追風透骨膠囊作為中風後遺症治療藥物的應用的製作方法

2023-04-28 08:14:51

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種中藥複方製劑追風透骨膠囊在臨床上的新應用。
背景技術：
：中風是中醫學的疾病名稱，也是人們對急性腦血管疾病的統稱和俗稱，本病是一組以腦部缺血及出血性損傷症狀為主要臨床表現的疾病，又稱腦卒中或腦血管意外，具有極高的病死率和致殘率，主要分為出血性腦中風（腦出血或蛛網膜下腔出血）和缺血性腦中風（腦梗死、腦血栓形成）兩大類。出血性腦中風早期死亡率很高，約有半數病人於發病數日內死亡，倖存者中多數留有不同程度的運動障礙、認知障礙、言語吞咽障礙等後遺症。缺血性腦中風患者臨床上以偏癱為主要後遺症。發病半年以上，即進入中風的後遺症期。治療中風後遺症的方法包括非藥物治療和藥物治療。非藥物治療包括針灸治療和物理療法等，藥物治療包括化學藥治療和中藥治療。治療中風後遺症的化學藥有桂哌齊特等，中藥有補陽還五湯等。古籍《內經》中無此病具體病名，但有關於中風的論述。《靈樞·刺節真邪》曰:「虛邪偏客於身半，其入深，內居營衛，營衛稍衰則真氣去，邪氣獨留，發為偏枯。」《素問·生氣通天論》雲:「陽氣者，大怒則形氣絕，而血菀於上，使人薄厥。」《素問·調經論》曰:「血之與氣，並走於上，則為大厥，厥則暴死，氣復返則生，不返則死。」《素問.通評虛實論》雲:「凡治消癢,僕擊,偏枯,痞厥,氣滿發逆,肥貴人，則高粱之疾也。」東漢張仲景在《金匾要略》中有「絡脈空虛,風邪乘虛人中」、「夫風之為病,當半身不遂,或但臂不遂者,此為痺。脈微而數,中風使然」的記述，提出了「中風」之名。本發明所述追風透骨膠囊為已上市的中藥複方製劑。追風透骨膠囊由制川烏、香附（制）、川芎、麻黃、制草烏、秦艽、當歸、赤小豆、羌活、赤芍、細辛、制天南星、白芷、甘草、白朮（炒）、沒藥（制）、乳香（制）、地龍、茯苓、桂枝、天麻、甘松、防風、硃砂組成，其已獲批准的功能主治為：通經絡，祛風溼，鎮痛祛寒，用於風寒溼痺，四肢痺痛，神經麻痺，手足麻木。追風透骨膠囊用於治療中風後遺症尚未見報導。技術實現要素：本發明旨在提供一種追風透骨膠囊的新用途，即追風透骨膠囊在臨床上用於治療中風後遺症的應用。本發明解決其技術問題所採用的技術方案是：通過臨床療效觀察，確定其治療中風後遺症的有效性和安全性。所述中藥複方製劑追風透骨膠囊的處方（1000粒）為：制川烏48.1g、香附（制）48.1g、川芎48.1g、麻黃48.1g、制草烏48.1g、秦艽24g、當歸24g、赤小豆48.1g、羌活48.1g、赤芍48.1g、細辛48.1g、制天南星48.1g、白芷48.1g、甘草48.1g、白朮（炒）24g、沒藥（制）9.6g、乳香（制）24g、地龍48.1g、茯苓96.2g、桂枝24g、天麻24g、甘松24g、防風24g、硃砂38.5g。其製法為：以上二十四味，硃砂水飛或粉碎成極細粉；細辛提取揮髮油，蒸餾後的水溶液另器收集，其餘川芎等二十二味加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合併煎液及細辛蒸餾後的水溶液，靜置2小時，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度為1.25（60℃測）的稠膏，加入硃砂細粉和適量澱粉，乾燥，粉碎成細粉，混勻，製成顆粒，乾燥，噴入揮髮油，混勻，裝入膠囊，製成1000粒，即得。根據中醫典籍記載，中風後遺症除氣虛血弱、脈絡瘀滯外，與外邪侵襲關係密切，可歸屬痺症範疇。追風透骨膠囊方中制川烏、制草烏、秦艽祛風除溼、止痺痛共為君藥；麻黃、白芷、桂枝、羌活祛風解表止痛，地龍、天麻祛風通絡共為臣藥；乳香、沒藥、赤芍、川芎、當歸活血化瘀；茯苓、白朮健脾滲溼利水；細辛發汗祛溼、天南星燥溼化痰，赤小豆除溼利水、解毒消腫；香附、甘鬆開鬱醒脾、行氣止痛；甘草為佐使調和諸藥。以非大辛不能開其滯為組方特點。諸藥合用，共奏疏風化痰、活血通絡、利水消腫之功。故本發明使用追風透骨膠囊治療中風後遺症。追風透骨膠囊治療中風後遺症的用法用量：口服，每次4粒，每日2次。療程：以28日為1療程。初步的臨床觀察結果表明:追風透骨膠囊治療中風後遺症的總顯效率為46.67%，總有效率為80.00%；以證候療效計時，總顯效率為50.00%，總有效率為90.00%。治療中未見明顯不良反應。以上結果顯示，追風透骨膠囊治療中風後遺症有明顯改善患肢冷痛、四肢麻木、半身不遂等症狀的作用，安全有效。本發明的意義在於提示追風透骨膠囊可用於中風後遺症的治療，開發出已上市中藥複方製劑追風透骨膠囊的潛在臨床新用途，值得進一步推廣應用。本發明為中風後遺症的治療增添了一種新方法。具體實施方式下面結合實施例對本發明作進一步說明。實施例：追風透骨膠囊治療中風後遺症（寒溼痺阻兼血瘀證）的臨床療效觀察。一、對象與方法。1、研究目的：客觀評價追風透骨膠囊治療中風後遺症（寒溼痺阻兼血瘀證）患者的有效性及安全性。2、試驗設計和研究方法。2.1研究設計：篩選合格的中風後遺症（寒溼痺阻兼血瘀證）患者60例，經隨機分組後進入為期4周的治療期，研究共分2組，試驗組即追風透骨膠囊30例；對照組即活絡消痛膠囊30例。2.2隨機化：採用按研究中心分層的單純區組隨機的方法,由sas9.0完成，種子數（seed）為隨意選區的六位以上阿拉伯數字，試驗組和對照組的病例數比例為1:1。各個中心所分配的受試者藥物編號是隨機的，各醫院按名稱漢語拼音的字母排序，序號即為中心號碼，用sas軟體包自動產生各中心號碼對應的藥物編號。各中心的分配例數相等，並藥物編號連續。2.3對照選擇和依據：對照藥選用活絡消痛膠囊。該藥由刺五加浸膏、威靈仙、當歸、制川烏、制草烏、竹節香附、丹參、乳香（制）、沒藥（制）、麻黃等10味中藥組成，具有通經活絡，舒筋止痛之功效。用於風寒溼痺，經絡閉塞，筋骨疼痛，四肢麻木。該藥功能主治與本品相近，是目前國內療效較為肯定的同類治療藥物，符合公認有效，可比原則。3、研究對象的選擇。中醫辨證為寒溼痺阻兼血瘀證的中風後遺症患者，可納入研究病例。3.1　中風後遺症診斷標準。參考《中藥新藥治療中風病的的臨床指導原則》制定。3.1.1　中醫診斷標準：國家中醫藥管理局腦病急症科研協作組起草制訂的《中風病診斷療效評定標準》(試行)。主症：偏癱、神識昏蒙，言語謇澀或不語，偏身感覺異常，口舌歪斜。次症：頭痛，眩暈，瞳神變化，飲水發嗆，目偏不瞬，共濟失調。急性起病，發病前多有誘因，常有先兆症狀。發病年齡多在40歲以上。具備2個主症以上或1個主症2個次症，結合起病、誘因、先兆症狀、年齡即可確診；不具備上述條件，結合影象學檢查結果亦可確診。3.1.2　疾病分期標準。①急性期：發病2周以內，中臟腑最長至1個月。②恢復期：發病2周至6個月。③後遺症期：發病6個月以後。3.1.3　西醫診斷標準：參照1995年中華醫學會第四次全國腦血管病學術會議修訂的《各類腦血管疾病診斷要點》。（1）短暫性腦缺血發作。①為短暫的、可逆的、局部的腦血液循環障礙，可反覆發作十次。多與動脈粥樣硬化有關，也可以是腦梗塞的前驅症狀。②可表現為頸內動脈系統和椎—基底動脈系統的症狀和體徵。③每次發作持續時間通常在數分鐘至1小時左右，症狀和體徵應該在24小時內完全消失。（2）蛛網膜下腔出血：主要是指動脈瘤、腦血管畸形或顱內異常血管網症等出血引起。①發病急驟。②常伴劇烈頭痛、嘔吐。③一般意識清楚或有意識障礙，可伴有精神症狀。④多有腦膜刺激徵，少數可伴有顱神經及輕偏癱等局灶體徵。⑤腰穿腦脊液呈血性。⑥ct應作為首選檢查。⑦全腦血管造影可幫助明確病因。（3）腦出血。①常於體力活動或情緒激動時發病。②發作時常有反覆嘔吐、頭痛和血壓升高。③病情進展迅速，常出現意識障礙、偏癱和其他神經系統局灶症狀④多有高血壓病史。⑤ct應作為首選檢查。⑥腰穿腦脊液多為血性和壓力增高（其中20%左右可不含血）。（4）腦梗塞。ⅰ　動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞。①常於安靜狀態下發病。②大多數發病時無明顯頭痛和嘔吐。③發病較緩慢，多逐漸進展，或呈階段性進行，多與腦動脈粥樣硬化有關，也可見於動脈炎、血液病等。④一般發病後1～2天內意識清楚或輕度障礙。⑤有頸動脈系統和/或椎-基底動脈系統症狀和體徵。⑥應做頭顱ct或mri檢查。⑦腰穿腦脊液一般不應含血。ⅱ　腦栓塞。①多為急驟發病。②多為無前驅症狀。③一般意識清楚或有短暫性意識障礙。④有頸動脈系統和/或椎-基底動脈系統症狀和體徵。⑤腰穿腦脊液一般不應含血，若有紅細胞可考慮出血性腦梗塞。⑥栓子的來源可為心源性或非心源性，也可同時伴有其他臟器、皮膚、黏膜等栓塞症狀。ⅲ　腔隙性梗塞。①發病多由於高血壓動脈硬化引起，呈急性或亞急性起病。②多無意識障礙。③應進行頭顱ct或mri檢查，以明確診斷。④臨床表現都不嚴重，較常見的為純感覺性卒中、純運動性輕偏癱、共濟失調性輕偏癱，構音不良-手笨拙綜合症或感覺性卒中等。⑤腰穿腦脊液無紅細胞。ⅳ　無症狀性腦梗塞。為無任何腦及視網膜症狀的血管疾病，僅為影象學所證實，可視具體情況決定是否作為臨床診斷。3.2寒溼痺阻兼血瘀證辨證標準。主症：①患肢冷痛，感受風寒或遇陰雨天疼痛加劇；②四肢麻木；③半身不遂。次症：①關節腫脹；②關節屈伸不利；③言語蹇澀或不語；④口舌歪斜；⑤肢體強急；⑥畏寒肢冷；⑦口淡而膩；⑧納呆脘悶。舌脈：①舌質淡或淡暗；②舌苔白或白膩；③脈沉弦或弦緊。以上證候至少具備主症2項、次症4項，參考舌脈方可診斷。3.3病例納入標準。①符合中風後遺症診斷標準及中醫寒溼痺阻證辨證標準。②年齡在18～65歲。③觀察前未服過以上述病證為主要適應證的中西藥物。④自願作為受試對象並籤署知情同意書者。3.4病例排除標準。①不符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準者；短暫性腦缺血發作；中風急性期、恢復期或蛛網膜下腔出血、腦栓塞後遺症患者。②年齡在18歲以下，或65歲以上。③妊娠期或近期準備妊娠婦女，哺乳期婦女或正值月經期者。④合併有心、肝、腎和造血系統等嚴重疾患者。⑤合併有神經、精神疾患，或不願合作者。⑥過敏體質或對多種藥物過敏者。⑦有明顯兼夾證或合併症或病情危重，難以對新藥的有效性和安全性作確切評價者。⑧近期曾採用同類藥物治療，如服用相關或相拮抗作用的藥物，致藥物療效難以判斷者。⑨研究者認為不宜進行臨床試驗或不願意參加試驗者。4、治療方法。4.1治療藥物。追風透骨膠囊：由湖南德康製藥股份有限公司生產，批准文號：國藥準字z20083219，規格每片0.26g（批號111202）。對照組：活絡消痛膠囊：由湖南方盛堂製藥有限公司生產，批准文號國藥準字z20080143，規格每粒0.35g（批號111004）。4.2服藥方法。追風透骨膠囊：每次4粒，每日2次，口服。活絡消痛膠囊：每次4粒，每日3次，口服。4.3療程：以28天為1療程。連續觀察2個療程。4.4並用療法控制：以上觀察期間不加用其它中西治療藥物或其它治療手段。觀察過程中出現任何不良反應以及採取何種處理措施也應如實記錄。5.觀察項目及指標。5.1安全性觀測（治療前後各測一次）：①一般體檢項目（包括體重、血壓、心率）；②血、尿、便常規化驗；③心電圖、肝、腎功能檢查；④不良反應觀察：如實記錄用藥後出現的任何不良反應。5.2療效性觀測項目。（1）主要症狀及評分。主要症狀分級量化標準。舌脈：具體描述，不記分。（2）相關體徵：肌力、肌張力、神經反射試驗，病理反射試驗等。（3）相關的理化檢查：①頭部ct或或mri；②血液流變學。5.3觀察方法。⑴按照臨床試驗方案要求，如實記錄病例報告表。⑵就診時、治療後7、14、28、32、56天各觀察記錄一次症狀、體徵、舌脈象等。⑶安全性檢測項目於治療前、後各檢測1次（1/3病例必檢）。⑷各病種療效性觀測檢查項目按上面各有關要求。6療效評定標準。6.1疾病療效評定標準。參考《中藥新藥治療中風病的臨床指導原則》制定。6.1.1臨床療效評定的依據。（1）神經功能缺損積分值的減少(功能改善)。（2）患者總的生活能力狀態(評定時的病殘程度)。　0級　能恢復工作或操持家務,或恢復到病前狀態。　1級　生活自理,獨立生活,完成部分工作。　2級　基本獨立生活,小部分需人幫助。　3級　部分生活活動可自理,大部分需人幫助。　4級　可站立走步,但需人隨時照料。　5級　臥床、能坐,各項生活需人照料。　6級　臥床、有部分意識活動,可餵食。　7級　植物狀態。6.1.2臨床療效評定分級標準。（1）基本痊癒:功能缺損評分減少91%～100%,病殘程度為0級。（2）顯著進步:功能缺損評分減少46%～90%,病殘程度為1～3級。（3）進步:功能缺損評分減少18%～45%。（4）無變化:功能缺損評分減少17%左右。（5）惡化:功能缺損評分增多18%以上。6.2證候療效評定標準。⑴痊癒：治療後各症狀消失，證候積分值減少≥90%。⑵顯效：治療後各症狀明顯減輕，證候積分值減少≥70%，＜90%。⑶有效：治療後各症狀有所減輕，證候積分值減少≥30%，＜70%。⑷無效：治療後各症狀無減輕或有加重，證候積分值減少＜30%。療效指標計算公式（尼莫地平法）：[（治療前積分－治療後積分）÷治療前積分]×100%。7、統計學處理與資料總結。臨床試驗結束後，所有臨床資料輸入計算機，建立資料庫，進行數據管理，用spss10.0軟體進行統計分析。二、研究結果。1、臨床資料。1.1病例來源及完成情況，見表1。觀察病例來源於本單位的門診或住院病人。共完成病例60例，無脫落病例。表1臨床觀察病例完成情況（例）。1.2基線分析。1.2.1年齡情況見表2。表2臨床觀察受試者平均年齡（歲）組間比較：t=0.1717，p＞0.05。1.2.2病程情況，見表3。表3臨床試驗病例病程情況（月）組間比較：t=0.7734，p＞0.05。1.2.3證候積分情況，見表4。表4臨床試驗病例治療前寒溼痺阻兼血瘀證證候總積分組間比較：t=0.4248，p＞0.05。1.2.4中風後遺症神經功能缺損評分，見表5。表5臨床試驗病例治療前神經功能缺損評分組間比較：t=0.69199，p＞0.05。1.2.5中風後遺症寒溼痺阻兼血瘀證主症輕重程度分級，見表6。表6臨床觀察病例治療前主症積分情況基線分析結果表明，兩組病例在年齡及病情等方面差異無統計學意義，兩組間具有可比性。2、臨床試驗結果與分析。2.1療效評價。2.1.1疾病療效：見表7。表7追風透骨膠囊治療中風後遺症療效觀察結果兩組間療效比較（ridit分析）：u=0.29814，p＞0.05。上表說明，追風透骨膠囊治療中風後遺症的總顯效率為46.67%，總有效率80.00%。與對照組比較，兩組間療效差異無統計學意義。2.1.2證候療效：見表8。表8追風透骨膠囊治療中風後遺症寒溼痺阻兼血瘀證療效觀察結果兩組間療效比較（ridit分析）：u=0.61119，p＞0.05。上表說明，追風透骨膠囊治療中風後遺症寒溼痺阻兼血瘀證的總顯效率為50.00%，有效率90.00%。與對照組比較，兩組間療效差異無統計學意義。2.1.3兩組治療前後證候積分變化：見表9。表9追風透骨膠囊治療前後寒溼痺阻兼血瘀證證候積分變化情況（x±sd）組內前後比較（t檢驗）：治療組t=11.3587，p＜0.01；對照組t=12.6502，p＜0.01。兩組組間比較（前後差值t檢驗）：t=1.82905.，p＞0.05。2.1.4兩組治療後主要症狀積分比較：見表10。表10兩組治療後主症積分比較（x±sd）。2.1.5兩組治療前後神經功能缺損評分變化：見表11。表11兩組治療前後神經功能缺損評分變化情況（x±sd）組別例數治療前治療後前後差值治療組3015.27±5.2411.31±4.473.96±1.39對照組3014.34±5.1710.16±5.394.28±1.17組內前後比較（t檢驗）：治療組t=15.6042，p＜0.01；對照組t=19.5682，p＜0.01。兩組組間比較（前後差值t檢驗）：t=2.66322，p＞0.05。2.2安全性評價。2.2.1安全性指標治療前後檢測情況：見表12。表12追風透骨膠囊臨床試驗安全性指標檢測結果註：正/正為治療前後均正常；正/異為治療前正常而治療後異常；異/正為治療前異常而治療後恢復正常；異/異為治療前後均異常。上述安全性檢測項目均未見與用藥相關的治療前正常而治療後異常，或治療前異常而治療後異常加重者。2.2.2不良反應觀察結果。臨床試驗過程中，治療藥及對照藥均未見明顯不良反應。3、小結。（1）本次臨床試驗共完成觀察病例60例，其中治療組30例，對照組30例，對兩組一般資料及病情資料分析結果表明，兩組基線情況基本均衡，有可比性。（2）療效及其特點：追風透骨膠囊治療組和活絡消痛膠囊對照組治療中風後遺症的總顯效率分別為46.67%、50.00%，總有效率分別為80.00%、83.33%。追風透骨膠囊治療組和活絡消痛膠囊對照組治療中風後遺症寒溼痺阻兼血瘀證的總顯效率分別為50.00%、56.67%，總有效率分別為90.00%、93.33%。兩組疾病療效和證候療效比較，均無統計學意義。以上結果顯示，追風透骨膠囊治療組和活絡消痛膠囊對照組療效相當，兩組均有明顯改善患肢冷痛、四肢麻木、半身不遂等症狀的作用。故兩藥均有較好臨床應用價值，值得進一步推廣應用。（3）臨床試驗過程中，沒有觀察到兩藥有明顯不良反應。對部分病例的安全性指標檢測也未發現異常變化。故本藥的臨床應用是安全的。當前第1頁12