以矽膠為載體的固相光敏劑將速甾醇及其衍生物光敏異構化為預維生素d及其衍生物的方法
2023-04-28 01:59:11 3
專利名稱：以矽膠為載體的固相光敏劑將速甾醇及其衍生物光敏異構化為預維生素d及其衍生物的方法
技術領域：
本發明屬於利用光化學方法合成維生素D領域，特別涉及以矽膠為載體的固相光敏劑光敏異構化速甾醇(Tachysterol)及其衍生物為預維生素D及其衍生物的方法。
背景技術：
速甾醇及其衍生物是光化學方法合成維生素D及其衍生物時生成的毒副產物，在光敏劑的存在下速甾醇或其衍生物可以通過光敏異構化反應轉化為預維生素或其衍生物，生成的預維生素D或其衍生物通過加熱可以很容易地轉化為維生素D或其衍生物，例如維生素D2、D3。速甾醇的光敏異構化反應是高產率合成維生素D的重要反應。
大量的研究已經表明，在合適的光敏劑存在下trans-維生素D或其衍生物可以通過光敏異構化反應轉化為cis-維生素D或其衍生物，維生素D生產中生成的毒副產物速甾醇可以轉化為預維生素D。
有機小分子光敏劑是最簡單可直接使用的一種，由於光敏劑存在強烈的漂白作用，通常需要使用大大過量的敏化劑(敏化劑的量幾倍於反應底物)來完成這一光敏異構化反應(J.W.J.Gielen等人，J.Rol.NetherlandsChem.Soc.1980，99，306)，反應後光敏劑以及光敏劑漂白產物與反應產物的分離只能通過柱層析分離完成，這種分離方法成本高，不適於大規模生產。K.H.Pfoertner等人發明了水溶性光敏劑(J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1991，(2)，523-530)，反應結束後用水萃取的方法將光敏劑從反應體系中除去，雖然避免了柱層析分離除去光敏劑的麻煩，但這在大規模生產中會生成大量的廢水，在工業生產中仍會帶來很大的麻煩。為了改進這一技術，Clarke E.Slemon(EP 0 252 740/1988)發明了可溶性高分子光敏劑，並將其用於維生素D生產中生成的毒副產物速甾醇轉化為預維生素D的光敏異構化反應，先使高分子光敏劑和反應底物溶解在溶劑中，光照進行光敏異構化反應，反應結束後，加入沉澱劑使高分子敏化劑沉澱，再經過過濾和洗滌使敏化劑與產物分離，這種方法雖然省去了柱層析分離過程，但高分子沉澱過程中會將產物包結，部分產物與高分子敏化劑共沉澱，敏化劑與產物的徹底分離需要多次溶解、沉澱過程，使用大量的溶劑，而回收的混合溶劑必須經純化處理將它們彼此分離才能重複使用，這給實際生產應用過程中帶來了很大的麻煩，而且有些溶劑形成共沸物根本無法分離，造成大量溶劑的浪費，並帶來嚴重的環保問題。Eric Goethals等人(US5 035 783，US 5 175 217)發明了另一種可溶性高分子光敏劑，將其用於維生素D生產中生成的毒副產物速甾醇轉化為預維生素D和trans-維生素D轉化為cis-維生素D的光敏異構化反應，反應結束後通過改變溫度或加入鹽酸等質子酸使高分子敏化劑沉澱，這種方法一方面存在原料和產物與光敏劑部分共沉澱的問題，另一方面由於維生素D類化合物對酸十分敏感，在酸性條件下會發生多種異構化反應，用酸作為沉澱劑時會在體系中生成較多的副產物。在研究中我們還發現，可溶性高分子光敏劑的漂白速度與相應的小分子光敏劑類似，將小分子光敏劑連接在高分子鏈上並不能增加光敏劑的穩定性，延長光敏劑的使用壽命。
發明內容
本發明的目的是提供一種經濟、便捷的以矽膠作為載體的光敏劑將速甾醇及其衍生物光敏異構化為預維生素D及其衍生物的方法。利用此類固相光敏劑可以高效率地完成速甾醇或其衍生物異構化為預維生素D或其衍生物的反應，這類以矽膠為載體的固相光敏劑可以簡單地通過過濾、洗滌過程與反應體系分離。而且可以通過高溫煅燒回收矽膠載體。
本發明的方法是將速甾醇(Tachysterol)或其衍生物溶解在溶劑中，加入以矽膠為載體的固相光敏劑，其中以矽膠為載體的固相光敏劑的光敏基團與速甾醇(Tachysterol)或其衍生物分子的摩爾比可以為1∶100至1000∶1，以300nm到1000nm波長的光進行照射，進行敏化反應，得到敏化反應產物預維生素D或其衍生物；光敏基團在矽膠的上載率可以在1×10-4毫摩爾·克-1至1毫摩爾·克-1範圍，在敏化反應結束後，這些以矽膠為載體的固相光敏劑可以非常容易地通過過濾從反應體系中除去。
所述的敏化反應是在氮氣或氬氣存在下進行的。
所述的敏化反應是在-40℃至室溫的範圍內進行的。
所述的固相光敏劑為光敏基團以共價鍵和矽膠相連。
所述的光敏基團是蒽發色團，光敏基團可以沒有取代基或者帶有取代基。
所述的光敏基團上的取代基分別選自1到6個碳的直鏈或者支鏈烷基、-OH、-OR1、HCOO-、R1COO-、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SCN、-COOH、-COOR1、-CONH2、-CONHR1、-CONR1R2、-NH2、-NHR1、-NR1R2、HCONH-、HCONR1-、R1CONH-、R1CONR2-、-CHO或-COR1。
R1、R2分別選自1到6個碳的直鏈或者支鏈烷基、3-7個碳的環烷基、苯基、苄基，含有一個或多個N、O、S的雜環基、含有一個或多個N、O、S的雜芳基。
所述的溶劑分別選自五到十八個碳的直鏈烷烴、支鏈烷烴或環烷烴；或苯、甲苯、二甲苯或三甲苯等芳香烴；或甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇或己醇等低級醇；或乙醚、丙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚等開鏈醚、環狀醚或聚醚等醚類溶劑；或這些溶劑相互間混合得到的混合溶劑。
優選的光照波長範圍大約在300-800nm。所述的以矽膠為載體的固相光敏劑的光敏基團與速甾醇或其衍生物分子摩爾比優選為1∶50至500∶1。所述的光敏基團在矽膠上的上載率優選為1×10-3毫摩爾/克至0.1毫摩爾/克。
本發明是在以矽膠為載體的固相光敏劑存在下進行光敏異構化反應，在反應結束後通過簡單的過濾、洗滌，即可完成光敏劑與產物的徹底分離，大大簡化了分離過程，而且固載在交聯高分子上的光敏劑，由於基本避免了光敏基團間的相互接觸，防止了光敏基團間的二聚和相互猝滅的發生，減弱了光敏劑的漂白過程，延長了光敏劑的使用壽命。這種使用以矽膠為載體的固相光敏劑的方法可以減少敏化劑的用量，簡化了純化分離過程，適用於大規模工業生產。由於矽膠是一種很穩定的無機材料，廢棄的以矽膠為載體的固相光敏劑可以通過煅燒回收矽膠，有利於環保，而且矽膠是一種價廉易得的材料。
具體實施例方式
實施例1.以矽膠為載體的敏化劑Silica-An-I的合成稱取1.8克在550℃下煅燒2小時的矽膠加入到10毫升四氫呋喃中，加入2.6克丙二酸，2.2克二環己基碳二亞胺，0.12克4-二甲氨基吡啶，室溫攪拌3天。過濾，固體用水，乙醇，丙酮洗滌，真空乾燥，稱重為2.3克。稱取上述負載有丙二酸的矽膠2.2克加入到20毫升四氫呋喃中，加入0.70克9-蒽甲醇和2克二環己基碳二亞胺，0.5克4-二甲氨基吡啶，室溫攪拌48小時。停止反應，過濾，固體用丙酮，乙醇，甲醇，甲苯洗滌，直至濾液不再有蒽的紫外吸收。乾燥後稱重為1.33克。
用投入反應蒽的總量扣除未反應的蒽的量得到蒽在矽膠上的上載率為5×10-5摩爾/克。標記為Silica-An-I。
實施例2.以矽膠為載體的敏化劑Silica-An-II的合成按照實施例1中的方法合成負載有丙二酸的矽膠，稱取2.0克矽膠加入到50毫升四氫呋喃中，加入5.0克9-蒽甲醇和15克二環己基碳二亞胺，3.5克4-二甲氨基吡啶，室溫攪拌2天。停止反應，過濾，固體用丙酮，乙醇，甲醇，甲苯洗滌，直至濾液不再有蒽的紫外吸收。乾燥後稱重為1.78克。
用投入反應蒽的總量扣除未反應的蒽的量得到蒽在矽膠上的上載率為4.2×10-4摩爾/克。標記為Silica-An-II。
實施例3.用Silica-An-I為光敏劑，敏化速甾醇為預維生素D3的反應在石英反應器中加入濃度為1毫克/毫升的7-去氫膽固醇(7-DHC)乙醇溶液20毫升，避光通氬氣除氧30分鐘，以高壓汞燈為光源照射30分鐘，得到含有預維生素D3、維生素D3和速甾醇等的混合溶液(1)。將得到的混合溶液轉移到玻璃光反應器中，準備進行光敏異構化反應。
將實施例1中合成的以矽膠為載體的固相敏化劑Silica-An-I以2mg/ml的用量加入到混合溶液(1)中，避光通氬氣除氧，15分鐘後，以高壓汞燈為光源，用濾色片濾去300nm以下的光，光照過程中保持通氬氣。反應過程中使用風冷的方式將反應液的溫度控制在室溫。用高效液相色譜監測反應。反應完畢後通過過濾洗滌使固相敏化劑與反應體系分離。經紫外-可見光譜檢測反應液沒有發現敏化劑的特徵吸收，說明敏化劑與體系得到完全分離。表一是在Silica-An-I存在下速甾醇的光敏異構化反應結果。
表一.利用Silica-An-I敏化速甾醇反應動力學監測結果
實施例4.增加光敏劑Silica-An-I的量，光敏異構化速甾醇為預維生素D3在石英反應器中加入濃度為1毫克/毫升的7-去氫膽固醇(7-DHC)乙醇溶液20毫升，避光通氬氣除氧30分鐘，以高壓汞燈為光源照射30分鐘，得到含有預維生素D3、維生素D3和速甾醇等的混合溶液(2)。將得到的混合溶液轉移到玻璃光反應器中，準備進行光敏異構化反應。
將實施例1中合成的以矽膠為載體的固相敏化劑Silica-An-I以30mg/ml的用量加入到混合溶液(2)中，避光通氬氣除氧，15分鐘後，以高壓汞燈為光源，用濾色片濾去300nm以下的光，光照過程中保持通氬氣。反應過程中使用風冷的方式將反應液的溫度控制在室溫。用高效液相色譜監測反應。反應完畢後通過過濾洗滌使固相敏化劑與反應體系分離。經紫外-可見光譜檢測反應液沒有發現敏化劑的特徵吸收，說明敏化劑與體系得到完全分離。表二是增大敏化劑Silica-An-I對速甾醇的摩爾比後進行光敏異構化反應的結果。
表二.增大敏化劑對速甾醇摩爾比後光敏異構化反應動力學監測結果
實施例5.使用不同上載率的光敏劑光敏異構化速甾醇為預維生素D3在石英反應器中加入濃度為1毫克/毫升的7-去氫膽固醇(7-DHC)乙醇溶液20毫升，避光通氬氣除氧30分鐘，以高壓汞燈為光源照射30分鐘，得到含有預維生素D3、維生素D3和速甾醇等的混合溶液(3)。將得到的混合溶液轉移到玻璃光反應器中，準備進行光敏異構化反應。
將實施例2中合成的以矽膠為載體、敏化基團上載率為4.2×10-4摩爾/克的固相敏化劑Silica-An-II以2mg/ml的用量加入到混合溶液(3)中，避光通氬氣除氧，15分鐘後，以高壓汞燈為光源，用濾色片濾去300nm以下的光，光照過程中保持通氬氣。反應過程中使用風冷的方式將反應液的溫度控制在室溫。用高效液相色譜監測反應。反應完畢後通過過濾洗滌使固相敏化劑與反應體系分離。經紫外-可見光譜檢測反應液沒有發現敏化劑的特徵吸收，說明敏化劑與體系得到完全分離。表三是使用敏化劑Silica-An-II光敏異構化速甾醇為預維生素D3的結果。
表三.利用Silica-An-II敏化速甾醇反應動力學監測結果
實施例6.固相光敏劑在甲苯溶劑中光敏異構化速甾醇為預維生素D3在石英反應器中加入濃度為1毫克/毫升的7-去氫膽固醇(7-DHC)甲苯溶液20毫升，避光通氬氣除氧30分鐘，以高壓汞燈為光源照射30分鐘，得到含有預維生素D3、維生素D3和速甾醇等的混合溶液(4)。將得到的混合溶液轉移到玻璃光反應器中，準備進行光敏異構化反應。
將實施例1中合成的以矽膠為載體的固相敏化劑Silica-An-I以2mg/ml的用量加入到混合溶液(4)中，避光通氬氣除氧，15分鐘後，以高壓汞燈為光源，用濾色片濾去300nm以下的光，光照過程中保持通氬氣。反應過程中使用風冷的方式將反應液的溫度控制在室溫。用高效液相色譜監測反應。反應完畢後通過過濾洗滌使固相敏化劑與反應體系分離。經紫外-可見光譜檢測反應液沒有發現敏化劑的特徵吸收，說明敏化劑與體系得到完全分離。表四是在不同溶劑中使用敏化劑Silica-An-I光敏異構化速甾醇為預維生素D3的結果。
表四.甲苯中固相敏化劑敏化速甾醇反應動力學監測結果
實施例7.固相光敏劑在低溫下光敏異構化速甾醇為預維生素D3在石英反應器中加入濃度為1毫克/毫升的7-去氫膽固醇(7-DHC)乙醇溶液20毫升，避光通氮氣除氧30分鐘，以高壓汞燈為光源照射30分鐘，得到含有預維生素D3、維生素D3和速甾醇等的混合溶液(5)。將得到的混合溶液轉移到玻璃光反應器中，準備進行光敏異構化反應。
將實施例1中合成的以矽膠為載體的固相敏化劑Silica-An-I以2mg/ml的用量加入到混合溶液(5)中，避光通氮氣除氧，同時玻璃光反應器置於飽和食鹽水∶冰＝2∶1(w/w)的冷卻液中，該冷卻液的溫度為-5℃，15分鐘後，以高壓汞燈為光源，用濾色片濾去300nm以下的光，光照過程中保持通氮氣。反應過程中冷卻液使得反應溫度保持在-5℃。用高效液相色譜監測反應。反應完畢後通過過濾洗滌使固相敏化劑與反應體系分離。經紫外-可見光譜檢測反應液沒有發現敏化劑的特徵吸收，說明敏化劑與體系得到完全分離。表五是在-5℃時使用敏化劑Silica-An-I光敏異構化速甾醇為預維生素D3的結果。
表五.低溫下固相敏化劑敏化速甾醇反應動力學監測結果
實施例8.固相光敏劑Silica-An-I的重複使用性實驗在石英反應器中加入濃度為1毫克/毫升的7-去氫膽固醇(7-DHC)乙醇溶液20毫升，避光通氬氣除氧30分鐘，以高壓汞燈為光源照射30分鐘，得到含有預維生素D3、維生素D3和速甾醇等的混合溶液(6)。將得到的混合溶液轉移到玻璃光反應器中，準備進行光敏異構化反應。
將實施例1中合成的以矽膠為載體的固相敏化劑Silica-An-I以2mg/ml的用量加入到混合溶液(6)中，避光通氬氣除氧，15分鐘後，以高壓汞燈為光源，用濾色片濾去300nm以下的光，光照過程中保持通氬氣。反應過程中使用風冷的方式將反應液的溫度控制在室溫。用高效液相色譜監測反應。反應完畢後通過過濾洗滌使固相敏化劑與反應體系分離。經紫外-可見光譜檢測反應液沒有發現敏化劑的特徵吸收，說明敏化劑與體系得到完全分離。重複以上實驗，在新製備的混合溶液中加入前次回收的固相敏化劑進行光照敏化，重複使用實驗結果列於表六中。
表六.Silica-An-I的重複使用情況
權利要求
1.一種以矽膠為載體的固相光敏劑將速甾醇及其衍生物光敏異構化為預維生素D及其衍生物的方法，其特徵是所述的方法是將速甾醇或其衍生物溶解在溶劑中，加入以矽膠為載體的固相光敏劑，其中以矽膠為載體的固相光敏劑的光敏基團與速甾醇或其衍生物分子的摩爾比為1∶100至1000∶1，以300nm到1000nm波長的光進行照射，進行敏化反應，得到敏化反應產物預維生素D或其衍生物；所述的光敏基團在矽膠上的上載率在1×10-4毫摩爾/克至1毫摩爾/克範圍。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵是所述的光照波長為300-800nm。
3.如權利要求1所述的方法，其特徵是所述的以矽膠為載體的固相光敏劑的光敏基團與速甾醇或其衍生物分子的摩爾比為1∶50至500∶1。
4.如權利要求1所述的方法，其特徵是所述的光敏基團在矽膠上的上載率在1×10-3毫摩爾/克至0.1毫摩爾/克範圍。
5.如權利要求1所述的方法，其特徵是所述的以矽膠為載體的固相光敏劑的光敏基團以共價鍵和矽膠相連。
6.如權利要求1、3、4或5所述的方法，其特徵是所述的光敏基團上的取代基分別選自1到6個碳的直鏈或者支鏈烷基、-OH、-OR1、HCOO-、R1COO-、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SCN、-COOH、-COOR1、-CONH2、-CONHR1、-CONR1R2、-NH2、-NHR1、-NR1R2、HCONH-、HCONR1-、R1CONH-、R1CONR2-、-CHO或-COR1；R1、R2分別選自1到6個碳的直鏈或者支鏈烷基、3-7個碳的環烷基、苯基、苄基，含有一個或多個N、O、S的雜環基、含有一個或多個N、O、S的雜芳基。
7.如權利要求1所述的方法，其特徵是所述的敏化反應溫度為-40℃至室溫。
8.如權利要求1所述的方法，其特徵是所述的敏化反應是在氮氣或氬氣存在下進行的。
9.如權利要求1所述的方法，其特徵是所述的溶劑選自五到十八個碳的直鏈烷烴、支鏈烷烴或環烷烴；或苯、甲苯、二甲苯或三甲苯；或甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇或己醇；或乙醚、丙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚開鏈醚、環狀醚或聚醚醚類溶劑；或這些溶劑相互間混合得到的混合溶劑。
全文摘要
本發明涉及用以矽膠為載體的固相光敏劑光敏異構化速甾醇(Tachysterol)及其衍生物為預維生素D及其衍生物的方法。將速甾醇或其衍生物溶解在溶劑中，加入以矽膠為載體的固相光敏劑，其中以矽膠為載體的固相光敏劑的光敏基團與速甾醇或其衍生物分子的摩爾比可以為1∶100至1000∶1，以300nm到1000nm波長的光進行照射，得到頂維生素D或其衍生物；光敏基團在矽膠上的上載率可以在1×10
文檔編號C07C401/00GK1523014SQ0310462
公開日2004年8月25日 申請日期2003年2月19日 優先權日2003年2月19日
發明者李嫕, 遊長江, 謝蓉, 高雲燕, 陳金平, 劉白寧, 韓永濱, 李 申請人:中國科學院理化技術研究所