用於緩解唾液分泌過少和提供口腔舒適的組合物和方法
2023-04-28 15:55:11
專利名稱：用於緩解唾液分泌過少和提供口腔舒適的組合物和方法
技術領域：
本發明的技術領域為緩解或治療與唾液分泌過少相關的症狀和/或提供口腔舒適的組合物和方法。
背景技術：
唾液分泌過少和口腔乾燥(通常稱為「 口乾」)在多類人群中較為普遍，且尤其在服用多種藥物(例如，化學治療劑、抗組胺劑、抗抑鬱劑、利尿劑，等)的老年患者和飲用過多咖啡或酒精的個體中。口腔乾燥還經常在患有內分泌病症，營養不良，臉、頸和頭的神經損傷，甚至緊張的患者中出現。最典型地，診斷為患有口腔乾燥的患者，包括患有Sjogren's 症候群的患者，將具有顯著減少的唾液流量(flow)和體積，通常也與唾液的化學變化相關，這些都經常表現出多種症狀，包括口臭，粘稠和線狀唾液，，味覺改變，和在一些情況下講話困難或吞咽困難。在更嚴重的情況下，口腔乾燥也與口腔感染、潰瘍或沿著嘴角的組織破裂相關。非Sjogren』 s或類風溼性/炎性疾病患者更有可能具有與顯著的唾液缺乏相關的間斷不適。所有唾液分泌過少情形中有80%直接歸因於使用已知與中樞神經系統相互作用的處方藥物或非處方藥物(over the counter medications)。然而，甚至健康個體也經歷唾液分泌過少，其通常與高壓力、身體疲勞，或激素的日間作用相關。例如，許多個體在睡眠時經歷唾液分泌過少，因為咀嚼和對唾液腺的一般刺激在此時減少。儘管大多數人忽視暫時的唾液分泌過少，但如果可能的話優選避免這種情況。總體口腔舒適與充足的唾液相關， 以產生軟組織的溼潤、潤滑、水合的感覺，且能夠移動舌和講話、吞咽和咀嚼卻沒有不適。健康成年人的平均流速通常公認為約每分鐘1. 5ml。當個體的唾液排出量下降至他們正常流量的約50%時，他們更可能覺察唾液分泌過少及其對他們口腔舒適的影響。已知有許多組合物和方法用於治療口腔乾燥。例如，美國專利4，980，177教導了使用進一步包含親水性化合物的咀嚼膠的機械刺激。類似的，美國專利4，997，654教導了具有較高木糖醇含量的咀嚼膠製劑促進唾液分泌，美國專利6，656，920教導了在組合物中使用二糖以治療口腔乾燥。或者，如美國專利4，820，506所述，使用有機酸化劑和甜味劑以促進唾液產生和/或流量。類似的，WO 89/09594教導了在控釋咀嚼膠製劑中使用有機酸， 且美國專利申請2006/0204551教導了食用酸和麻刺感覺的協同組合以促進唾液分泌。儘管這些組合物會對患者提供至少一些緩解，但仍存在一些缺點。例如，通常不建議使用咀嚼膠過夜，因此經常限制為白天使用。而且，尤其當使用酸時，延長的接觸時間會導致至少部分牙齒脫礦質。為避免至少一些這些問題，在營養上可接受的和化學限定的化合物可如美國專利申請2007/0128284所述給藥，其中含硫抗氧化劑如N-乙醯基半胱氨酸與聚合鹼(polymeric base)組合，或如美國專利申請2004/0076695所述，其中在多種組合物中使用 ω_3脂肪酸。在其他已知組合物中，使用過氧化的脂質(典型為植物油)和二氧化矽緩解口腔乾燥，如美國專利申請2006/0078620中教導。在其它已知方法中，可使用甘油以改善口乾症狀，如美國專利申請2009/(^63467Α1所述。其他已知組合物包括以下那些，其中使用一些植物提取物以配製組合物治療口腔乾燥，如美國專利4，938，963(北美聖草(Yerba Santa)提取物)和6，746，697 (Heliopsis Longipes提取物)所述。其它已知組合物和方法描述於 WO 2007/092811。儘管至少一些組合物會提供患者的暫時緩解，但仍存在缺點。例如，一些化合物 (甚至一些植物提取物)的化學穩定性存在問題。而且，且取決於具體製劑，所得效果相對弱，因此需要重複給藥和/或高濃度的活性成分，這可能由於差的味覺或溶解性而禁止的。因此，儘管本領域已知減少口腔乾燥症狀的多種組合物和方法，仍然需要提供改進的組合物和方法以緩解與口腔乾燥相關的症狀，並促進一般人群中的總體口腔舒適/感覺。發明概述提供根據本發明的組合物和方法以減少或甚至消除一種或多種與唾液分泌過少或口腔乾燥相關的症狀(其可為藥物誘導的，由於Sjogren' s症候群、年齡，或其它狀況)，其中特別優選的組合物和方法將使用一種，且最優選至少兩種植物提取物。最優選的一種提取物從果實和/或種子(例如，葡萄(grape)、蔓越莓(cranberry)、藍莓(blue berry)、黑莓(black berry)等)分離，另一種從柑橘屬水果(citrus fruit)(例如， WW (lemon)、 (orange) > (Iim) ,ff^tt (grapefruit) > (tangerine) > ttf Iil (mandarin orange)、醜橘(ugli fruit)等)分離。在特別優選的方面，這兩種提取物為提取物(例如，葡萄籽提取物和檸檬提取物)的協同組合。另一方面，提出了根據本發明主題的組合物將包含有效降低與唾液分泌過少或口腔乾燥相關的至少一種症狀的濃度的(優選天然存在的)原花色素。因此，在本發明主題的一個方面，提供了緩解一種或多種症狀(例如，口乾，口臭， 唾液增稠，味覺改變，講話困難或吞咽困難)的方法，該症狀與唾液分泌過少相關，在該方法的一步中，配製用於口腔給藥的局部用組合物，其中該組合物包含有效緩解症狀的濃度的原花色素和/或葡萄籽提取物。在另一步驟中，得到指示原花色素和/或葡萄籽提取物緩解症狀的測試結果，且在另一步驟，該組合物與該測試結果一起提供給消費者。在最優選的方面，該局部用製劑為口腔清洗劑、牙膏、溶解條(dissolving strip) 或錠劑，和/或該原花色素作為作為植物提取物(通常作為覆盆子提取物(bilberry extract)、蔓越莓提取物、黑加侖提取物(black currant extract)、紅茶提取物(black tea extract)，和/或花楸果提取物(chokeberry extract)的部分)的部分摻入局部用製劑。儘管提出了原花色素和/或葡萄籽提取物的多種濃度，特別合適的濃度相對低且通常等於或小於局部用組合物的Iwt%。進一步，通常優選該局部用組合物進一步包含有機酸或柑橘屬水果的提取物(例如，檸檬提取物)，其最優選以協同的量存在。關於測試結果，優選該測試結果證實原花色素和/或葡萄籽提取物的體外M3受體激動劑活性，或該測試結果證實人唾液流量的體內增加。
另一方面，本發明人還提出了口腔護理產品以向患唾液分泌過少症狀(例如，口乾、口臭、唾液增稠、味覺改變、以及講話困難或吞咽困難)的人提供口腔舒適。最優選地， 該產品包括組合物，該組合物包含以有效緩解與唾液分泌過少相關的症狀的濃度作為催涎活性成分的原花色素、葡萄籽提取物和/或證實具有M3受體激動劑活性的植物提取物。優選地，該組合物配製用於口腔局部給藥。如上所述，通常優選該口腔護理產品配製為口腔清洗劑、牙膏、溶解條、凝膠、託盤中的凝膠(gel in a tray)、噴霧劑、非溶解條(non-dissolving strip)、貼劑、繃帶 (bandage)或錠劑，和/或該原花色素作為提取物的部分摻入該組合物，該提取物選自覆盆子提取物、蔓越莓提取物、黑加侖提取物、紅茶提取物和花楸果提取物。無論來源是什麼，進一步優選該原花色素和/或葡萄籽提取物存在的濃度等於或小於局部用組合物的lwt%。 當需要時，該組合物可進一步包含有機酸或柑橘屬水果的提取物。根據本發明的以下優選實施方案的詳細描述，本發明各個目的、特徵、方面和優點將是顯然的。
圖1描述了局部施用根據本發明主題所選的提取物前後的體內唾液產生(按重
量)O圖2描述了局部施用根據本發明主題所選的提取物前後的體內唾液產生(按體積)。圖3描述了局部施用根據本發明主題所選的提取物前後的體內唾液pH。圖4描述了根據本發明主題，體外使用所選的提取物對M3受體刺激的劑量-效應結果。
發明內容
本發明人已發現可向個體提供口腔舒適，且特別是向患有一種或多種與 Sjogren' s症候群、口腔乾燥或唾液分泌過少相關的症狀的個體提供，其通過給藥組合物，該組合物包含葡萄籽提取物、原花色素和/或包含活化唾液腺中M3受體的成分的植物提取物。在本發明主題的優選方面，該原花色素作為植物提取物的部分提供，且任選將柑橘屬水果提取物和/或有機酸添加至組合物。最典型地，該組合物配製用於向黏膜進行口腔局部給藥。應注意本文使用的術語"唾液分泌過少"一般是指與健康人的正常唾液產生、流量和/或體積相比，唾液產生、流量和/或體積減少。本文使用的術語"口腔乾燥"是指唾液分泌過少的一種特殊表現，其可能由於多種原因。例如，口腔乾燥可能是由於藥物治療、 放射治療或自身免疫性疾病(例如，Sjogren' s症候群)。還應理解儘管提出的組合物和方法特別有利於治療唾液分泌過少，但健康人也可能由於唾液流量減少在醒的時候以及晚上經歷偶爾的口乾。睡覺前使用提出的方法和組合物將有助於該人群更好地睡眠且醒來時具有更清新的口腔感覺和呼吸，且還提供增加的口腔舒適。在一個特別優選的方面，用於緩解與唾液分泌過少相關的症狀的組合物包含葡萄籽提取物和檸檬提取物的組合。應注意本文使用的術語"葡萄籽提取物"明確地不包括葡萄籽油。另一方面，本文使用的葡萄籽提取物表示葡萄籽的級分，其使用極性和/或親水性 (水可混溶而沒有相分離)溶劑提取。相反，葡萄籽油為葡萄籽的基本與水不混溶的脂質相，通常包含亞油酸，油酸，棕櫚酸和硬脂酸。因此，葡萄籽油和葡萄籽提取物互相不包含。例如，在本發明主題一個特別優選的方面，製備局部用組合物，其包含下表1所示比例的可商購的葡萄籽提取物(N31)和檸檬提取物(N600)(均獲自VDF Futureceuticals, 819 N. Dixie Hwy.，Momence，IL 60954)，數字表示製劑成分的 wt%。表 權利要求
1.緩解與唾液分泌過少相關的症狀的方法，包括配製用於口腔給藥的局部用組合物，該組合物包含有效緩解該症狀的濃度的原花色素和葡萄籽提取物中的至少一種；得到測試結果，該測試結果表明該原花色素和葡萄籽提取物中的至少一種緩解所述症狀；和提供與該測試結果相關的所述組合物。
2.權利要求1所述的方法，其中所述與唾液分泌過少相關的症狀選自口乾、口臭、唾液增稠、味覺改變、以及講話困難或吞咽困難。
3.權利要求1所述的方法，其中所述局部用製劑選自咀嚼膠、溶解條、片劑、錠劑、口腔清洗劑、噴霧劑、牙膏、軟膏、泡沫劑、唾液增量劑和任選浸漬在載體上的粉末。
4.權利要求1所述的方法，其中所述原花色素作為提取物的部分摻入局部用製劑中， 該提取物選自覆盆子提取物、蔓越莓提取物、黑加侖提取物、紅茶提取物和花楸果提取物。
5.權利要求1所述的方法，其中所述原花色素和葡萄籽提取物中的至少一種以等於或小於局部用組合物的的濃度存在。
6.權利要求1所述的方法，其中所述原花色素和葡萄籽提取物中的至少一種以等於或小於局部用組合物的0. 的濃度存在。
7.權利要求1所述的方法，其中該局部用組合物進一步含有有機酸或柑橘屬水果的提取物。
8.權利要求7所述的方法，其中所述柑橘屬水果的提取物為柑橘提取物，且任選地，其中所述柑橘提取物和所述原花色素和葡萄籽提取物中的至少一種以協同組合存在。
9.權利要求1所述的方法，其中所述測試結果為在體外證實原花色素和葡萄籽提取物中的至少一種的M3受體激動劑活性的測試結果或為在體內證實人唾液流量增加的測試結果。
10.向患唾液分泌過少症狀的人提供口腔舒適的口腔護理產品，其包括組合物，該組合物包含有效緩解與唾液分泌過少相關的症狀的濃度的原花色素和葡萄籽提取物中的至少一種作為催涎活性成分，且其中該組合物配製為用於口腔局部給藥。
11.權利要求10所述的口腔護理產品，其中所述與唾液分泌過少相關的症狀選自口乾、口臭、唾液增稠、味覺改變、以及講話困難或吞咽困難。
12.權利要求10所述的口腔護理產品，其中所述局部用製劑選自咀嚼膠、溶解條、片劑、錠劑、口腔清洗劑、噴霧劑、牙膏、軟膏、泡沫劑、唾液增量劑和任選浸漬在載體上的粉末。
13.權利要求10所述的口腔護理產品，其中所述原花色素作為提取物的部分摻入該組合物中，該提取物選自覆盆子提取物、蔓越莓提取物、黑加侖提取物、紅茶提取物和花楸果提取物。
14.權利要求10所述的口腔護理產品，其中所述原花色素和葡萄籽提取物中的至少一種以等於或小於局部用組合物的的濃度存在。
15.權利要求10所述的口腔護理產品，其進一步含有有機酸或柑橘屬水果的提取物。
16.向患唾液分泌過少症狀的人提供口腔舒適的口腔護理產品，其包含有效緩解與唾液分泌過少相關的症狀的濃度的植物提取物作為催涎活性成分，所述植物提取物證實具有M3受體激動劑活性，且其中該組合物配製為用於口腔局部給藥。
17.權利要求16所述的口腔護理產品，其中所述與唾液分泌過少相關的症狀選自口乾、口臭、唾液增稠、味覺改變、以及講話困難或吞咽困難。
18.權利要求16所述的口腔護理產品，其中所述局部用製劑選自咀嚼膠、溶解條、片劑、錠劑、口腔清洗劑、噴霧劑、牙膏、軟膏、泡沫劑、唾液增量劑和任選浸漬在載體上的粉末。
19.權利要求16所述的口腔護理產品，其中該植物提取物選自覆盆子提取物、蔓越莓提取物、黑加侖提取物、紅茶提取物和花楸果提取物。
20.權利要求16所述的口腔護理產品，其進一步含有有機酸或柑橘屬水果的提取物。
全文摘要
本發明提供了用於緩解一種或多種與唾液分泌過少或口腔乾燥相關的症狀的多種組合物和方法。優選的組合物和方法使用有效減少或消除該症狀的濃度的一種或多種植物提取物和/或原花色素。特別優選的提取物從果實和/或種子(例如，葡萄，蔓越莓，藍莓，黑莓，等)分離，且當存在第二提取物時，該提取物優選從柑橘屬水果(例如，檸檬，橙，青檸，葡萄柚，桔子，柑橘，醜橘，等)分離。
文檔編號A61K31/353GK102448437SQ200980154433
公開日2012年5月9日 申請日期2009年11月13日 優先權日2008年11月13日
發明者茲比格尼夫.佩特茲科夫斯基, 戴維.哈姆琳, 薩特亞納拉亞納.瑪耶蒂 申請人:Vdf未來製劑公司, 奇爾羅斯製藥有限責任公司