牙科用的持續緩釋基體材料的製作方法

2023-04-28 14:05:31 1

專利名稱：牙科用的持續緩釋基體材料的製作方法
技術領域：
本發明涉及持續緩釋基體材料。
大多數人均遭受口腔中的細菌所造成的齲齒和/或牙周病之苦。因此減少口腔中的細菌數量長期以來一直是保健工作人員的努力目標。儘量減少細菌數量的最常用方法是定期刷牙和用蠟塗緒絲刷牙，以及找牙科衛生學家徹底清除牙齒與牙床。以前還有一種辦法是嗽口，包括採用含有二葡萄糖酸洗必太一類已知的微生物殺滅劑的溶液嗽口。
牙刷使用之後其鬃毛上會附著很多細菌，即使用水衝洗後亦是如此。這當然是不希望的，這些細菌在牙刷的使用間歇期間往往會在鬃毛上繁殖。為了克服這一問題，以往曾介紹過自行消毒牙刷。在美國專利第2，216，333號中White等介紹了這樣一種自行消毒牙刷，它含有水溶性的鹽(如碳酸鈉)和微生物殺滅劑(如硫黃)。這兩種物質熔合成硬的固體物質，附著於牙刷頭部的鬃毛根底處。與水接觸時碳酸鈉溶解而形成鹼性溶液，它又使一些硫黃溶解以消滅細菌。
牙刷長期使用後會有磨損。在美國專利第4.802，255號中Breuer等介紹了一種含有能釋放出顏料的細絲的牙刷，隨著細絲不斷的使用，細絲的顏色會發生變化。顏色的變化提供了一種監測牙刷的損耗程度的手段。
在美國專利第5，061，106號中，Kent介紹了在植入牙刷鬃毛的毛束孔中放入小膠囊或微球。這種膠囊或微球含有在使用過程中不斷釋放出的消毒劑或藥物。在這種結構中也可以加入顏料，這種顏料亦隨著時間的延續而釋出，從而使用者就能知道膠囊中的東西什麼時候釋放完畢。
本發明的特徵在於持續緩釋的基體材料，這種基材特別適用於牙刷。這種基體材料可包含一種微生物殺滅劑，當基體材料與水接觸時，這種殺滅劑隨時間的延長而釋出。這種基體材料也可包含著色劑以及能被水浸出的物質，當基材與水接觸時該物質不斷釋出而使基體材料變色。
本發明一個方面的特徵在於這樣的口腔刷它包括由載體樹指，水溶性物質(以水溶性聚合物較好)和微生物殺滅劑製得的持續緩釋基體材料。當基材與水接觸時，所述的水溶性物質溶解，導致微生物殺滅劑釋出。
這裡所說的口腔刷是指由手柄和頭部組成的任何一種刷子，所述的頭部附著在刷子上，用於伸入口腔中。毛刷部分宜用牙刷中常見的鬃毛製成，但也可以設計成用於按摩牙床部分而不是牙齒部分。例如在1991年7月1日提出的美國專利USSN 07/724，129號中，Kaminski等介紹了一種牙間泡沫刷，其刷子部分是用軟性聚氨酯泡沫製成的，該項專利申請已轉讓給本專利申請的同一受讓人，其內容在此併入本文作為公開內容的一部分。
這裡所說的載體樹脂是基本上不溶於水的聚合物，它使得基體材料中其它成分(水溶性聚合物和微生物殺滅劑)溶解或浸出時，基體材料仍保持結構上的完整。在「其它實施方案」一節中將進一步介紹載體樹脂的組成。用作載體樹脂的聚合物宜具有較低的加工溫度(低於130℃)，這樣它就能較容易地與高溫下不穩定的微生物殺滅劑結合。另外，該聚合物在其它組分溶解或浸出時不能變脆，這樣基體材料在使用中才不易斷裂。
用作載體樹脂的較好的聚合物包括聚苯乙烯，聚氨酯，乙烯乙酸乙烯酯，聚乙烯，苯乙烯/橡膠，和乙烯/丙烯摻和物。更為適用的載體樹脂為乙烯乙酸乙烯酯聚合物。最適用的是含有5%至50%乙烯乙酸酯，軟化點分別在100℃和35℃之間的乙烯乙酸乙烯酯。
這裡所說的水溶性物質是在水中有足夠高的溶解度的物質，在與水接觸時該物質從基體材料中溶解出來並在基材中形成通道，微生物殺滅劑即經此通道浸出到水中。在「其它實施方案」一節中將進一步介紹水溶性物質的組成。
較適用的水溶性物質為聚合物，優選為有機聚合物。較好的聚合物有澱粉，聚乙烯醇，聚環氧乙烷，羥烷基澱粉，羥乙基和羥丙基纖維素，以及明膠。最適用的是聚環氧乙烷，最好是分子量在100，000與5，000，000之間的Polyox。
微生物殺滅劑是能殺菌的物質。用於所述基體材料中的較好的微生物殺滅劑為洗必太，最好是它的二葡萄糖酸鹽;也可以用洗必太的鹽酸化物和二乙酸鹽。基體材料中也可以含有其他微生物殺滅劑，包括四環素(及其它抗生素)及溴化杜滅芬。
基體材料與刷體頭部相連，宜為平型模片，厚度不超過4毫米，在鬃毛根底處貼在刷子的頭部，較適宜的模片其表面積至少為0.01平方英寸，至少為0.1平方英寸更好。最好是模片表面積等於牙刷頭的表面積(減去鬃毛所佔部分)。模片處於這一位置時，如果衝洗牙刷，模片就會接觸水，如果牙刷伸入動物口腔內，模片就接觸唾液，這樣模片就可以給鬃毛提供微生物殺滅劑起到自消毒的作用，給口腔提供微生物殺滅劑以消滅細菌。所述的基體材料也可附著在刷子的其他部位(例如刷頭的背面或者刷頭與刷把的連接處)，只要它所附著的牙刷部位與使用中通常伸入口腔中的牙刷端部足夠靠近就可以。
模片包括50-90%(重量)的乙烯乙酸乙烯酯，5-40%(重量)的聚環氧乙烷，和1-30%(重量)的微生物殺滅劑。
在其它較好的實施方案中，基體材料包括接合在一起的兩層。所謂「兩層」是指模片的一部分與另一部分的組成不一樣。第一層是外層，包含載體樹脂或水溶性聚合物以及微生物殺滅劑;第二層是內層，包含載體樹脂。重要的是，這樣的第一層可以含有大量的微生物殺滅劑，因為該層含載體樹脂較少(或沒有)，但這一層仍然是穩定的，因為複合擠壓的第二層提供了必要的支承。第二層也可以任意選擇地含有若干水溶性聚合物和/或微生物殺滅劑。
另一方面，本發明的特徵在於這樣一種口腔刷，它包括含有水溶性聚合物及微生物殺滅劑的模片。
還有一個方面，本發明的特徵在於包含乙烯乙酸乙烯酯，聚環氧乙烷，和微生物殺滅劑(如洗必太)的基體材料。這種基體材料可以做成一定大小和形狀，也可以設計成在口腔中某個部位放置短時間或較長時期。這種基體材料也可以設計成模片以便放在牙刷上，或者用於塗覆牙用蠟塗緒絲，或其他牙科器具。
本發明的基體材料使微生物殺滅劑以受控制釋放的方式進入口腔。用在牙刷上時，該基體材料反覆提供控制劑量的殺滅劑以殺滅口腔中和牙刷鬃毛上的細菌。這種基體材料容易製作，它們的組成、形狀及厚度可以調節以便為所設想的用途提供最優性能。例如，在較好的實施方案中聚環氧乙烷的用量和類型可以調整以使溶液中釋出的聚合物的粘度小於口腔中唾液的粘度。
本發明還有一個方面的特徵在於一種帶有耗損指示劑的口腔刷;它包括含著色劑(例如顏料)和可被水浸出的物質的基體材料，當口腔刷使用時，這種物質從基材中釋放出來使基體材料在正常地重複使用(至少5次)後變色。較好的基體材料是包括複合擠出或複合模壓的雙層的模片。在刷牙時與水和唾液接觸的外層宜含有可為水浸出的物質，例如可以是聚環氧乙烷之類的水溶性聚合物，或著色劑本身，或兩者的結合。第二層是內層，宜含載體樹脂，也可包含著色劑(例如TiO2)，該著色劑會使模片呈現與外層所含著色劑不同的顏色或色調，第一層亦宜含載體樹脂，但數量比第二層所含的少一些，而且也可含有微生物殺滅劑。
帶有含著色劑(即顏料或染料)的基體材料的口腔刷提供了一種監測刷子耗損程度的手段。如果可被水浸出的物質中含有著色劑，則隨著刷子的使用時間多少著色劑就會釋出並使基體材料變色。在著色劑不能被水浸出，因而不會從基體材料上釋出的實施方案中，一般隨著刷子的反覆使用，模片上含有可為水浸出的物質的部分逐漸溶解掉，暴露出含著色劑的基體材料部分，這也提供了損耗的指示。基體材料中著色劑的量和類型可加以調節，使得刷子經過正常的使用次數後才出現基體材料的變色。如果有色的基體材料中亦包含微生物殺滅劑，則著色劑的變色也可以設計成與基體材料中滅菌劑的耗盡相對應。
本發明的其他特徵和優點可以從以下有關較好實施方案的介紹中進一步體現出來。


圖1為優選牙刷的透視圖。
圖2a至圖2e是幾種其它型式雙層模片的透視圖。圖2f是圖2e模片沿A-A線所取的截面圖。在這些圖中未示出穿植鬃毛的孔。
圖1中，牙刷10包括由手柄12和頭部14構成的塑料刷體，頭部附有鬃毛部分16。附著在頭部鬃毛根底處的還有模片20，它是持續緩釋的基體材料。
刷體用本領域中熟知的常用方法做成。手柄的形狀應便於手握，但也可以做成適於電動牙刷的形狀。頭部的構形可以變化，可以是橢圓形，凸形曲面，平整形，或V型鋸齒狀，或者任何其它所需的構型。手柄12和頭部14的形狀及尺寸可以變化，手柄與頭部的軸線可以在同一平面或不同的平面上。鬃毛是以本領域中熟知的方法一簇一簇地植入頭部而做成的。較好的鬃毛絲是用聚醯胺和聚酯做成的。鬃毛絲宜具有基本均一的0.3至6d釐米的縱向長度，和基本均一的截面尺寸(約110微米至約350微米)。
有三種優選的模片。
1.含洗必太的單層模片。
這種單層模片由樹脂(乙烯乙酸乙烯酯)，水溶性聚合物(Polyox)，和微生物殺滅劑(二葡萄糖酸洗必太)組成。
優選的基體材料中含有50-90%(重量)的乙烯乙酸乙烯酯;5-30%(重量)的聚環氧乙烷;3-30%(重量)的微生物殺滅劑。
乙烯乙酸乙烯酯為基體材料的骨架，在水中溶解度可忽略。當其它基材成分在使用中浸出時，乙烯乙酸乙烯酯使基體材料保持結構上的完整性。乙烯乙酸乙烯酯毒性很低，可以買到加工溫度較低的品種。重要的是，乙烯乙酸乙烯酯能保持基體材料的完整性而不變硬變脆。
在基體材料中應含足夠數量的乙烯乙酸乙烯酯(最好大於50%重量)，這樣當其它組分浸出時，仍會留有足夠的樹脂以保持基體材料的結構。當然也不能含得太多以致基體材料中容納不下足夠數量的水溶性聚合物和微生物殺滅劑;基體材料中所含乙烯乙酸乙烯酯宜低於90%(重量)。
基體材料所用的乙烯乙酸乙烯酯宜含有5%至50%(重量)的乙烯乙酸酯。如果聚合物中含乙烯乙酸酯過少，基體材料就可能太硬並且需要較高的加工溫度;如果聚合物中含乙烯乙酸酯過多，則基體材料就會類似於橡膠，過於柔軟，無法處理。
Polyox水溶性樹脂是非離子型的環氧乙烷均聚物，其分子量範圍為約100，000至5，000，000之間。Polyox毒性很低，可以買到加工溫度較低的品種，在冷水和溫水中完全可溶。
從杜邦公司買到的優選的Polyox是WSR N-750，其分子量為300，000。WSR N-750的水溶解度足以使微生物殺滅劑從基體材料上以滅菌的濃度受控釋出，但其在基體材料中的溶解度則很低，足以使之在多次使用期間慢慢地溶解出來。
基體材料中宜含有5%至40%(重量)的Polyox WSR N-750。如果Polyox過多，則微生物殺滅劑的浸出可能過快，一旦大部分Polyox浸出之後，基體材料的結構完整性就會受到不利的影響;如果含Polyox過少，則使用中從基體材料上釋出的微生物殺滅劑的數量太低。
較好的微生物殺滅劑為二葡萄糖酸洗必太，它以其防牙齦炎的性能著稱。基體材料中所含洗必太的量取決於所需的劑量及Polyox的量;基體材料中宜含1%至30%(重量)的二葡萄糖酸洗必太。如果所含洗必太量太高，則基體材料可能變脆。當然，應包含足夠數量的滅菌劑以便使在使用時釋出的量足以達到有效程度。
模片的形狀應與鬃毛根底處牙刷頭部的形狀相匹配，並應儘可能厚，以便在殺菌劑完全浸出之前能供多次使用。比較適合的是厚度至少為0.5毫米的模片，這樣的厚度可保證必要的機械強度，厚度也可以達到至少4毫米。
在使用時，牙刷先經過水衝先，放上牙膏，然後將牙刷頭部伸入口腔中用鬃毛部分刷牙。與水接觸時有一些微生物殺滅劑從基體材料中擴散出來，到了鬃毛上順著鬃毛擴散，最終進入口腔唾液，在接觸過程中殺滅細菌。在牙刷反覆使用中Polyox會慢慢溶解，水就滲入到基體材料中，通過基體材料芯部的擴散作用使更多的微生物殺滅劑可以與水接觸。最後，所有的Polyox及殺菌劑都離開了基體材料，牙刷也就該丟棄了。
通過調節牙刷上模片的厚度，基體材料中所含殺菌劑的數量，基體材料包含的Polyox或其它水溶性聚合物的數量，可以把基體材料設計成綜合體現釋放速率，劑量以及有效模片壽命等項較理想的指標。要求的劑量越高，基體材料中包含的水溶性聚合物和殺菌劑的量就越大。此外，要增加釋放劑量也可以採用水溶性更高的Polyox品種。增加模片的厚度可以延長一定種類的基體材料的使用壽命。
較適用的基體材料的實例是用以下步驟製備的。
物料a.二葡萄糖酸洗必太可以南斯拉夫薩格勒布帕利瓦藥品，化學品、食品及化妝品工業公司或ICI公司買到的二葡萄糖酸洗必太的20%溶液如下進行冷凍乾燥1.用量筒量出500毫升的二葡萄糖酸洗必太並將其加到1升容積的燒瓶中。
2.用過濾後的二次蒸餾水將體積調到1升並充分混合。
3.將上述混合物中的300毫升轉入8英寸直徑的玻璃蒸發盤中。
4.將所有蒸發盤放入冷凍乾燥設備中直至去除所有水分。
5.將冷凍乾燥的洗必太粉末轉入1升的玻璃瓶中，加上蓋子。
6.將上述玻璃瓶放在冰箱或暗室中在大約4℃溫度下保存。
b.乙烯乙酸乙烯酯最適用的乙烯乙酸乙烯酯是杜邦公司以商品名ELVAX360出售的產品，其乙烯基乙酸酯含量為25%(重量);拉伸強度在23℃時為18.0兆帕(ASTM D638);23℃時的伸長率為800%(ASTM D638);軟化溫度為53℃(ASTM D1525);23℃時的撓曲模量為26兆帕(ASTM D790)。ELVAX 360含有500ppm的丁基化羥基甲苯(BHT)作為抗氧化劑。
為了使洗必太和Polyox粉末混和，用一臺Glen研磨成粒機(型號為＃ CS 150/100-2)將ELVAX360顆粒磨細成為粒徑小於250微米的粉末，這種成粒機裝有篩孔直徑為1毫米的篩板。在研磨室中裝有抽吸系統以便將粉末從研磨室轉到容器中。在磨細過程中物料按需要多次循環通過研磨機以滿足粒度要求(一般是2次或3次)。用W.S.Tyler公司製造的搖篩機控制粒度為所需範圍。
c.PolyoxPolyox WSR N-750可從聯合碳化物公司買到，熔點為62℃至67℃，分子量為300，000。買來的Polyox可直接使用，與其它組分混合以製成模片。
d.物料的共混將ELVAX360，Polyox和二葡萄糖酸洗必太在摻和機中共混。每種組分先稱重，然後倒入容量為0.5公斤的玻璃罐中。玻璃罐隨後放在球磨轉筒上混合約半個小時。數量超過0.5公斤時則採用Patterson-Kelly有限公司製造的V形摻和機。經過共混的物料應保存在乾燥，涼爽的房間裡。
e.加工製造基體材料用的常規設備包括一臺擠出機，一塊冷卻板和一臺拉板機。採用開孔寬度為2英寸的擠出模具。為了控制模片的厚度，模具採用活動式模嘴結構，它使模具嘴部可任意調節為0.15英寸至0.45英寸之間某一數值。每個模具裝有傳感器以記錄熔化壓力和溫度。調節拉板速度以產生厚度為0.020英寸或0.040英寸，寬度為1英寸的條帶。該條帶可以再加工成模片。
用雙螺杆和單螺杆擠出機製備了樣品。WernerPfleiderer公司的30毫米雙螺杆擠出機基於同步旋轉相互嚙合的雙螺杆系統。為了儘量減少加工過程中Polyox和洗必太的分解，雙螺杆只包括兩個高剪切力的捏和部件，其餘的都是低剪切力的傳送螺杆部件;螺杆速度與加工溫度都降至最低。混合物加料是用一臺K-Tron雙螺旋加料器(型號為T-20)。
另一種辦法是採用裝備有五馬力驅動電機的Haake型3/4英寸單螺杆擠出機。在製備最適用的基體材料時，擠出機的操作條件為螺杆速度35轉/分，機筒壓力70磅/平方英寸，模具壓力80磅/平方英寸，機筒溫度113℃，衝模溫度113℃。
物料混合加入到上述兩種擠出機之一，產生的條帶被拉引到一塊平板，所用的Farris拉板機的速度為3或4英尺/分之間使條帶上的張力儘量低。條帶在放入PVC管道中板上冷卻，冷卻的辦法是以10立方英尺/分左右的速率往管道中吹送乾燥的壓縮空氣。製成的產品應保存在涼爽、乾燥的房間中。
所述的基體材料也可以用其它的常用工藝製備，例如注模法，澆鑄泡沫分配機，反應注模法。此外，雙色注模也可以用來製造牙刷/基體材料複合件。
牙刷製作包含持續緩釋基體材料的牙刷按以下步驟製作
1.模製牙刷把，在牙刷頭部留有放置膜片用的凹槽。
2.將前面製得的條帶切成最大寬度為39/64英寸的兩個條帶。切割時用膠帶固定物料以防伸長。
3.根據牙刷上準備採用的毛束分布圖案，用Dake芯軸平板機在條帶上衝出一組孔。
4.從條帶上切下所需尺寸的模片，將膜片粘合到牙刷的頭部。
5.用標準方法把鬃毛附著到牙刷頭部。
持續緩釋性能的測試本發明的持續緩釋基體材料可按下述步驟測試其長期釋放分布情況。
首先，在2至40微克/毫升濃度範圍內繪製出二葡萄糖酸洗必太在蒸餾水中溶液的標定曲線圖。以三份樣品平行進行釋放研究;步驟歸納如下1.用隨機取樣法從條帶上切下樣品(1/2英寸×1英寸)。
2.將樣品放入250毫升的燒杯中，再將燒杯放入帶搖動的水浴中(37℃，80轉/分)。
3.移取5毫升蒸餾水至每個燒杯中。
4.5分鐘後將樣品從燒杯中取出，用紫外分光光度分析法測定釋放溶液中洗必太含量。
5.這一套步驟對100次釋放周期重複進行。
較好的條帶在長期使用過程中呈現優良的洗必太釋放特性。較好的條帶的組成以及它們經100次使用後的釋放性能歸納在下面的表中。表中的EVA是指上面討論的較適用的乙烯乙酸乙烯酯;Poly-ox是指較好的WSR N-750，或者是60∶40的摻合物(60%促凝劑級的Polyox，40%來自聯合碳化物公司的WSR N-750);CHG代表二葡萄糖酸洗必太;「S」指單螺杆擠出製備的模片，「T」指雙螺杆擠出的模片;[CHG](ppm)代表100次釋放時釋出溶液中以ppm表示的CHG濃度;60m(60目)或18m(18目)是指所用二葡萄糖酸洗必太的粒度(未列出粒度者則表示該二葡萄糖酸洗必太在冷凍乾燥後未作篩分)。經過100次使用之後，所有的模片仍以高於1ppm的濃度釋出。最適用的基體材料為2毫米厚，包含60%EVA，15%Polyox WSR N-750，和25%二葡萄糖酸洗必太。
2.含洗必太的雙層模片較好的單層模片一般包含50%(重量)以上的載體樹脂(EVA)以獲得較好的機械性質和加工性能。這在某種程度上限制了基體材料中所能包含的洗必太的量。改用雙層模片則可使模片與水及唾液主要的接觸部分含洗必太的量提高。第一層是外層，含較少的乙烯乙酸乙烯酯和較多的聚環氧乙烷及洗必太。第二層是內層，其組成與較好的單層實施方案中相同，但是第二層也可以只包含乙烯乙酸乙烯酯。較好的雙層基體材料在其內層中包含65%的乙烯乙酸乙烯酯，15%的Polyox，和20%的二葡萄糖酸洗必太，在其外層中包含30%的乙烯乙酸乙烯酯，25%的Polyox，和45%的二葡萄糖酸洗必太。內層至少應有60%的載體樹脂;外層則可包含高達50%的洗必太。
在與水接觸時外層可釋出較高劑量的洗必太，但由於第二層提供了必要的支承而仍具有較好的強度與加工性能。外層耗損後，內層中的微生物殺滅劑也會釋出。外層厚度以0.25至3毫米較好，內層厚度則以0.1至0.5毫米為宜。
雙層模片可用通常的複合擠出或複合注模法生產，所用的兩種混合物也不同。也可以是先擠出一層，然後在已擠出的層上用熱成型/壓縮模製或層壓形成另一層。
另一種雙層實施方案中的外層只包含載體樹脂及微生物殺滅劑。較適用的微生物殺滅劑二葡萄糖酸洗必太可溶於水，但溶液程度不及水溶性的聚環氧乙烷。由於外層含有大量的微生物殺滅劑，因此即使沒有水溶性聚合物幫助，也有足夠的殺菌劑從基體材料中溶解下來形成足夠高的殺菌劑劑量。
3.含著色劑的模片能指示損耗程度的模片宜為雙層，每層含有不同的著色劑。外層含水溶性聚合物(以聚環氧乙烷，聚乙二醇，或聚乙烯醇較好)和著色劑(以能被水浸出的著色劑較好);載體樹脂可用可不用。內層含載體樹脂及第二著色劑，例如二氧化鈦，它可以提供純白色外觀。應選擇不同的著色劑以提供鮮明的對比，這種當外層中的著色劑隨時間而不斷浸出時，用戶就能清楚地看出顏色的變化。
含著色劑的雙層模片的製造方法與前面討論過的含殺菌劑的雙層模片的製造方法相同。
較好的損耗指示模片如圖2a所示，包括一個外層22(其中含有在使用中釋出的著色劑)，和一個內層24，使用時內層是貼近牙刷的。內層24中含有二氧化鈦。
其它雙層模片實施方案示於圖2b至圖2f中。在這些方案中，外層26均不含著色劑，內層28則包含一種非白色的著色劑。這些方案中的外層宜只含水溶性聚合物;當使用中外層溶解下來時，第二層中的著色劑就能被看見，或者更容易被看到，這就提供了牙刷損耗程度的某種指示。
在圖2b中，模片包括大小相近的平形外層26和平形內層28。反覆使用中外層26溶解下來，使用者目光向下觀察與牙齒接觸的鬃毛表面時就會見到內層28中的著色劑。
在圖2c中，模片內層28有若干凸起部分30伸入外層26的槽中。當外層26溶解時，含有色劑的凸起部分30就能被使用者看到(呈現為鬃毛根部的條紋形狀)。圖2d中所示的為類似的實施方案，只是凸起部分32是沿著外層26的外緣。在這一方案中，當外層26溶解時，如果使用者目光向下觀察與牙齒接觸的鬃毛表面，就會看到模片邊緣上的有色條帶。
在圖2e和2f中所示的是又一種模片，它包括被外層26充分包圍的內層28，但表面34並未包圍，模片在該表面處與牙刷頭貼合。當外層26溶解時，從兩側和頂上就能看出內層28來。
其它形式的基體材料沒有圖示表示，但它們可以是在基體材料中內層僅僅就是橡凸起部分30那樣的兩個窄條;或者是在基體材料中內層向上凸起若干圓柱形部分伸入到外層中。後一種圓柱凸起方案中，當外層溶解時，所看到的內層就是若干有顏色的圓點。
以下實施例是用帶有複合擠出衝模的兩臺3/4英寸擠出機製做的雙層模片，其結構如圖2a所示，厚度約為10毫米。
實施例A模片的第一層由44.6%的乙烯乙酸乙烯酯(Elvax 360)，44.5%的Polyox N-750，10%的聚乙二醇(Dow E 4500)，和0.9%的深藍色顏料(FD＆C二號藍，含35%至42%鋁潤滑油，可從密蘇裡州聖路易斯市的Warner Jenkinson公司買到)構成。第二層由99.5%的Elvax 360和0.5%的二氧化鈦構成。將模片浸入水中24小時，開始時的深藍色變成淺藍色。
實施例B模片的第一層包含49.5%的Elvax 360，49.5%的Polyox N-750，和1%的深藍色顏料。第二層與實施例A中相同。24小時水中浸泡試驗結果也一樣。
實施例C模片的第一層包含99%的聚乙烯醇和1%的深藍色顏料，不含載體樹脂。第二層與其它兩個實施例中的相同。用此膜片進行24小時水浸泡試驗時，模片起始的深藍色變成了白色。
其它實施方案其它實施方案，例如，可以用其它不溶於水的聚合物作為載體樹脂。為了確定某種聚合物是否可以在本專利申請書的含義下用作載體樹脂，就要製作模片，這種模片含有60%的該種聚合物，15%的Polyox WSR N-750，和25%的二葡萄糖酸洗必太。厚度為2毫米的基體材料試樣(1/2英寸×1英寸)放入250毫升的燒杯中，隨後將燒杯放入搖動水浴中8小時(37℃，80轉/分)。如果基體材料在水浴中保持其結構完整性，不碎裂，則該聚合物就可作為載體樹脂。可以代替EVA用作載體樹脂的具體的聚合物的例子有Hytrel G-4074(可從杜邦公司買到的一種聚酯);Hytrel 4056(亦可從杜邦公司買到的聚酯彈性體);Vestenamer 8012(TPE，可從美國Huls公司買到);Rimplast Psw 2159(可從Petrarch系統公司買到的矽氧烷);Prolytropes(可從A.Schulman公司買到的乙烯/丙烯摻和物);Millathanes(可從Millathane公司買到的聚氨酯);Kraton G-7680(可從殼牌化學公司買到的苯乙烯/橡膠);以及Santoprene101-55(可從孟山都化學公司買到的聚烯烴摻合物)。Prolytropes和Kraton G-7680更為適用，因為它們的加工溫度較低，分別為29℃和57℃。其它可用作載體樹脂的聚合物大類的例子有聚氨酯類，聚碳酸酯類，聚酯，聚乙烯類，聚丙烯類，聚苯乙烯類，和聚氯乙烯;以聚氨酯類，聚乙烯類和聚苯乙烯類更為適用，因為這些加工溫度較低的聚合物品種較易得到。
此外，也可以用其它水溶性物質代替基體材料中的Polyox。為了確定某種材料是否是本專利申請書含義下的水溶性物質，也要先製做出模片，其中含有80%的EVA和20%的所述材料。將厚度為2毫米的基體材料樣品(1/2英寸×1英寸)放入250毫升的燒杯中，再將燒杯放入搖動水浴中8小時(37℃，80轉/分)。經過這段時間處理後，取出基體材料，將處理後基體材料的顯微照片(放大350倍)與處理前基體材料的顯微照片(放大350倍)相比較。如果處理後在基體材料中形成通道或孔隙，則該材料為水溶性物質。其它可用的水溶性天然聚合物包括瓊脂;角叉萊膠;玉米澱粉;瓜耳樹膠;阿拉伯樹膠;刺梧桐樹膠;黃蓍樹膠;刺槐豆膠;土豆、小麥和大米澱粉;木薯澱粉;酪蛋白;果膠和藻酸鈉。可用的改性的天然聚合物包括陽離子澱粉;葡聚糖;羥烷基澱粉;羥乙基和羥丙基纖維素;甲基纖維素;羧甲基纖維素鈉;黃原膠(xanthan gum);明膠;和羧甲基澱粉鈉。適用的合成聚合物有聚乙烯醇;陽離子樹脂和季銨化合物;聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮);乙烯醚聚合物;苯乙烯-馬來酐共聚物;乙烯-馬來酐共聚物;親水膠;以及聚合型表面活性劑。也可以採用無機鹽類(如EDTA，NaCl，Na2CO3和KCl)及填料。
可用以代替二葡萄糖酸洗必太的微生物殺滅劑包括抗生素(如放線菌光素、金黴素、四環素、鏈黴素、卡那黴素、新黴素、尼達黴素、桿菌肽、紅黴素、青黴素、萊柯黴素(rancemycin)、短桿菌肽、薩臘黴素和多粘菌素B);以及抗菌酶類(antiplapue enzymes)(如粘多糖酶、胰酶、真菌酶、蛋白酶-澱粉酶、葡聚糖酶、莫姆酶(moimnase)、黃豆直鏈澱粉酶(zendium)、澱粉葡糖苷酶和葡糖氧化酶。其它可用的常見殺菌劑包括酚類化合物例如，苯酚、百裡酚、2-苯基苯酚、己基間苯二酚，防腐劑如百裡酚、桉葉油素、薄荷醇、水楊酸甲酯;聯吡啶例如辛烯吡啶(octenidene);嘧啶例如己烯嘧啶(hexetidine);滷素例如碘、碘遞體、氟化物;季銨鹽例如十六烷基吡啶鎓氯化物、苯基乙基鎓氯化物(benzethonium chlorido)、溴化杜滅芬;氧化劑例如，過氧化物、過硼酸鹽;草藥提取物例如血根草鹼;重金屬鹽例如，銀、汞、鋅、銅、錫;以及洗必太之外的其它雙縮二胍啶類例如解毒啶(alexidine)。當然也可以用洗必太的其它鹽類如二乙酸鹽及二鹽酸化物代替二葡萄糖酸洗必太。
此外所述的基體材料也可以其它方式應用，例如用基體材料小顆粒滲入到牙刷鬃毛中;將基體材料塞入牙刷頭部的毛束孔中，然後在孔中植入鬃毛;或者將基體材料塗覆在牙科用的緒絲上。基材也可以貼合到牙刷上植有鬃毛的頭部的背面。另外也可以設計成使基體材料放入口腔中保留較長時間，例如做成小環包在牙齒周圍。
模片可以設計成持續緩釋，但使用100次以後，不再釋出1ppm以上劑量的洗必太(根據前面所設計的試驗方法測試)。例如一次性牙刷一般只用幾次就丟棄了，不需要很長的釋放壽命。就本發明的目的而言，持續緩釋是指按照「較好的實施方案」一節中介紹的步驟進行測試時，10次使用後(50次使用後更好)基體材料仍能釋放出至少1ppm劑量的殺菌劑。
圖2中所示的雙層模片中的任何一種都可以用來提供持續緩釋殺菌劑。
另外，其它熟知的常用添加劑如填料、粘合劑、潤滑劑和溝流劑也可包含在基體材料中，但是要注意保證這類添加劑不會對殺菌劑釋放速率產生不利影響。
權利要求
1.口腔刷，它包括帶有手柄和頭部的刷體；與所述刷體頭部相連的毛刷部分；和持續緩釋基體材料，它由載體樹脂，水溶性物質和微生物殺滅劑組成。
2.根據權利要求1的口腔刷，其中所述的基體材料是與所述頭部接合的模片。
3.根據權利要求1的口腔刷，其中所述的樹脂含有乙烯乙酸乙烯酯。
4.根據權利要求1的口腔刷，其中所述的水溶性物質包括有機聚合物。
5.根據權利要求4的口腔刷，其中所述的聚合物包括聚環氧乙烷。
6.根據權利要求1的口腔刷，其中所述的微生物殺滅劑包括洗必太。
7.根據權利要求1的口腔刷，其中所述的樹脂包括乙烯乙酸乙烯酯，所述的水溶性物質包括聚環氧乙烷，和所述的微生物殺滅劑包括洗必太。
8.根據權利要求2的口腔刷，其中所述的模片的厚度不大於4毫米。
9.根據權利要求1的口腔刷，其中所述的模片包括50-90%(重量)的乙烯乙酸乙烯酯，5-40%(重量)的聚環氧乙烷，和1-30%(重量)的微生物殺滅劑。
10.口腔刷，它包括帶有頭部和手柄的刷體;與所述頭部相連的毛刷部分，和持續緩釋基體材料，它含有聚合物和微生物殺滅劑。
11.根據權利要求10的口腔刷，其中所述的持續緩釋基體材料與所述頭部相連。
12.根據權利要求10的口腔刷，其中所述的微生物殺滅劑包括洗必太。
13.根據權利要求10的口腔刷，其中所述的聚合物包括水溶性聚合物。
14.根據權利要求13的口腔刷，其中所述的水溶性聚合物包括聚環氧乙烷。
15.根據權利要求10的口腔刷，其中所述的聚合物包括載體樹脂。
16.根據權利要求10的口腔刷，其中所述的基體材料包括a.含有水溶性聚合物和微生物殺滅劑的第一層，和b.與所述第一層接合的含有載體樹脂的第二層。
17.根據權利要求16的口腔刷，其中所述的水溶性聚合物是聚環氧乙烷。
18.根據權利要求15的口腔刷，其中所述的第二層還包括載體樹脂。
19.根據權利要求18的口腔刷，其中所述的載體樹脂是乙烯乙酸乙烯酯。
20.根據權利要求10的口腔刷，其中所述的基體材料包括a.含有所述聚合物和所述微生物殺滅劑的第一層，其中所述聚合物是載體樹脂，和b.與所述第一層接合的包括載體樹脂的第二層。
21.根據權利要求20的口腔刷，其中所述的載體樹脂包括乙烯乙酸乙烯酯。
22.持續緩釋基體材料，它包括含有乙烯乙酸乙烯酯的樹脂;包括聚環氧乙烷的水溶性聚合物;和微生物殺滅劑。
23.根據權利要求22的基體材料，其中含有50-90%(重量)的乙烯乙酸乙烯酯;5-30%(重量)的聚環氧乙烷;3-30%(重量)的微生物殺滅劑。
24.根據權利要求22的基體材料，其中所述的微生物殺滅劑包括洗必太。
25.持續緩釋基體材料，它包括含有聚合物和微生物殺滅劑的第一層，和與第一層接合的含有載體樹脂的第二層。
26.根據權利要求25的基體材料，其中在第一層中的所述聚合物包括載體樹脂。
27.根據權利要求25的基體材料，其中在第一層中的所述聚合物包括水溶性聚合物。
28.從口腔刷釋出微生物殺滅劑的方法，該方法包括提供一種口腔刷，它含有帶手柄和頭部的刷體，與所述頭部相連的毛刷部分，和持續緩釋基體材料，它包括水不溶性樹脂，水溶性聚合物，和微生物殺滅劑;和將含有所述基體材料的毛刷部分與水接觸，使基體材料中的水溶性聚合物溶解，由此使所述微生物殺滅劑釋放到水中。
29.根據權利要求28的方法，該方法還包括將含有基體材料的毛刷部分插入動物口腔中，含水的動物唾液使水溶性聚合物溶解，由此使微生物殺滅劑釋放到口腔中。
30.根據權利要求28的方法，其中所述的微生物殺滅劑是洗必太。
31.根據權利要求28的方法，其中所述的樹脂包括乙烯乙酸乙烯酯。
32.根據權利要求28的方法，其中所述的水溶性聚合物包括聚環氧乙烷。
33.將微生物殺滅劑釋放到動物口腔中的方法，該方法包括提供一種基體材料，它含有樹脂，水溶性物質，和微生物殺滅劑;和將所述基體材料插入動物口腔中，使所述基體材料中的微生物殺滅劑釋放到所述口腔中。
34.根據權利要求33的方法，其中所述的樹脂包括乙烯乙酸乙烯酯。
35.根據權利要求34的方法，其中所述的水溶性物質包括聚環氧乙烷。
36.帶磨耗指示劑的口腔刷它包括包括手柄和頭部的刷體;與所述刷體頭部相連的毛刷部分;和與所述刷體頭部相連的基體材料，它含有著色劑和當使用口腔刷時可浸出到水中的水可浸出性物質，重複使用口腔刷後，使基體材料變色。
37.根據權利要求36的口腔刷，其中所述的水可浸出性物質包括水溶性聚合物。
38.根據權利要求37的口腔刷，其中所述的水溶性聚合物選自聚環氧乙烷，聚乙二醇，和聚乙烯醇。
39.根據權利要求36的口腔刷，其中所述的基體材料還包括水不溶性載體樹脂。
40.根據權利要求39的口腔刷，其中所述的載體樹脂包括乙烯乙酸乙烯酯。
41.根據權利要求39的口腔刷，其中所述的水可浸出性物質包括所述著色劑。
42.根據權利要求36的口腔刷，其中所述的基體材料包括含有所述水溶性物質的第一層;和與第一層接合的含水不溶性載體樹脂的第二層。
43.根據權利要求42的口腔刷，其中所述的第二層還包括所述著色劑。
44.根據權利要求42的口腔刷，其中所述的第一層包括所述著色劑。
全文摘要
本發明涉及牙科用的持續緩釋基體材料，該基材含有微生物殺滅劑或著色劑，當基體材料與水接觸時這種殺滅劑或著色劑從基體材料中釋放出來。較好的基體材料包含水溶性的聚合物和不溶於水的載體樹脂。
文檔編號A61K31/74GK1070323SQ9210970
公開日1993年3月31日 申請日期1992年8月22日 優先權日1991年8月23日
發明者明奇·M·曾, 卡爾·M·菲爾布魯克 申請人:加拿大吉勒特公司