廣泛 用於治療關節炎、類風溼性關節炎及慢性疼痛等。本發明雙控釋高劑量低刺激性的辣椒鹼複方透皮貼劑由背襯層、治療有效量的藥 物溶解於其中的壓敏膠貯庫層及防粘層構成。其中，所述壓敏膠貯庫層包含藥物、促透劑、 粘性聚合物、藥物穩定劑和高分子輔料。而壓敏膠貯庫層分上、下兩層，上、下兩層所用的藥 物、促透劑和粘性聚合物的種類和比例不同。上層含有與辣椒鹼具有協同作用並能消除或 減輕辣椒鹼局部不適反應的一種或多種藥物，下層含以環糊精包合物形式存在的辣椒鹼。所述藥物辣椒鹼，是辣椒素和/或其類似物二氫辣椒素、降二氫辣椒素、高二氫辣 椒素和高辣椒素，可以是天然提取也可以是人工合成，天然辣椒鹼包含辣椒素及其類似物， 人工合成的辣椒鹼為高純度辣椒素(壬酸香草醯胺)或其類似物。藥物含量佔壓敏膠貯庫 層總重量的0.5-12% (w/w)，優選量為2-10% (w/w) 0所述辣椒鹼，以環糊精包合物的形式存在，環糊精可以是環糊精及其衍生物如 α -環糊精、β _環糊精、Y _環糊精、羥丙基_ β _環糊精、羥乙基_ β _環糊精、甲基_ β _環 糊精、磺酸基_ β _環糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖基_ β _環糊精。首選羥丙 基_ β _環糊精、羥乙基_ β _環糊精和磺酸基_ β _環糊精。所述藥物除辣椒鹼外，壓敏膠貯庫層的上層另含有具有協同作用並能消除或減輕 辣椒鹼的局部不適反應的薄荷腦、薄荷油、冰片或非留體抗炎藥中的一種或多種藥物，其含 量佔所述壓敏膠貯庫層總重量的0.5-15% (w/w)。其中非留體抗炎藥其理化性質要適合皮 膚給藥，可以是酮洛芬、右旋酮洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬、氟比洛芬、酮咯酸、非諾 洛芬、乙醯氨基酚、萘普生、萘普酮、吡羅昔康、聯苯己酸、噻吩昔康、醋氯芬酸、尼美舒利、美 洛昔康、萘丁美酮和奧沙普秦中的一種。所述粘性聚合物要求對藥物化學惰性，具有藥物貯庫與粘附二個功能。上層的粘 性聚合物可採用聚丙烯酸酯壓敏膠、聚異戊二烯或聚異丁烯，最佳是聚丙烯酸酯壓敏膠，其 含量佔上層壓敏膠貯庫層總重量的45-75% (w/w) 0下層的粘性聚合物可採用親水性強的 聚丙烯酸酯，要求與環糊精包合物相容性好，吸水性強，利於藥物的釋放，其含量佔下層壓 敏膠貯庫層總重量的30-60% (w/w) 0本發明壓敏膠貯庫層是以粘性聚合物為控釋骨架材 料，藥物溶解於促透劑以液體微庫形式均勻分散於骨架之中，通過改變聚合物中藥物含量， 液體微庫密度，促透劑的含量及比例，可調節貼片的藥物釋放速率、透皮速率。所述壓敏膠貯庫層中的促透劑，上層是含脂肪酸促透劑的混合促透劑，對於本發 明中所含的2-芳基類非留體抗炎藥有特別快速的助滲透作用，其中脂肪酸促透劑可以是 飽和、不飽和脂肪酸或其混合組成，如油酸、月桂酸、癸酸、肉豆蔻酸等，優選油酸和月桂 酸。除脂肪酸促透劑外，其它促透劑可以是下述促透劑的一種或二種月桂氮卓酮，1，2_丙 二醇，十六醇，異丙醇，月桂醇，油醇，十二烷基甲基亞碸，二甲基亞碸，辛酸單甘油酯，吐 溫-80，司盤-20等，酸性基團促透劑與其它促透劑的重量比例為0.35-1. 5 1，其中油酸、 月桂酸和丙二醇組成的促透劑為優選混合促透劑，混合促透劑含量佔上層壓敏膠貯庫層總 重量的 8-40% (w/w)，優選量為 10-30% (w/w) 0
所述壓敏膠貯庫層中的促透劑，下層是經實驗證實在貼劑製備和貯藏過程對辣椒 鹼包合物的釋放不產生影響而能顯著促進辣椒鹼皮膚吸收的促透劑，它們可能是月桂氮卓 酮、薄荷醇、芳樟醇、油酸乙酯、油酸、月桂酸、月桂酸甲酯、吐溫-80、二甲基甲醯胺和二甲基 乙醯胺中的一種或二種，下層的促透劑佔下層壓敏膠貯庫層總重量的8-40% (w/w)，優選 量為 10-30% (w/w)。所述高分子輔料位於壓敏膠貯庫層下層，可以是環糊精/其衍生物、殼聚糖、聚乙 烯吡咯烷酮和纖維素衍生物中的一種或多種，其作用是使辣椒鹼包封於高分子材料中，避 免大量辣椒鹼直接接觸於皮膚表面，減少刺激性，同時利用高分子輔料的吸水作用調節藥 物的釋放度。高分子輔料含量佔壓敏膠貯庫層總重量的5-45% (w/w)，優選量為10-35% (w/w) O所述藥物穩定劑位於壓敏膠貯庫層上層，對藥物起保護作用，使藥物質量穩定。它 可以是二丁基苯酚、丁基羥基甲苯、維生素E、培酸丙酯、無水亞硫酸鈉和焦亞硫酸鈉一種或 幾種的混合其含量佔下層壓敏膠貯庫層總重量的0. 2-2% (w/w)。背襯層要求柔韌，貼在皮膚上柔軟舒適，起覆蓋和保護藥物貯庫的作用，背襯材料 為不透性膜，可用高密度聚乙烯，低密度聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙稀，乙烯-酯酸乙烯共聚 物，聚酯，吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氨基甲酯，金屬鋁箔等或前述高聚物與金屬鋁箔的複合 膜，最佳材料是由低密度聚乙烯經真空鍍鋁製成的聚乙烯-鋁-聚乙烯複合膜，低密度聚乙 烯及聚氨基甲酯。防粘層為表面經矽油防粘處理的聚酯膜或紙。本發明利用先進的透皮控釋技術使與辣椒鹼具協同治療作用並能減輕辣椒鹼皮 膚刺激性的藥物首先快速滲入皮膚起效，而辣椒鹼以包合物的形式存在並位於貼片下層， 避免與皮膚大量直接接觸，貼劑用於皮膚吸水後辣椒鹼按設計的速率緩慢釋放、滲透，最大 限度地降低了辣椒鹼的皮膚刺激性，克服了高劑量辣椒鹼皮膚給藥病人耐受時間短、用藥 順應性差的缺點。下面根據實施例描述本發明，本發明的目的和效果將變得更加明顯。實施例1 處方(43cm2投料)上層薄荷醇 0. IOg冰片0. IOg油酸(OA)0. 08g1，2-丙二醇(PG) 0. 20g二丁基苯酚 0. Olg聚丙烯酸酯(87-2852，美國化學澱粉公司)0. 5g下層辣椒素(天然提取)27. 52mg羥丙基-β-環糊精(HP- β -CD) 0. 3g月桂氮卓酮(Az) 0. IOg羅姆Eudragit ElOO (德國羅姆公司)0. 4g
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製備方法上層取處方量的薄荷腦和冰片，加入OA、PG、二丁基苯酚、聚丙烯酸 酯和適量乙酸乙酯，攪拌均勻，真空脫氣，將上層膠漿在防粘層上塗布成一定厚度的均勻薄 層，60°C烘30分鐘。下層取處方量的辣椒素和HP-β-⑶，加適量乙醇溶解，超聲法包合； 另取處方量的羅姆Eudragit Ε100，加入無水乙醇溶解後，加入Az攪拌均勻；再將辣椒素環 糊精包合物加入其中，邊加邊攪拌，真空脫氣。將下層膠漿在鋁塑複合膜上塗布成一定厚度 的均勻薄層，40°C烘30分鐘。將上層與下層覆合，用切段機切割成規定大小即得，每IOcm2 貼片含辣椒素6. 4mg。人離體皮膚滲透試驗實施例1處方經Valia-Chien滲透池人離體皮膚滲透試驗 (實驗方法參見文獻葉金翠等，中國藥學雜誌，2007年，14期，1095-1097)，並以上、下層組 份混合塗布的透皮貼片(處方成分與實施例1相同，僅不分上、下層塗布)作為對照處方。人離體皮膚滲透試驗結果表明(見圖1)，貼片分上、下層塗布，辣椒鹼按設計的速 率經皮滲透，24小時內皮膚滲透速率顯著低於不分層塗布的皮膚滲透速率，但24小時內的 累積藥物滲透量是未經分層塗布貼片的10小時累積藥物滲透量的2倍。圖1為實施例1處方和對照處方製備的貼片經人離體皮膚滲透後辣椒鹼的皮膚滲 透速率_時間曲線( 實施例1處方，■對照處方)。釋放度試驗取實施例1處方製備的貼片與對照處方(僅不分層塗布，其它與實施 例相同)製備的貼片各6片，固定於不鏽鋼網蝶的兩層碟片的中央，照釋放度測定法(中國 藥典2000年版二部附錄XD第三法)測定，以20%聚乙二醇400 900ml為溶劑，轉速每分鐘 50轉，恆溫32°C 士0. 5°C，依法操作，經2、6、10、24、48小時取樣，補加同溫度的上述介質於 容器內，樣品中辣椒鹼的釋放量以HPLC法檢測。釋放度結果見表1，結果表明，辣椒鹼以包 合物的形式並分上、下層塗布，其在介質中緩慢釋放，尤其在10小時前的釋放度顯著低於 對照處方。表1貼片釋放度試驗結果
權利要求
一種雙控釋高劑量低刺激性的辣椒鹼複方透皮貼劑，其結構由背襯層、壓敏膠貯庫層及防粘層組成，其中，所述壓敏膠貯庫層包含藥物、促透劑、粘性聚合物、藥物穩定劑和高分子輔料。其特徵在於，壓敏膠貯庫層分上、下兩層，所述壓敏膠貯庫層上、下兩層所用的藥物、促透劑和粘性聚合物的種類和比例不同；所述壓敏膠貯庫層上層的藥物為能優先透過皮膚，與辣椒鹼具有協同作用並能消除或減輕辣椒鹼局部不適反應的薄荷腦、薄荷油、冰片或非甾體抗炎藥中的一種或多種的混合，其含量佔所述上層壓敏膠貯庫層總重量的0.5 15％(w/w)；所述壓敏膠貯庫層下層的藥物為以環糊精包合物形式存在的辣椒鹼；所述的粘性聚合物，上層是親脂性強的聚丙烯酸酯壓敏膠、聚異戊二烯或聚異丁烯，其含量佔上層壓敏膠貯庫層重量的45 75％(w/w)，下層是親水性強的丙烯酸酯類，其含量佔下層壓敏膠貯庫層重量的30 60％(w/w)，上、下層粘性聚合物的重量比為1.5 3.5∶1；所述壓敏膠貯庫層的促透劑，上層促透劑是含脂肪酸促透劑的混合促透劑，下層促透劑是經實驗證實在貼劑製備和貯藏過程對辣椒鹼包合物的釋放不產生影響又能顯著促進辣椒鹼皮膚吸收的促透劑，選自油酸、月桂酸、月桂氮卓酮、薄荷醇、芳樟醇、油酸乙酯、月桂酸甲酯、吐溫 80、二甲基甲醯胺和二甲基乙醯胺中的一種或二種的混合，上、下層促透劑均佔上、下層壓敏膠貯庫層總重量的8 40％(w/w)，優選量均為10 30％(w/w)。
2.按照權利要求書1所述的透皮貼劑，其特徵在於，所述藥物辣椒鹼是辣椒素和/或其 類似物二氫辣椒素、降二氫辣椒素、高二氫辣椒素及高辣椒素，其含量佔所述下層壓敏膠貯 庫層總重量的0.5-12% (w/w)，優選量為2-10% (w/w) 0
3.按照權利要求書2所述的透皮貼劑，其特徵在於，所述的辣椒鹼，可以是天然辣椒 鹼，也可以是人工合成的辣椒鹼，天然辣椒鹼中包含辣椒素及其類似物二氫辣椒素、降二氫 辣椒素、高二氫辣椒素、高辣椒素等，人工合成的辣椒鹼為高純度辣椒素(壬酸香草醯胺) 或其類似物。
4.按照權利要求書3所述的透皮貼劑，其特徵在於，所述辣椒鹼，以環糊精包合物的 形式存在，環糊精可以是環糊精/其衍生物如α-環糊精、β-環糊精、Y-環糊精、羥丙 基-β -環糊精、羥乙基-β -環糊精、甲基-β -環糊精、磺酸基-β -環糊精、由其它植物提 取或人工合成的葡萄糖基_ β _環糊精。首選羥丙基_ β _環糊精、羥乙基_ β _環糊精和磺 酸基-β-環糊精。
5.按照權利要求書1所述的透皮貼劑，其特徵在於，所述非留體抗炎藥可以是酮洛芬、 右旋酮洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬、氟比洛芬、酮咯酸、非諾洛芬、乙醯氨基酚、萘普 生、萘普酮、吡羅昔康、聯苯己酸、噻吩昔康、醋氯芬酸、尼美舒利、美洛昔康、萘丁美酮和奧 沙普秦中的一種。
6.按照權利要求書1所述的透皮貼劑，其特徵在於，所述壓敏膠貯庫層上層含脂肪酸 促透劑的混合促透劑，脂肪酸促透劑是飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸或其混合組成，如油酸、 月桂酸、癸酸、肉豆蔻酸等；除脂肪酸促透劑外包含下述促透劑的一種或二種月桂氮卓 酮，1，2_丙二醇，十六醇，異丙醇，月桂醇，油醇，十二烷基甲基亞碸，二甲基亞碸，辛酸單甘 油酯，吐溫-80，司盤-20等，脂肪酸促透劑與其它促透劑的重量比為0.35-1. 5 1。
7.按照權利要求書1所述的透皮貼劑，其特徵在於，所述高分子輔料位於壓敏膠貯庫 層下層，可以是環糊精/其衍生物、殼聚糖、聚乙烯吡咯烷酮和纖維素衍生物中的一種或多 種，高分子輔料含量佔下層壓敏膠貯庫層總重量的5-45% (w/w)。2
8.按照權利要求書1所述的透皮貼劑，其特徵在於，所述藥物穩定劑位於壓敏膠貯庫 層上層，可以是二丁基苯酚、丁基羥基甲苯、維生素E、培酸丙酯、無水亞硫酸鈉和焦亞硫酸 鈉中的一種或幾種的混合，含量佔下層壓敏膠貯庫層總重量的0. 2-2% (w/w)。
全文摘要
本發明公開了一種雙控釋高劑量低刺激性的辣椒鹼複方透皮貼劑，貼劑分上、下兩層，上層的藥物為與辣椒鹼具有協同作用並能消除或減輕辣椒鹼局部不適反應的薄荷腦、薄荷油、冰片或非甾體抗炎藥中的一種或多種，它們先於辣椒鹼快速滲入皮膚起效，不僅與辣椒鹼具協同治療作用，並能消除和減輕辣椒鹼使用初期引起的灼燒感等局部不適感。貼劑下層的辣椒鹼以環糊精包合物的形式存在，貼片用於皮膚6-8小時後充分吸水，辣椒鹼從包合物中緩慢釋放並透過皮膚。本發明克服了高劑量辣椒鹼皮膚給藥時病人耐受時間短、用藥順應性差的缺點，並利於藥物發揮最大藥效。
文檔編號A61P21/00GK101961418SQ20101025620
公開日2011年2月2日 申請日期2010年8月17日 優先權日2010年8月17日
發明者葉金翠, 陳國神 申請人:浙江省醫學科學院