一種鹽酸非索非那定口腔崩解片及其製備方法

2023-04-28 00:54:21

專利名稱：：一種鹽酸非索非那定口腔崩解片及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥
技術領域：
，具體涉及一種鹽酸非索非那定口腔崩解片。本發明所述「高效崩解劑」是指加入片劑中用以克服粘合劑或壓片所需的物理力，並能促使片劑中迅速崩解成小粒子的輔料。本發明所述的「內加法」是指製劑製備過程中藥用輔料在制粒前加入。本發明所述的「外加法」是指製劑製備過程中藥用輔料加入整粒後的幹顆粒中。本發明所述的「內外加法」是指藥用輔料按照內加法和外加法加入。本發明所述「複合」是指兩種或兩種以上。
背景技術：
：口腔崩解片系一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑，具有起效快、生物利用度高、口感好、服用方便等優點，現已成為製劑開發的重點，發展迅速。口腔崩解片的研製為治療急症開闢了新的途徑，同時也為解決難溶性藥物的口服吸收提供一個新的方法，適用於老年人和兒童口服用藥，尤其對於吞水即嘔的癌症化療病人而言更具相當的使用優勢，從而為提高病人的生活質量找到了一種解決的辦法。同時，這一新的劑型也為普通用藥者提供全新的選擇方式，可以極大提高患者的依從性，有利於有效治療。國家食品藥品監督管理局藥品審評中心2003年9月對口腔崩解片的技術要求作出規定應在口腔內迅速崩解、無沙礫感、口感良好、容易吞咽，對口腔黏膜無刺激性；由於口腔崩解片既要求具有一定片劑硬度，又要求能迅速崩解，因此製備時有一定的特點和要求。製備口腔崩解片的關鍵在於尋找合適的輔料，以確保製片時流動性好、可壓性強、崩解快，此外還要求所製得的片劑口感要好。因此，研發口腔崩解片時，要根據原料藥的化學和物理性質，通過科學的實驗，選擇合適的崩解劑和矯味劑，按照合適的工藝，才能製備出質量優秀的口腔崩解片。鹽酸非索非那定適用於治療成人和六歲以上兒童季節性變應性鼻炎和慢性特發性蕁麻疹，能夠有效緩解由季節性變應性鼻炎所引起的打噴嚏，流鼻涕，鼻、顎、喉部發癢，瘙癢，紅眼症狀；以及由慢性蕁麻疹所引起的非複合型皮膚症狀，能夠明顯減輕瘙癢和風疹症狀。目前國外上市的鹽酸非索非那定產品為片劑和膠囊，因其存在崩解度差、起效慢和生物利用度低等缺點，為克服這些問題，近年來出現了許多速釋製劑，如分散片、口腔崩解片、口腔速溶片等。特別是口腔崩解片，因其具有一定特點而成為片劑開發的重點。中國專利CN10113980A公開了一種鹽酸非索非那定藥物組合物，即以鹽酸非索非那定為原料以高效崩解劑等為輔料製備成速釋製劑，該專利給出了以一種高效崩解劑通過內外加法為製備口腔崩解片的技術啟示，雖然符合藥典規定的溶出度評價指標，但沒有根據口腔崩解片的特點，優化出最佳的鹽酸非索非那定口腔崩解片的處方(比如口腔內1分鐘崩解，口感很苦等)，並且處方中沒有矯味劑，會降低患者服用的依從性；美國專利995975公開了一種非索非那定口腔崩解片，該專利給出了使用3%-15%片重崩解劑的技術啟示，但其評價指標是以鹽酸為介質的溶出度指標，雖然可以符合要求，但以鹽酸為溶出介質，與生物利用度的誤差更大，因此，該專利也沒有針對原料鹽酸非索非那定的性質，優選出最佳的口腔崩解劑的處方。
發明內容基於上述原因，本院科研人員通過對鹽酸非索非那定物理和化學性質的深入研究，發現製備出質量優秀的口腔崩解片需要複合崩解劑，該複合崩解劑為高效崩解劑組成；需要複合矯味劑，以掩蓋鹽酸非索非那定苦味；片劑製備中複合崩解劑和複合矯味劑的採用內外加法，製備出鹽酸非索非那定口腔崩解片，採用水為溶出介質，溶出度在10分鐘即達到80%以上，口腔內測試，30秒內崩解，口感良好，沒有苦味，各項質量指標複合口腔崩解片的技術指標，屬於質量優秀的製劑。本發明通過以下技術方案實現的。一種鹽酸非索非那定口腔崩解片，含有鹽酸非索非那定、複合崩解劑、填充劑、潤滑劑、複合矯味劑，其中複合崩解劑為高效崩解劑，高效崩解劑內外加法；複合矯味劑內外加法。其中複合崩解劑佔片重25%-35%，其中內加法複合崩解劑佔片重20%-25%，夕卜加法複合崩解劑佔片重5%-10%。其中複合崩解劑佔片重32.56%，其中內加法複合崩解劑佔片重23.50%，外加法複合崩解劑佔片重9.06%。其中複合矯味劑佔片重5%-15%，其中內加法複合矯味劑佔片重4%-11%，外加法複合矯味劑佔片重1_4%。其中複合矯味劑佔片重10.83%，其中內加法複合矯味劑佔片重7.60%，外加法複合矯味劑佔片重3.23%。其中複合崩解劑包括但不限於交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素、預膠化澱粉、低取代羥丙基甲基纖維素、胺基酸類、處理瓊脂中的兩種或兩種以上。本發明所述口腔崩解片可以按照上述技術方案按照常規製劑的製備方法製備，也可以包括但不限於下述製備方法取內加複合崩解劑、鹽酸非索非那定加入混合制粒機中，攪拌，再加入內加矯味劑，攪拌，投入填充劑，攪拌，混合製成軟材，製成溼顆粒，乾燥，向顆粒中加入外加複合崩解劑、外加矯味劑、潤滑劑，充分混合，壓片，得到非索非那定口腔崩解片。本發明所述藥用輔料複合矯味劑可以是製劑技術常規使用的矯味劑，包括但不限於上述，及今後技術發展產生的新的矯味劑。本發明所述的藥用輔料填充劑可以是製劑技術中常規使用的填充劑，包括但不限於上述，及今後技術發展產生的新的填充劑。本發明所述的藥用輔料潤滑劑可以是製劑技術中常規使用的潤滑劑，包括但不限於上述，及今後技術發展產生的新的潤滑劑。本發明所述「高效崩解劑」是指加入片劑中用以克服粘合劑或壓片所需的物理力，並能促使片劑中迅速崩解成小粒子的輔料。本發明所述的「內加法」是指製劑製備過程中藥用輔料在制粒前加入。本發明所述的「外加法」是指製劑製備過程中藥用輔料加入整粒後的幹顆粒中。本發明所述的「內外加法」是指藥用輔料按照內加法和外加法加入。本發明所述「複合」是指兩種或兩種以上。一、溶出度測定方法1、測定方法的確定鹽酸非索非那定的紫外吸收屬於末端吸收，直接用紫外吸收測定其含量時，受輔料幹擾較大，故不能用於溶出度含量測定。參考含量測定方法，本品的溶出度測定方法為用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以0.005mol/L的磷酸二氫鈉水溶液-乙腈-甲醇-三乙胺(2501401000.4)用磷酸調節pH值至5.0為流動相；流速為1.0ml/分鐘；檢測波長為220nm。理論塔板數以鹽酸非索非那定計應不低於2000；鹽酸非索非那定峰與相鄰雜質峰的分離度應符合規定。2、溶出條件的確定我們選擇水為溶出介質。根據片劑的規格及其吸收度，溶出度測定法採用中國藥典2000版二部附錄XC第一法，溶出介質用量為900ml。溶出度測定法採用中國藥典2000版二部附錄XC第一法，溶出介質用量為900ml，轉速100轉/分，取本發明鹽酸非索非那定口腔崩解片6片，以前述方法進行溶出度試驗，記錄5、10、15、20、30分鐘樣品的溶出量，以6片的平均值繪製溶出曲線實驗結果見表1。表1不同時間的溶出度取樣時間(min)溶出度(％)123456平均值RSD%579.280.278.581.775.877.278.82.71085.786.085.686.684.285.985.70.91589.690.190.589.988.190.489.81.02094.493.691.190.791.594.292.61.83094.794.896.095.595.496.195.40.63、溶出度比較實驗實驗方案方案1按照中國專利CN10113980A公開的技術方案得到鹽酸非索非那定口腔崩解片。方案2按照美國專利995975公開的技術方案得到鹽酸非索非那定口腔崩解片。方案3按照本發明公開的技術方案得到鹽酸非索非那定口腔崩解片。實驗方法按照上述溶出度的檢測方法，分別對不同方案得到口腔崩解片進行溶出度測定。實驗結果結果見表2。表2不同時間的溶出度5取樣時間溶出度(％)(min)方案1方案2方案3543.149.680.21052.957.886.01557.662.990.12065.371.393.63079.281.494.8實驗結論上述實驗表明，本發明技術方案製備的口腔崩解片在10分鐘溶出度即達到80%以上，而方案1和方案2在30分鐘時才能達到80%，充分說明本發明技術方案是在根據鹽酸非索非那定化學物理性質，再通過科學的實驗方法確定的優選的技術方案，製備出質量優秀的口腔崩解片。二、口腔崩解實驗實驗方案方案1按照中國專利CN10113980A公開的技術方案得到鹽酸非索非那定口腔崩解片。方案2按照美國專利995975公開的技術方案得到鹽酸非索非那定口腔崩解片。方案3按照本發明公開的技術方案得到非索非那定口腔崩解片。實驗方法按照上述實驗方案製備得到的口腔崩解片，分別給予10名志願者，測試不同方案的口腔崩解片的口腔崩解時限、沙礫感和口感。實驗結果結果見表3。表3不同方案的口腔崩解實驗結果組別平均崩解時限秒沙礫感口感方案1方案24957無無苦苦味重方案329無無苦味實驗結論通過志願者口腔實驗測試，表明本發明口腔崩解片崩解更快，苦味減輕，更進一步說明本發明技術方案具有科學意義。三、處方篩選與工藝研究1、處方一(1)處方規格60mg鹽酸非索非那定6.0g甘露醇6.0g明膠2.0g微晶纖維素8.0g羥丙纖維素2.0g6阿司帕坦0.3g巧克力香精0.3g硬脂酸鎂0.15g_共制100片(2)製備工藝主藥鹽酸非索非那定過200目篩；微晶纖維素、羥丙纖維素、阿司帕坦過200目篩，備用。將鹽酸非索非那定用乙醇溶解；明膠和甘露醇用水溶解，並將上述兩溶液混合，置水浴中，在70-80°C下攪拌蒸乾，加入微晶纖維素、羥丙纖維素、巧克力香精研磨均勻，過40目篩，再加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。(3)結果①性狀上述處方所制顆粒流動性一般，壓片後外觀光潔，硬度較好。②崩解時限測定取2ml水(37°C)於試管中，將樣品置其中，靜置，觀察其崩解情況，樣品在60秒未完全崩解。③口腔內崩解時間測定取樣品，放入健康志願者口腔中，觀察其崩解情況，樣品在60秒未完全崩解。④口感取樣品，放入健康志願者口腔中，考察其口感，樣品無沙礫感，味較苦。(4)討論由於明膠粘性較大，致使上述樣品崩解較差，所以我們在處方中不加入明膠；另外，由於樣品的味道較苦，我們在處方中增加甜味劑阿司帕坦和矯味劑巧克力香精的用量來進一步改善口感。根據以上分析，我們試製另一處方。2、處方二(1)處方規格60mg鹽酸非索非那定6.0g甘露醇6.0g微晶纖維素8.0g羥丙纖維素2.0g阿司帕坦0.4g巧克力香精0.4g硬脂酸鎂0.15g_共制100片(2)製備工藝主藥鹽酸非索非那定過200目篩；微晶纖維素、羥丙纖維素、阿司帕坦過200目篩，備用。將鹽酸非索非那定、甘露醇分別用乙醇和水溶解，並將上述兩溶液混合，置水浴中，在70-80°C下攪拌蒸乾，加入微晶纖維素、羥丙纖維素、巧克力香精研磨均勻，過40目篩，再加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。(3)結果①性狀上述處方所制顆粒流動性較差，壓片後外觀光潔，硬度較好。②崩解時限測定方法同處方一，樣品在99秒完全崩解。③口腔內崩解時間測定方法同處方一，樣品在93秒完全崩解。④口感方法同處方一，樣品無沙礫感，味苦。(4)討論根據處方製備的顆粒流動性較差，我們下一處方改用無水乙醇制粒。另外樣品的崩解依然較慢，所以我們調節處方中崩解劑微晶纖維素和羥丙纖維素的用量來改善其崩解；由於樣品的味道苦，我們繼續增加甜味劑阿司帕坦和矯味劑巧克力香精的用量來進一步改善其口感。根據以上分析，我們試製另一個處方。3、處方三(1)處方規格60mg鹽酸非索非那定6.0g甘露醇6.0g微晶纖維素10.08g羥丙纖維素1.12g阿司帕坦0.5g巧克力香精0.5g硬脂酸鎂0.15g無水乙醇適量_共制100片(2)製備工藝主藥鹽酸非索非那定過200目篩；微晶纖維素、羥丙纖維素、阿司帕坦過200目篩，備用。稱取處方量的主藥鹽酸非索非那定與甘露醇、微晶纖維素、羥丙纖維素、阿司帕坦混合均勻，並過40目篩6次，得混合粉。用無水乙醇制軟材，過20目篩制粒，60°C鼓風乾燥成幹顆粒，40目篩整粒，將處方量的巧克力香精、硬脂酸鎂加入幹顆粒中，混合均勻，壓片。(3)結果①性狀上述處方所制顆粒流動性較好，壓片後外觀光潔，硬度較好。②崩解時限測定方法同處方一，樣品在71秒完全崩解。③口腔內崩解時間測定方法同處方一，樣品在69秒完全崩解。④口感方法同處方一，樣品無沙礫感，味稍苦。(4)討論樣品的崩解依然不太理想，所以我們在處方中加入檸檬酸和碳酸氫鈉以進一步改善樣品的崩解，另外我們繼續增加甜味劑阿司帕坦和矯味劑巧克力香精的用量來進一步改善其口感。根據以上分析，我們試製另一個處方。4、處方四(1)處方規格:60mg鹽酸非索非那定6.0g甘露醇6.0g微晶纖維素10.08g羥丙纖維素1.12g檸檬酸1.0g碳酸氫鈉1.3g阿司帕坦0.62g巧克力香精0.84g硬脂酸鎂0.15g無水乙醇適量共制100片(2)製備工藝同處方三。(3)結果①性狀上述處方所制顆粒流動性較好，壓片後外觀光潔，硬度較好。②崩解時限測定方法同處方一-，樣品在57秒完全崩解。③口腔內崩解時間測定方法同處方一-，樣品在55秒完全崩解。④口感方法同處方一-，樣品無沙礫感，味稍苦。(4)討論樣品的崩解性不好，口感依然不太理想，為了改善口感，我們在處方中增加另甜味劑乙醯磺胺酸鉀。根據以上分析，我們試製另一個處方。5、處方五(1)處方90167]規格60mg0168]0169]0170]0171]0172]0173]0174]0175]0176]鹽酸非索非那定6.0g6.Og10.08g1.12gl.Og1.3g0.62g0.62g0.84g甘露醇微晶纖維素羥丙纖維素檸檬酸碳酸氫鈉阿司帕坦乙醯磺胺酸鉀巧克力香精0177]硬脂酸鎂0178]無水乙醇0179]_0.15g適量0180]共制100片(2)製備工藝同處方三。(3)結果①性狀上述處方所制顆粒流動性較好，壓片後外觀光潔，硬度較好。②崩解時限測定方法同處方一，樣品在49秒完全崩解。③口腔內崩解時間測定方法同處方一，樣品在46秒完全崩解。④口感方法同處方一，本品無沙礫感，味稍苦。(4)討論樣品的崩解性不好，口感依然不太理想。小結上述5個處方實驗研究是在若干篩選實驗中挑選具有代表性的實驗研究，從上述實驗中表明，矯味劑種類選擇應該是合適的，口味不理想的原因可能是工藝和工藝參數的問題；另外，上述實驗中，我們發現了一個最重要的問題是如何解決崩解的問題，因此，後續的研究應著重放在崩解劑的技術方案上。6、確定處方再通過若干次實驗，最終我們發現在製備鹽酸非索非那定口腔崩解片中，應該使用複合高效崩解劑，複合高效崩解劑內外加法，可以很好的解決崩解問題，同理，將複合矯味劑也通過內外加法，解決了原料藥苦味較重的問題，上述問題解決後，得到本發明鹽酸非索非那定口腔崩解片(1)處方規格60mg組別屯是g交聯羧甲基纖維素鈉(內加)450鹽酸非索非那定(主藥)600甘露醇(填充劑)878微晶纖維素(內加)175阿司帕坩(內加)108乙醯橫胺酸鉀(內加)94交聯聚維酮(外加)241巧克力香精(外加)86硬脂酸鎂(潤滑劑)28共制10000片(2)製備工藝取內加複合崩解劑、鹽酸非索非那定加入混合制粒機中，攪拌，再加入內加矯味劑，攪拌，投入填充劑，攪拌，混合製成軟材，製成溼顆粒，乾燥，向顆粒中加入外加複合崩解劑、外加矯味劑、潤滑劑，充分混合，壓片，得到非索非那定口腔崩解片。(3)結果①性狀上述處方所制顆粒流動性較好，壓片後外觀光潔，硬度較好。②崩解時限測定方法同處方一，樣品在29秒完全崩解。③口腔內崩解時間測定方法同處方一，樣品在26秒完全崩解。④口感方法同處方一，本品無沙礫感，無苦味。(4)討論樣品的崩解性好，口感理想，可以確定為最佳處方。四、製備實施例實施例111tableseeoriginaldocumentpage12tableseeoriginaldocumentpage13實施例4tableseeoriginaldocumentpage13實施例5tableseeoriginaldocumentpage13本發明所述口腔崩解片可以按照上述技術方案按照常規製劑的製備方法製備，也可以包括但不限於下述製備方法實施例6取內加複合崩解劑、鹽酸非索非那定加入混合制粒機中，攪拌，再加入內加矯味劑，攪拌，投入填充劑，攪拌，混合製成軟材，製成溼顆粒，乾燥，向顆粒中加入外加複合崩解劑、外加矯味劑、潤滑劑，充分混合，壓片，得到非索非那定口腔崩解片。本發明所述藥用輔料複合矯味劑可以是製劑技術常規使用的矯味劑，包括但不限於上述，及今後技術發展產生的新的矯味劑。本發明所述的藥用輔料填充劑可以是製劑技術中常規使用的填充劑，包括但不限於上述，及今後技術發展產生的新的填充劑。本發明所述的藥用輔料潤滑劑可以是製劑技術中常規使用的潤滑劑，包括但不限於上述，及今後技術發展產生的新的潤滑劑。本發明所述「高效崩解劑」是指加入片劑中用以克服粘合劑和壓片所需的物理力，並能促使片劑中迅速崩解成小粒子的輔料。本發明所述的「內加法」是指製劑製備過程中藥用輔料在制粒前加入。本發明所述的「外加法」是指製劑製備過程中藥用輔料加入整粒後的幹顆粒中。本發明所述的「內外加法」是指藥用輔料按照內加法和外加法加入。本發明所述「複合」是指兩種或兩種以上。注本發明所要求保護的具體技術方案，不限於上述實施例所表達的技術方案的具體組合。本領域的技術人員可以對本申請發明描述的優選方案進行各種變化和更改，這種變化和更改可以在不背離本發明實質和範圍且不減小其優點的情況下進行；因此，本發明申請權利要求覆蓋上述這種變化和更改，包括但不限於等同方式。1權利要求一種鹽酸非索非那定口腔崩解片，含有鹽酸非索非那定、複合崩解劑、填充劑、潤滑劑、複合矯味劑，其特徵在於其中複合崩解劑為高效崩解劑，高效崩解劑內外加法；複合矯味劑內外加法。2.根據權利要求1所述的一種鹽酸非索非那定口腔崩解片，其中複合崩解劑佔片重25%-35%，其中內加法複合崩解劑佔片重20%-25%，外加法複合崩解劑佔片重5%-10%。3.根據權利要求1所述的一種鹽酸非索非那定口腔崩解片，其中複合崩解劑佔片重32.56%，其中內加法複合崩解劑佔片重23.50%，外加法複合崩解劑佔片重9.06%。4.根據權利要求1所述的一種鹽酸非索非那定口腔崩解片，其中複合矯味劑佔片重5%-15%，其中內加法複合矯味劑佔片重4%-11%，外加法複合矯味劑佔片重1-4%。5.根據權利要求1所述的一種鹽酸非索非那定口腔崩解片，其中複合矯味劑佔片重10.83%，其中內加法複合矯味劑佔片重7.60%，外加法複合矯味劑佔片重3.23%。6.根據權利要求1所述的一種鹽酸非索非那定口腔崩解片，其中複合崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素、預膠化澱粉、低取代羥丙基甲基纖維素、胺基酸類、處理瓊脂中的兩種或兩種以上。7.根據權利要求1-6任一項所述的一種鹽酸非索非那定口腔崩解片的製備方法為取內加複合崩解劑、鹽酸非索非那定加入混合制粒機中，攪拌，再加入內加矯味劑，攪拌，投入填充劑，攪拌，混合製成軟材，製成溼顆粒，乾燥，向顆粒中加入外加複合崩解劑、外加矯味劑、潤滑劑，充分混合，壓片，得到鹽酸非索非那定口腔崩解片。全文摘要本發明公開了一種鹽酸非索非那定口腔崩解片，含有鹽酸非索非那定、複合崩解劑、填充劑、潤滑劑、複合矯味劑，其特徵在於其中複合崩解劑為高效崩解劑，高效崩解劑內外加法；複合矯味劑內外加法。本發明口腔崩解片質量更優秀，在口腔內30秒內完全崩解，無沙礫感，沒有任何苦味，體外溶出度測定，以水為介質，10分鐘時溶出度達到80％以上。文檔編號A61P37/08GK101822646SQ20091007933公開日2010年9月8日申請日期2009年3月6日優先權日2009年3月6日發明者孫學偉,徐春霞,王東,金治剛,顧群申請人:北京本草天源藥物研究院