用於影響體重減輕的抗驚厥藥和抗精神病藥的組合物的製作方法

2023-04-28 04:43:11

專利名稱：用於影響體重減輕的抗驚厥藥和抗精神病藥的組合物的製作方法
相關申請本申請要求由Gadde等提交於2004年10月5日，名為「COMPOSITIONS OF AN ANTICONVULSANT AND ANANTIPSYCHOTIC DRUG AND METHODS OF USING THE SAME FORAFFECTING WEIGHT LOSS」的美國臨時專利申請序列號60/616,393，由Ranga Krishnan於2004年5月3日提交的名為「COMPOSITIONS FORAFFECTING WEIGHT LOSS」的美國臨時專利申請序列號60/567,896，由Gadde等於2004年1月13日提交的，名為″METHOD FOR REDUCINGWEIGHT GAIN RISK ASSOCIATED WITH ANTIDEPRESSANTTHERAPY″的美國臨時專利申請序列號60/535,800，和由Gadde等於2004年1月13日提交的，且名為「METHOD FOR REDUCING WEIGHT GAINRISK ASSOCIATED WITH ANTIDEPRESSANT THERAPY」的美國臨時專利申請序列號60/535,799的優先權，將它們全部內容併入本文作為參考。
背景技術：
發明領域本發明是用於在個體中治療肥胖症和用於影響體重減輕的藥物組合物和方法的領域。
相關領域描述肥胖症是以在體內積累過量脂肪為特徵的疾病。已經將肥胖症視為疾病的主要原因之一，並且作為全球性問題出現。在普通人群中，併發症諸如高血壓、非胰島素依賴型糖尿病、動脈硬化、血脂異常、某些形式的癌症、睡眠呼吸暫停，和骨關節炎的增加的病例涉及增加的肥胖症的病例。
肥胖症根據體重指數(BMI)進行定義。將肥胖症計算為重量(kg)/[高度(m)]2。按照美國疾病控制和預防中心(CDC)和世界衛生組織(WHO)(WorldHealth Organization Physical statusThe use and interpretation ofanthropometry.Geneva，SwitzerlandWorld Health Organization 1995.WHOTeclanical Report Series)的指導，對於超過20歲的成年人，BMI落入這些類別之一將於18.5視為重量不足，18.5-24.9為正常，25.0-29.9為超重，並且將30.0及以上視為肥胖症。
在1994年以前，通常將肥胖症視為心理問題。1994年，adipostatic激素瘦蛋白的發現(Zhang et al.，″Positional cloning of the mouse obese geneand its human homologue，″Nature 1994；372425-432)提出這樣的認識，即在某些情形中，肥胖症可能具有生化基礎。這種認識的推論是治療肥胖症可以通過化學方法來實現的觀點。從那時起，有許多這樣的化學治療方法進入市場。這些嘗試中最著名的是引入Fen-Phen，芬氟拉明和芬特明的組合。不幸的是，發現芬氟拉明導致心臟-瓣膜併發症，這在一些情形中導致使用者的死亡。從此，芬氟拉明退出了市場。關於其它組合治療方法，特別是在精神性飲食疾病的領域中已經取得了一些有限的成功。一個這樣的實例是Devlin，et al.，Int.J.Eating Disord.28325-332，2000，其中芬特明和氟西汀的組合顯示在治療狂飲-進食障礙中有一些功效。當然，這種疾病僅對於小部分群體是個問題。
除了滿足醫學上肥胖症的嚴格定義的那些個體，相當數量的成年人是超重。這些超重的個體將也從有效減輕體重的組合物的可用性中獲益。因此，在本領域中有未滿足的需要，即提供可以影響體重減輕的藥物組合物，而不會具有其它不利的副作用。
發明概述本發明公開了用於影響(affecting)體重減輕的組合物，其包括第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是精神治療藥物並且所述第二化合物是抗驚厥藥。
本發明還公開了降低與使用抗抑鬱藥或其它抗精神病藥相關的體重增加的風險的方法。
優選實施方案的詳細描述更新一代的抗抑鬱藥似乎與心血管副作用和毒性相關的可能性更少，所述心血管副作用和毒性與前代抗抑鬱藥，諸如三環抗抑鬱藥或單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)相關聯。目前，更新一代的抗抑鬱藥包括選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(例如，氟西汀，氟伏沙明，舍曲林，帕羅西汀，西酞普蘭，和依他普侖)，文拉法辛，度洛西汀，奈法唑酮，米安色林司普替林，維喹啉曲唑酮，氰帕明，和米氮平。重量增加是關於更新一代的抗抑鬱藥，特別是關於帕羅西汀(PAXILPAXIL CR))和米氮平的主要問題(Fava，J.Clin.Psych.61(suppl.11)37-41(2000)；Carpenter et al，J.Clin.Psych.6045-49(1999)；Aronne et al，J.Clin.Psych.64(suppl.8)22-29(2003)，將它們兩者的全部內容併入本文作為參考)。大部分用帕羅西汀，米氮平，及其它抗抑鬱藥諸如文拉法辛(EFFEXOR，EFFEXOR XR)治療的患者體重顯著增加。大多數這些患者發現由於治療，甚至在中斷使用特定的抗抑鬱藥後，減輕重量是困難的。重量增加在患者中是不可接受的並且是對於抗抑鬱藥治療不依從的主要原因(Cash et al，Percep.Motor Skills 90453-456(2000)；Deshmukh et al，Cleveland Clinic J.Med.70614-618(2003)，將它們兩者的全部內容併入本文作為參考)。不被任何特定的理論所束縛，認為對於觀察到的重量增加的可能機制包括米氮平的組胺H1受體的拮抗作用，和在帕羅西汀情形中的抗膽鹼能作用。
唑尼沙胺是市售的抗驚厥藥，其被作為對於具有部分癲癇發作的成人的輔助治療。不被任何特定的理論所束縛，認為抗癲癇活性的機制似乎是1)鈉-通道的封閉；和，2)向內T型鈣流的減少。此外，唑尼沙胺與GABA/苯二氮雜受體複合物結合，而不會產生在氯化物流出中的變化。此外，唑尼沙胺促進5-羥色胺和多巴胺能神經傳遞並具有對碳酸酐酶的弱抑制作用。
唑尼沙胺已經顯示在表現初期肥胖症的患者中導致明顯的重量減輕(與市售的減肥藥相當)(Gadde等，JAMA 2891820-1825(2003)，將其全部內容併入本文作為參考)。推測是唑尼沙胺對5-羥色胺，多巴胺和碳酸酐酶的CNS濃度的影響為這種作用負責。存在唑尼沙胺增加5-羥色胺和多巴胺合成速率的證據(Hashiguti et al，J Neural Transm Gen Sect.1993；93213-223；Okada et al，Epilepsy Res.1992；13113-119，將它們兩者全部內容併入本文作為參考)。存在另外的證據，顯示唑尼沙胺刺激多巴胺D2受體(Okada et al，Epilepsy Res.1995；22193-205，將其全部內容併入本文作為參考)。唑尼沙胺被良好地耐受，與安慰劑治療相比，疲勞是發生得更頻繁的僅有的副作用。
因此，本發明人已經確定通常使用抗驚厥藥在減少或防止與使用藥物諸如抗抑鬱藥，特別是更新一代的抗抑鬱藥，抗組胺藥，和5-羥色胺受體拮抗劑，諸如5HT2C受體拮抗劑相關的重量增加中是有效的。
本發明的方面是提供，至少部分，降低與抗抑鬱藥治療相關的重量增加的風險的方法。這些方法包括使用促進重量減少的抗驚厥藥。本發明的方法還在針對與使用抗抑鬱藥無關的重量增加的個體中是有效的。
因此，在第一個方面，本發明涉及用於治療肥胖症或用於影響重量減輕的組合物，所述組合物包括第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是精神治療藥物且第二化合物是抗驚厥藥。
在某些實施方案中，所述抗驚厥藥在哺乳動物中，在減少驚厥方面是有效的。所述哺乳動物可以選自由小鼠，大鼠，兔，豚鼠，狗，貓，綿羊，山羊，牛，靈長類動物，諸如猴、黑猩猩和猿和人組成的組。
在一些實施方案中，精神治療藥物是抗抑鬱藥，antimigrane，antibipolar，抗躁狂症藥物，情緒穩定劑，或抗癲癇藥。抗抑鬱藥的實例包括帕羅西汀和米氮平。Antimigrane藥物的實例包括舒馬曲坦，佐米曲普坦，elatriptan及其它triptans。Antibipolar藥物的實例包括，鋰，丙戊酸鹽，卡馬西平(carbamezepine)，氧化馬西平(oxycarbamezepine)，lamotrogine，噻加賓，奧氮平，氯氮平，利培酮，喹硫平，阿立哌唑，齊拉西酮和苯二氮雜類。在一些實施方案中，精神治療藥物包括鋰鹽。在其它的實施方案中，精神治療藥物是丙戊酸鹽，其包括丙戊酸鹽(valproate)的鹽和丙戊酸的游離酸形式。這些藥物的藥用鹽或前藥，上述藥物的緩釋製劑，以及上述藥物的組合也包括在內。在一些實施方案中，鋰鹽可以是碳酸鋰或檸檬酸鋰。在一些實施方案中，鋰藥物以緩釋製劑的形式存在。
在一些實施方案中，本發明涉及包括唑尼沙胺和鋰鹽的組合物，其如本文所述並且以本文所述的製劑的形式存在。在其它的實施方案中，本發明涉及組合物，所述組合物包括唑尼沙胺和丙戊酸，或其藥用鹽諸如丙戊酸鹽的不同鹽、其酯、醯胺或前藥。
在某些實施方案中，抗抑鬱藥是式I的化合物 其中W是氮，CH，氧，或硫；R1選自由氫，任選地取代的C1-6烷基，任選地取代的C3-8環烷基，任選地取代的C2-6鏈烯基，任選地取代的C2-6炔基，任選地取代的C1-6烷氧基烷基，和任選地取代的芳基和芳烷基組成的組；R2，R3，R4，和R5每個獨立地選自由氫，滷素，任選地取代的C1-6烷基，任選地取代的C1-6烷氧基，任選地取代的C2-6鏈烯基，任選地取代的C2-6炔基，任選地取代的C1-6烷氧基烷基，任選地取代的C1-6烷硫基，全滷代烷基，CN，COR10，CONHR10，雜烷基和NO2組成的組；R6，R7，R8，和R9每個獨立地選自由氫，滷素，任選地取代的C1-6烷基，任選地取代的C1-6烷氧基，任選地取代的C2-6鏈烯基，任選地取代的C2-6炔基，任選地取代的C1-6烷氧基烷基，任選地取代的C1-6烷硫基，全滷代烷基，CN，COR10，CONHR10，雜烷基和NO2組成的組；術語「藥用鹽」指化合物的製劑，所述化合物的製劑不導致對施用其的生物的明顯刺激，並且不消除化合物的生物活性和性質。藥用鹽可以通過使本發明的化合物與無機酸諸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸等反應來獲得。藥用鹽還可以通過使本發明的化合物與鹼反應來形成鹽諸如銨鹽，鹼金屬鹽諸如鈉或鉀鹽，鹼土金屬鹽諸如鈣或鎂鹽，有機鹼諸如二環己胺，N-甲基-D-葡糖胺，三(羥甲基)甲胺的鹽，及其與胺基酸諸如精氨酸，賴氨酸等形成的鹽。
「前藥」指在體內被轉化為母體藥物的藥劑。前藥經常是有用的，因為在某些情況中，它們可以比母體藥物更易於施用。它們可以，例如，通過口服施用而可為生物利用，而母體藥物則不然。前藥還可以在藥物組合物中具有超過母體化合物的提高的溶解度，或可以顯示增加的適口性或更易於配製。在不局限於此的情況下，前藥的一個實例是本發明的化合物，所述本發明的化合物作為酯(「前藥」)施用從而促進其穿過其中水溶解度不利於遷移的細胞膜的傳遞，但是一旦在細胞內，所述本發明的化合物被代謝水解為羧酸，活性個體，在所述細胞內水溶解度是有利的。前藥的另一個實例可以是結合酸性基團的短肽(多胺基酸)，其中所述肽被代謝從而提供活性部分。
在另一個實施方案中，所述抗抑鬱藥是三環抗抑鬱藥。三環抗抑鬱藥的實例包括，但不限於，丙米嗪，地昔帕明，曲米帕明，去甲替林，氯米帕明，多塞平，阿米替林，馬普替林，普羅替林，度硫平(dothiapen)，司普替林，氰帕明，和馬普替林。馬普替林，一種非常有效的抗抑鬱藥沒有廣泛使用，因為其導致癲癇發作的風險。馬普替林和唑尼沙胺或其它抗驚厥藥的組合具有減少癲癇發作的風險的另外的益處，除了減少由於使用抗抑鬱藥而導致的重量增加的風險。對於唑尼沙胺組合以氯米帕明，另一種與相對更高的癲癇發作的風險相關的三環化物，它們也是正確的。
在另一個實施方案中，所述抗抑鬱藥是單胺氧化酶抑制劑(MAO抑制劑)。MAO抑制劑的實例包括，但不限於，苯乙肼(Nardil)，反苯環丙胺(Parnate)，異卡波肼(Marplan)，嗎氯貝胺(Aurorix)，溴法羅明，西莫沙酮，氯吉蘭，和拉扎貝胺。
在某些實施方案中，抗組胺藥是司普替林(setiptilinie)，teciptiline，ORG8282(Organon，Netherlands)，或MO 8282(Mochida，Japan)其中之一。
在一些實施方案中，所述5HT2C受體拮抗劑選自colozapine，N-去甲基氯氮平，和氯氮平-N-氧化物。
在一些實施方案中，第二化合物是抗驚厥藥。抗驚厥藥的實例包括巴比妥酸鹽(酯)，苯二氮雜類，GABA類似物，乙內醯脲類，混雜的多種抗驚厥藥，苯基三嗪，和琥珀醯亞胺。巴比妥酸鹽(酯)的實例包括戊巴比妥。苯二氮雜類的實例包括氯硝西泮，氯氮，苯二氮雜和地西泮。GABA類似物的實例包括噻加賓，普加巴林，和加巴噴丁。乙內醯脲類的實例包括磷苯妥英，苯妥英，和5，5-苯妥英。混雜的抗驚厥藥的實例包括卡馬西平，丙戊酸鹽，丙戊酸，雙丙戊酸(divalproex)，非爾氨酯，左乙拉西坦，卡馬西平，託吡酯，奧卡西平和唑尼沙胺。苯基三嗪的實例是拉莫三嗪。琥珀醯亞胺的實例包括甲琥胺和乙琥胺。上述藥物的緩釋製劑，其藥用鹽或前藥，以及上述藥物的組合也包括在內。
在一個實施方案中，本發明涉及用於治療肥胖症或用於影響重量減輕的組合物，所述組合物包括唑尼沙胺和米氮平。在另一個實施方案中，本發明涉及用於治療肥胖症和用於影響重量減輕的組合物，所述組合物包括唑尼沙胺和帕羅西汀。在另一個實施方案中，本發明涉及用於治療肥胖症和用於影響重量減輕的組合物，所述組合物包括唑尼沙胺和文拉法辛。
在某些實施方案中，本發明涉及用於影響重量減少或用於預防重量增加的組合物，所述組合物包括唑尼沙胺和米氮平。在其它實施方案中，本發明涉及用於重量減輕或用於預防重量增加的組合物，所述組合物包括安非他酮和米氮平。在另外的實施方案中，本發明涉及用於影響重量減少或用於預防重量增加的組合物，所述組合物包括唑尼沙胺和司普替林。在其它實施方案中，本發明涉及用於影響重量減少或用於預防重量增加的組合物，所述組合物包括安非他酮和司普替林。在另外的實施方案中，本發明涉及影響重量減少或預防重量增加的組合物，所述組合物包括唑尼沙胺，安非他酮，和米氮平。在其它實施方案中，本發明涉及影響重量減少或預防重量增加的組合物，所述組合物包括唑尼沙胺，安非他酮和司普替林。
在整個本公開內容中，當提到指定為，例如唑尼沙胺、安非他酮、司普替林、米氮平，或丙戊酸鹽的具體化合物時，要理解的是本公開內容的範圍涵蓋所指化合物的藥用鹽、酯、醯胺、或前藥。此外，如果所指定的化合物包括手性中心，本公開內容的範圍還包括包含兩種對映異構體的外消旋混合物的組合物，以及包含各自基本上不含其它對映異構體的每種對映異構體的組合物。因此，例如，本文意欲包含基本上不含R對映異構體的S對映異構體的組合物，或包含基本上不含S對映異構體的R對映異構體的組合物。所謂「基本上不含」意為，所述組合物包含少於10％，或少於8％，或少於5％，或少於3％，或少於1％的次要對映異構體。如果指定的化合物包括超過一個的手性中心，本公開內容的範圍還包括包含各種非對映異構體的混合物的組合物，以及包含基本上不含其它的非對映異構體的每種非對映異構體。因此，例如，商購的米氮平是包含兩種單獨的對映異構體的外消旋混合物。在整個本公開內容中所指的「米氮平」包括包含米氮平的外消旋混合物的組合物，包含基本上不含(-)對映異構體的(+)對映異構體的組合物，和包含基本上不含(+)對映異構體的(-)對映異構體的組合物。
在另一個方面，本發明涉及影響重量減輕的方法，所述方法包括鑑定需要其的個體並用精神治療藥物和抗驚厥藥來治療該個體。所述精神治療藥物和抗驚厥藥如上所述。
在某些實施方案中，個體具有超過25的體重指數(BMI)。在其它的實施方案中，個體具有超過30的BMI。在其它實施方案中，個體具有超過40的BMI。然而，在一些實施方案中，個體可以具有少於25的BMI。在這些實施方案的一些中，其對於影響重量減輕的健康或美容目的可以是有益的，由此甚至進一步地減少BMI。在一些實施方案中，由於抗抑鬱藥治療的結果，個體達到了上述BMI。在其它實施方案中，在沒有使用抗抑鬱藥的情況下，個體達到上述BMI。
在一些實施方案中，上述方法的治療步驟包括向個體施用第一化合物和第二化合物，其中第一化合物是精神治療藥物，且第二化合物是抗驚厥藥。
在一些實施方案中，第一化合物和第二化合物差不多同時施用。在其它實施方案中，第一化合物在第二化合物之前進行施用。在其它實施方案中，第一化合物在第二化合物之後進行施用。
在某些實施方案中，第一化合物和第二化合物單獨進行施用。在其它實施方案中，第一化合物和第二化合物彼此共價連接從而使它們形成單一的化學個體。接著，單一化學個體被消化並且被代謝為兩個單獨的生理活性的化學個體；其中之一是第一化合物而另一個是第二化合物。
在某些實施方案中，第一化合物是唑尼沙胺且第二化合物是米氮平。在其它實施方案中，第一化合物是安非他酮，且第二化合物是米氮平。在另外的實施方案中，第一化合物是唑尼沙胺，且第二化合物是司普替林。在其它實施方案中，第一化合物是安非他酮，且第二化合物是司普替林。在另外的實施方案中，第一化合物是唑尼沙胺和安非他酮的組合，且第二化合物是米氮平。在其它實施方案中，第一化合物是唑尼沙胺和安非他酮的組合，且第二化合物是司普替林。
在一些實施方案中，第一化合物是唑尼沙胺，且第二化合物是鋰鹽，其如本文所述，並且以本文所述的製劑存在。在其它的實施方案中，第一化合物是唑尼沙胺，且第二化合物是丙戊酸，或其藥用鹽，諸如丙戊酸鹽的不同鹽，其酯，醯胺或前藥。
在一些實施方案中，第一化合物是託吡酯，第二化合物是鋰鹽，其如本文所述並且以本文所述的製劑存在。在其它的實施方案中，第一化合物是託吡酯，第二化合物是丙戊酸，或其藥用鹽，諸如丙戊酸鹽的不同鹽，其酯，醯胺或前藥。
在另一個方面，本發明涉及在個體中增加飽滿感的方法，所述方法包括鑑定需要其的個體，並且用第一化合物和第二化合物治療該個體，其中所述第一化合物是精神治療藥物，第二化合物是抗驚厥藥。
在一些實施方案中，第一化合物和第二化合物幾乎同時進行施用。在其它實施方案中，第一化合物在第二化合物之前進行施用。在其它實施方案中，第一化合物在第二化合物之後進行施用。
在又一方面，本發明涉及抑制個體的食慾的方法，所述方法包括鑑定需要其的個體，並且通過向個體施用第一化合物和第二化合物來治療該個體，其中所述第一化合物是精神治療藥物，第二化合物是抗驚厥藥。
在一些實施方案中，第一化合物和第二化合物幾乎同時施用。在其它實施方案中，第一化合物在第二化合物之前進行施用。在其它實施方案中，第一化合物在第二化合物之後進行施用。
在某些實施方案中，第一化合物是唑尼沙胺且第二化合物是米氮平。在其它實施方案中，第一化合物是安非他酮，且第二化合物是米氮平。在另外的實施方案中，第一化合物是唑尼沙胺，且第二化合物是司普替林。在其它實施方案中，第一化合物是安非他酮，且第二化合物是司普替林。在另外的實施方案中，第一化合物是唑尼沙胺和安非他酮的組合，且第二化合物是米氮平。在其它實施方案中，第一化合物是唑尼沙胺和安非他酮的組合，且第二化合物是司普替林。
在另一個方面，本發明涉及增加個體中能量消耗的方法，所述方法包括鑑定需要其的個體，並且通過向個體施用第一化合物和第二化合物來治療該個體，其中第一化合物是精神治療藥物且第二化合物是抗驚厥藥。
在一些實施方案中，第一化合物和第二化合物幾乎同時施用。在其它實施方案中，第一化合物在第二化合物之前進行施用。在其它實施方案中，第一化合物在第二化合物之後進行施用。
在本文公開的某些實施方案中，向個體給藥包括兩種或更多化合物的組合的藥用組合物從而影響重量減輕。在這些實施方案中的一些中，每種化合物是單獨的化學實體。然而，在其它的實施方案中，兩種化合物通過化學鍵諸如，共價鍵，連接在一起從而使兩種不同的化合物形成相同分子的不同部分。選擇化學鍵從而在進入體內後，諸如通過酶促作用、酸水解、鹼水解等來打斷所述鍵，並且接著形成兩個單獨的化合物。
本發明的方面還涉及降低重量增加的風險的方法，所述重量增加的風險與抗抑鬱藥、抗組胺藥或5-羥色胺受體拮抗劑的施用相關聯。本發明的其它方面還涉及使代謝風險因子最低化的方法，所述代謝風險因子與重量增加相關聯，諸如高血壓、糖尿病和血脂異常。在一個實施方案中，所述方法包括向接受了抗抑鬱藥的哺乳動物施用一定量的唑尼沙胺，或其它促進重量減輕的抗驚厥藥，所述量足以降低與抗抑鬱藥相關聯的重量增加的風險。在一個備選的實施方案中，所述方法包括以足以降低與抗抑鬱藥相關聯的重量增加的風險的量，向接受了抗抑鬱藥的哺乳動物施用唑尼沙胺或託吡酯，或其它促進重量減輕的抗驚厥藥(包括阻斷kainate/AMPA(D，L-α-氨基-3-羥基-5-甲基-異唑丙酸)亞型穀氨酸鹽受體的試劑)和安非他酮或其它的化合物的組合，所述其它化合物通過攝取抑制或其它機制增加去甲腎上腺素和/或多巴胺的活性。
在某些實施方案中，本發明的方法涉及在個體中降低重量增加的風險，所述個體已經處於抗抑鬱藥的治療中，或將要開始抗抑鬱藥的治療。在這些實施方案中，除了抗抑鬱藥之外，如本文所述，向個體施用包含抗驚厥藥和精神治療藥物的組合物，其中所述精神治療藥物不是抗抑鬱藥。因此，在一些實施方案中，向服用米氮平或司普替林的個體給藥包含唑尼沙胺的組合物或包含唑尼沙胺和安非他酮的組合物。在其它的實施方案中，向服用米氮平或司普替林的個體施用包含唑尼沙胺的組合物或包含唑尼沙胺和丙戊酸鹽的組合物。在另外的實施方案中，向服用了米氮平或司普替林的個體施用包含唑尼沙胺的組合物或包含唑尼沙胺和文拉法辛的組合物。
在某些實施方案中，用在本發明的方法中的降低重量增加風險的藥劑包括唑尼沙胺或託吡酯(及其藥用鹽)。在其它的實施方案中，使用其它的甲氨磺醯衍生物，諸如在美國專利4,172,896中所述的那些，或其它的氨基磺酸鹽(酯)(包括氨基磺酸鹽(酯)取代的單糖)，諸如在美國專利4,513,006中描述的那些，將它們全部內容併入本文作為參考。
在另外的實施方案中，降低重量增加風險的藥劑是安非他酮；而在其它的實施方案中，使用在美國專利3,819,706和3,885,046中公開的化合物，將它們兩者的全部內容併入本文作為參考。在另外的實施方案中，降低重量增加的風險的藥劑是諸如通過再攝取抑制或其它機制，增加去甲腎上腺素和/或多巴胺活性的化合物。上述的所有美國專利是。
增加去甲腎上腺素和/或多巴胺活性的化合物包括去甲腎上腺素激動劑，諸如苯甲曲秦和苄非他明；去甲腎上腺素再攝取抑制劑諸如阿託西汀、安非他酮、radafaxine、thionisoxetine和瑞波西汀；多巴胺激動劑，諸如卡麥角林，金剛烷胺，利舒脲，培高利特，羅匹尼羅，普拉克索和溴隱亭；去甲腎上腺素釋放劑，例如安非拉酮；混合的多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如，安非他酮；多巴胺再攝取抑制劑和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如安非他酮和馬吲哚；或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，諸如西布曲明、文拉法辛和度洛西汀。
適合於按照本發明治療的哺乳動物可以正在接受任何與重量增加相關聯的抗抑鬱藥。然而，典型地，抗抑鬱藥是更新一代的抗抑鬱藥(例如，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(例如，氟西汀，氟伏沙明，舍曲林，帕羅西汀，西酞普蘭，和依他普侖)，文拉法辛，奈法唑酮，和米氮平))，特別地是帕羅西汀或米氮平。
在本文所述的藥物組合物中施用的降低重量增加風險的藥劑的量可以隨患者、患者正在接受的抗抑鬱藥、施用途徑和尋求的結果而變化。對於具體患者的最佳給藥方案可以容易地由本領域技術人員所確定。
按照本發明，例如唑尼沙胺或託吡酯和安非他酮(包括緩釋製劑)的組合提供使代謝風險最小化的有效方式，所述代謝風險與重量增加和/或抗抑鬱藥應用相關聯(例如，II型糖尿病)。所述組合可以比例如，單獨的唑尼沙胺或託吡酯治療更有效，並且具有更少的副作用。在神經藥理學上，以例如安非他酮和唑尼沙胺或託吡酯的組合來靶向所有的三種主要的調節食慾和重量的神經遞質，即，5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺。例如，唑尼沙胺或託吡酯的副作用(諸如嗜眠，心理動作緩慢，認知損傷，疲勞和抑鬱)可以通過，例如安非他酮的失眠、激活、心理動作激發和抗抑鬱作用來抵消。在另一方面，唑尼沙胺或託吡酯，例如可以減少與例如安非他酮相關聯的癲癇發作的風險。可以將更低劑量的兩種類型的藥物用在組合治療中，由此進一步減少總體上的副作用負擔。
關於唑尼沙胺的藥物代謝動力學，其腎排洩和抑制或減少肝微粒體酶的最小潛能是在與抗抑鬱藥，特別是更新一代的抗抑鬱藥組合應用概念中的有利性質。
在另一個方面，本發明涉及藥物組合物，其如本文所述，包含精神治療藥物和抗驚厥藥的組合，或如本文所述包含連接分子，和生理可接受的載體、稀釋劑或賦形劑或其組合。
適合的施用途徑和適合於它們的組合物的一些實施方案的細節可以見於，例如美國專利號6,110,973，5,763,493，5,731,000，5,541,231，5,427,798，5,358,970和4,172,896中，及其引用的專利中，將它們的全部內容，包括任何附圖
都併入本文作為參考。
術語「藥物組合物」指本發明的化合物及其它化學組分，諸如稀釋劑或載體的混合物。所述藥物組合物促進所述化合物向生物的施用。施用化合物的多項技術存在於現有技術中，包括，但不限於，口服、注射、氣溶膠、腸胃外和局部施用。藥物組合物還可以通過使化合物與無機或有機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸等反應而獲得。
術語「載體」定義促進化合物向細胞或組織中整合的化合物。例如，二甲亞碸(DMSO)是常用的載體，因為其促進許多有機化合物被攝取到生物的細胞或組織中。
術語「稀釋劑」定義在水中被稀釋的化合物，其將溶解目標化合物並且穩定所述化合物的生物活性形式。將溶解在緩衝溶液中的鹽用作本領域中的稀釋劑。一種常用的緩衝溶液是磷酸緩衝鹽溶液，因為其模擬人血液中的鹽條件。由於緩衝鹽可以在低濃度控制溶液的pH，緩衝稀釋劑極少改變化合物的生物活性。
術語「生理可接受的」定義不消除化合物的生物活性和性質的載體或稀釋劑。
本文所述的藥物組合物可以本身，或以這樣的藥物組合物形式向人患者進行施用，在所述藥物組合物中，當在組合治療中時，混合以其它活性成分，或適合的載體或賦形劑。本申請的化合物的配製和施用的技術可以見於「Remington′s Pharmaceutical Sciences，″Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，1990中。
適合的施用途徑可以，例如包括口服、直腸、跨黏膜或腸施用；腸胃外遞送，包括肌內、皮下、靜脈內、髓內注射，以及鞘內、直接心室內、腹膜內、鼻內、或眼內注射。
備選地，所述化合物可以以局部而不是全身方式，例如通過直接將化合物注射到腎臟或心臟區域，經常以長效製劑或緩釋製劑的形式進行施用。此外，可以在靶向藥物遞送系統，例如在包被以組織特異性抗體的脂質體中來施用藥物。所述脂質體將靶向器官並且由所述器官選擇性地攝取。
本發明的藥物組合物可以以其本身已知的方式，例如通過常規混合、溶解、成粒、糖衣丸-製造、研磨、乳化、包封、包埋或片劑化方法來製備。
因此，可以使用一種或多種生理可接受的載體，以常規方式來配製按照本發明應用的藥物組合物，所述生理可接受的載體包括促進活性化合物到可以藥用的製劑中的賦形劑和輔助劑。適合的製劑取決於選擇的施用途徑。眾所周知的技術、載體和賦形劑的任一種可以適當地並且如本領域，例如，在上述Remington’s Pharmaceutical Sciences中所理解的來使用。
對於注射，可以以水溶液，優選地以生理相容性緩衝液諸如Hanks′s溶液、林格氏溶液或生理鹽緩衝液來配製本發明的藥劑。對於跨黏膜施用，將適合於待透過的屏障的滲透劑用在所述製劑中。這些滲透劑是本領域通常已知的。
對於口服施用，可以通過將所述活性化合物組合以本領域眾所周知的藥用載體來容易地進行配製。這些載體能夠使本發明的化合物被配製為片劑、丸劑、糖衣丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、結晶漿液、混懸液等以用於待治療的患者的口服攝取。可以通過將一種或多種固體賦形劑與本發明的藥物組合混合在一起，任選地研磨得到的混合物，並且在如果需要，加入適合的助劑後，處理顆粒的混合物獲得片劑或糖衣丸核心來獲得用於口服使用的藥物製劑。具體而言，適合的賦形劑是填充劑諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑諸如，例如，玉米澱粉、小麥澱粉、水稻澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解劑，諸如交聯的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽諸如海藻酸鈉。
給糖衣丸核心提供適合的包衣。為此目的，可以使用濃縮的糖溶液，其可以任選地包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠、聚乙二醇，和/或二氧化鈦，lacquer溶液和適合的有機溶劑或溶劑混合物。可以將染料或色素加入片劑或糖衣丸包衣以用於鑑定或表徵活性化合物劑量的不同組合。
可以口服使用，包括舌下使用的藥物製劑，其包括由明膠製成的推入-契合膠囊，以及由明膠和增塑劑，諸如甘油或山梨糖醇製成的軟的密封的膠囊。所述推入-契合膠囊可以包含與填充劑諸如乳糖，粘合劑諸如澱粉，和/或潤滑劑諸如滑石或硬脂酸鎂和任選地穩定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在適合的液體，諸如脂肪油、液體石蠟、或液體聚乙二醇中。此外，可以加入穩定劑。用於口服施用的所有製劑應該以適合於這些施用的劑量存在。
對於口含施用，所述組合物可以採取以常規方式配製的片劑或錠劑的形式。
對於通過吸入進行施用，在使用適合的推進劑，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳，或其它適合的氣體的情況下，按照本發明使用的化合物方便地從受壓的包裝或噴霧器中以氣溶膠噴霧劑的形式進行遞送。在受壓的氣溶膠的情形中，劑量單位可以通過提供閥門從而遞送定量的量來確定。可以配製用在吸入器或吹藥器的，例如明膠的膠囊和藥筒，其包含化合物的粉末混合物和適合的粉末基質諸如乳糖或澱粉。
可以配製化合物來用於腸胃外施用，所述腸胃外施用通過注射，例如，通過推注或持續輸注來進行。用於注射的製劑可以以單位劑量形式，例如以具有添加的防腐劑的安瓿或多劑量容器存在。所述組合物可以採取這樣的形式如在油性或水性賦形劑中的混懸液、溶液或乳劑，並可以包含配劑(formulatory agents)諸如懸浮劑，穩定劑和/或分散劑。
用於腸胃外施用的藥物製劑包括以水溶性形式存在的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的混懸液可以製備為適合的油性注射混懸液。適合的親脂性溶劑或載體或賦形劑包括脂肪油諸如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂質體。水性注射混懸液可以包含增加混懸液的粘性的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，所述混懸液還可以包含適合的穩定劑或增加化合物的溶解度的試劑從而容許製備高濃度的溶液。
備選地，活性成分可以在使用前，以粉末形式存在以用於以適合的賦形劑，例如無菌的無致熱原的水構建。
所述化合物還可以被配製在直腸組合物諸如栓劑或滯留型灌腸劑中，例如包含常規栓劑基質諸如可可脂或其它的甘油酯。
除了前面所述的製劑，還可以將所述化合物配製為長效製劑。這些長效製劑可以通過植入(例如，皮下地或肌內地)或通過肌內注射來進行施用。因此，例如，所述化合物可以與適合的聚合物或疏水性物質一起進行配製(例如，被配製為在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂，或被配製為微溶的衍生物，例如，被配製為微溶的鹽。
本發明的疏水化合物的藥用載體是共溶劑系統，所述共溶劑系統包括苯甲醇、非極性表面活性劑、水混溶性有機聚合物，和水相。常用的共溶劑系統是VPD共溶劑系統，所述VPD共溶劑系統是在無水乙醇中補足體積的3％w/v苯甲醇溶液，8％w/v的非極性表面活性劑聚山梨酯80TM，65％w/v的聚乙二醇300。天然地，共溶劑系統的比例可以相當大地變化而不破壞其溶解度和毒性特徵。此外，共溶劑組分的特性可以變化例如，可以使用其它低毒性的非極性表面活性劑來取代POLYSORBATE 80TM；聚乙二醇的級分大小可以變化；其它生物相容性的聚合物可以取代聚乙二醇，例如，聚乙烯吡咯烷酮；並且其它的糖或多糖可以取代葡萄糖。
備選地，可以使用疏水藥物化合物的其它遞送系統。脂質體和乳劑是疏水藥物的遞送媒介或載體的眾所周知的實例。也可以使用某些有機溶劑諸如二甲亞碸，儘管通常以更大的毒性為代價。此外，可以使用緩釋系統，諸如包含治療劑的固體疏水聚合物的半透性基質來遞送化合物。各種緩釋物質已經確定，並且是本領域那些技術人員眾所周知的。緩釋膠囊可以，取決於它們的化學性質，釋放化合物達數周到多至超過100天。根據所述治療劑的化學性質和生物穩定性，可以使用蛋白質穩定的另外的策略。
可以將用在本發明的藥物組合中的許多化合物提供為具有藥物相容性抗衡離子的鹽。可以與許多酸形成藥物相容性鹽，所述酸包括，但不限於鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。與相應的游離酸或鹼形式相比，鹽傾向於在水性或其它質子溶劑中更易溶解。
適合用在本發明中的藥物組合物包括這樣的組合物，在所述組合物中以有效獲得其意欲目的的量來包含活性成分。更具體地，治療有效量意為有效預防、減緩或改善疾病的症狀或延長被治療的受試者的存活的化合物的量。對治療有效量的確定完全在本領域那些技術人員的能力範圍內，尤其是根據本文提供的詳細公開內容。
可以根據患者的狀況由各個醫師來選擇本發明的藥物組合物的精確配製，施用的路徑和劑量(見，例如，Fingl等.1975，在「ThePharmacological Basis of Therapeutics″，Ch.1 p.1中)。典型地，施用於患者的組合物的劑量範圍可以在從約0.5到1000mg/kg患者體重。根據患者的需要，劑量可以是單次或在一天或多天過程中給藥兩次或更多次的系列。注意對於在本公開內容中提到的幾乎所有的具體化合物而言，已經確定了治療至少一些疾病的人的劑量。因此，在大部分情形中，本發明將使用那些相同的劑量，或在約0.1％和500％之間的劑量，更優選地在已確定的人劑量的約25％和250％之間。在沒有確定人劑量時，如在新發現的藥物化合物的情形中，可以從ED50或ID50值，或來自體外或體內研究的其它適合的值來推斷適合的人劑量，如通過在動物中的毒性研究和功效研究所檢定的那樣。
儘管將在藥物-藥物的基礎上確定精確的劑量，在大多數情形中，可以作出關於劑量的一些總結。成年人患者的每日劑量方案可以是例如，口服劑量為每種成分0.1mg和6000mg之間，優選地在1mg和5000mg之間，例如25到5000mg之間，或靜脈內、皮下或肌內劑量為每種成分0.01mg和100mg之間，優選地在0.1mg和60mg之間，例如每種成分的1到40mg，所述每種成分是被計算為游離鹼的本發明的藥物組合物或其藥用鹽的每種成分，所述組合物每天施用1-4次。備選地，本發明的組合物可以通過持續的靜脈內輸注，優選地以每種成分多到每天400mg的劑量來施用。因此，每種成分的口服施用的總日劑量將典型地在1到2500mg的範圍內，並且通過腸胃外施用的總日劑量將典型地在0.1到400mg的範圍內。適合地，所述化合物將施用一段持續治療的時期，例如達一周或更多周，或數月或數年。
在一些實施方案中，碳酸鋰的劑量範圍，對於口服劑量而言，將導致在約0.5和約1.5meq/l之間的鋰的血液水平。在優選的實施方案中，碳酸鋰的劑量範圍，對於口服劑量而言，將是約900mg/天。
在某些實施方案中，丙戊酸鹽的劑量範圍，對於口服劑量，在約250到約5000mg/天的範圍內。在優選的實施方案中，所述丙戊酸鹽的劑量範圍，對於口服劑量而言，將是約1500mg/天。
在另外的實施方案中，唑尼沙胺的劑量範圍，對於口服劑量而言，在約25到約600mg/天的範圍內。在一些實施方案中，劑量是25mg/天。在其它的實施方案中，劑量是50mg/天。在其它的實施方案中，劑量是100mg/天。
在另外的實施方案中，米氮平(mitrazepine)的劑量範圍，對於口服劑量而言，在約5到約500mg/天的範圍內。在一些實施方案中，所述劑量是8mg/天。在其它的實施方案中，所述劑量是16mg/天。在其它的實施方案中，所述劑量是32mg/天。在一些實施方案中，所述劑量是15mg/天。在其它的實施方案中，所述劑量是30mg/天。在其它的實施方案中，所述劑量是45mg/天。
在其它的實施方案中，對於venlafaxinor venlafaxin XR，對於口服劑量而言，劑量範圍在約20mg到約600mg/天的範圍內。在一些實施方案中，劑量是25mg/天。在其它的實施方案中，劑量是37.5mg/天。在其它的實施方案中，劑量是50mg/天。在一些實施方案中，劑量是75mg/天。在其它的實施方案中，劑量是100mg/天。在其它的實施方案中，劑量是150mg/天。
可以單獨調整劑量的量和間隔從而提供足以維持調節效果，或最低有效濃度(MEC)的活性部分的血漿水平。所述MEC將對於每種化合物變化，但是可以從體外數據進行估計。獲得MEC所必需的劑量將取決於個體的特徵和施用途徑。然而，可以將HPLC測定或生物測定用於確定血漿濃度。
還可以使用MEC值來確定給藥間隔。應該使用一定方案來施用組合物，所述方案維持在MEC以上的血漿水平達10-90％的時間，優選地在30-90％的時間並且最優選地在50-90％的時間。
在局部施用或選擇性攝取的情形中，藥物的有效局部濃度可能不與血漿濃度相關。
當然，所施用的組合物的量將取決於被治療的受試者、受試者的體重、痛苦的嚴重程度，施用的方式和處方醫師的判斷。
如果需要，所述組合物可以以包裝或分樣器裝置存在，其可以包含一個或多個包含活性成分的單位劑型。所述包裝可以例如包含金屬或塑料箔，諸如泡眼包裝。所述包裝或分樣器裝置可以附以施用的說明書。所述包裝或分樣器還可以附有與以政府機構規定的形式存在的容器相關的通知，所述政府機構調控藥物的生產、使用或銷售，所述通知反映了所述機構批准進行人或獸醫施用的藥物形式。這樣的通知，例如，可以是美國食品和藥品監督局批准的用於處方藥物的標籤，或批准的產品的插件。還可以製備包含被配製在相容性藥物載體中的本發明的化合物的組合物，將其置於適當的容器中，並且將其適應症的治療進行標記。
本領域那些技術人員將理解的是，可以在不背離本發明的實質的前提下，作出許多和各種改進。因此，應該明確理解的是本發明的形式僅是舉例說明的，而不傾向於限制本發明的範圍。
特此將上述引用的所有的文獻及其它信息來源的全部內容併入作為參考，如Gadde等，Obesity Res.9544-551(2001)和Gadde等，JAMA 2891820-1825(2003)那樣。
本發明的一些實施方案本發明的一些實施方案如下在第一個實施方案中，本發明涉及影響重量減輕的組合物，所述組合物包含第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是精神治療藥物，且所述第二化合物是抗驚厥藥。
在第二個實施方案中，本發明涉及第一個實施方案的組合物，其中所述精神治療藥物選自由碳酸鋰、檸檬酸鋰、丙戊酸鹽、其混合物、及其藥用鹽或前藥組成的組。
在第三個實施方案中，本發明涉及第一個實施方案的組合物，其中所述第二化合物選自由巴比妥酸鹽(酯)、苯二氮雜、GABA類似物、乙內醯脲類、抗驚厥藥、苯基三嗪、琥珀醯亞胺，其藥用鹽或前藥，及其組合組成的組。
在第四個實施方案中，本發明涉及第三個實施方案的組合物，其中所述巴比妥酸鹽(酯)是戊巴比妥或其藥用鹽或前藥。
在第五個實施方案中，本發明涉及第三個實施方案的組合物，其中所述苯二氮雜選自由氯硝西泮，阿普唑侖，利眠寧，氯氮，地西泮，哈拉西泮，蘿拉西泮，奧沙西泮，普拉西泮，氟西泮，替馬西泮，三唑侖，其藥用鹽或前藥、和它們的組合組成的組。
在第六個實施方案中，本發明涉及第三個實施方案的組合物，其中所述GABA類似物選自由噻加賓、加巴噴丁、普加巴林、其藥用鹽或前藥，和它們的組合組成的組。
在第七個實施方案中，本發明涉及第三個實施方案的組合物，其中所述乙內醯脲選自由磷苯妥英，苯妥英，5，5-苯妥英，其藥用鹽或前藥，和它們的組合組成的組。
在第八個實施方案中，本發明涉及第三個實施方案的組合物，其中所述混雜的抗驚厥藥選自由卡馬西平，丙戊酸鹽，丙戊酸，雙丙戊酸，非爾氨酯，左乙拉西坦，卡馬西平，託吡酯，奧拉西平，唑尼沙胺，其藥用鹽或前藥、和它們的組合組成的組。
在第九個實施方案中，本發明涉及第三個實施方案的組合物，其中所述苯基三嗪是拉莫三嗪。
在第十個實施方案中，本發明涉及第三個實施方案的組合物，其中所述琥珀醯亞胺選自由甲琥胺、乙琥胺及其組合組成的組。
在第十一個實施方案中，本發明涉及第一個實施方案的組合物，其中所述第一化合物是精神治療藥物，且所述第二化合物是唑尼沙胺。
在第十二個實施方案中，本發明涉及第一個實施方案的組合物，其中所述第一化合物是碳酸鋰或檸檬酸鋰，且所述第二化合物是唑尼沙胺。
在第十三個實施方案中，本發明涉及第一個實施方案的組合物，其中所述第一化合物是丙戊酸鹽。且所述第二化合物是唑尼沙胺。
在第十四個實施方案中，本發明涉及第十二個或第十三個實施方案的組合物，其中所述唑尼沙胺以長效(time-release)製劑存在。
在第十五個實施方案中，本發明涉及影響重量減輕的方法，其包括鑑定需要其的個體並且用精神治療藥物和抗驚厥藥來治療該個體。
在第十六個實施方案中，本發明涉及第十五個實施方案的方法，其中所述個體具有超過25的體重指數。
在第十七個實施方案中，本發明涉及第十五個實施方案的方法，其中所述精神治療藥物選自由碳酸鋰，檸檬酸鋰和丙戊酸鹽，上述藥物的緩釋製劑和上述藥物的組合組成的組。
在十八個實施方案中，本發明涉及第十五個實施方案的方法，其中所述抗驚厥藥選自由巴比妥酸鹽(酯)，苯二氮雜類，GABA類似物，乙內醯脲類苯基三嗪，和琥珀醯亞胺，及其藥用鹽或前藥組成的組。
在第十九個實施方案中，本發明涉及第十五個實施方案的方法，其中所述抗驚厥藥選自由戊巴比妥，氯硝西泮，氯氮，苯二氮雜，地西泮，噻加賓，加巴噴丁，普加巴林，磷苯妥英，苯妥英，苯妥英，5，5-苯妥英，carbarnazepine，丙戊酸鹽，丙戊酸，雙丙戊酸，非爾氨酯，左乙拉西坦，卡馬西平，託吡酯，奧拉西平，唑尼沙胺，拉莫三嗪，甲琥胺，乙琥胺，上述藥物的緩釋製劑，和上述藥物的組合組成的組。
在第二十個實施方案中，本發明涉及第十五個實施方案的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物幾乎同時施用。
在第二十一個實施方案中，本發明涉及第十五個實施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前進行施用。
在第二十二個實施方案中，本發明涉及第十五個實施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之後進行施用。
在第二十三個實施方案中，本發明涉及增加個體中飽滿感的方法，所述方法包括鑑定需要其的個體，並且用第一化合物和第二化合物治療該個體，其中所述第一化合物是精神治療藥物，且所述第二化合物是抗驚厥藥。
在第二十四個實施方案中，本發明涉及第二十三個實施方案的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物幾乎同時進行施用。
在第二十五個實施方案中，本發明涉及第二十三個實施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前進行施用。
在第二十六個實施方案中，本發明涉及第二十三個實施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之後進行施用。
在第二十七個實施方案中，本發明涉及增加個體中能量消耗的方法，所述方法包括鑑定需要其的個體，並且用第一化合物和第二化合物治療該個體，其中所述第一化合物是精神治療藥物，且所述第二化合物是抗驚厥藥。
在第二十八個實施方案中，本發明涉及第二十七個實施方案的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物幾乎同時進行施用。
在第二十九個實施方案中，本發明涉及第二十七個實施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前進行施用。
在第三十個實施方案中，本發明涉及第二十七個實施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之後進行施用。
在第三十一個實施方案中，本發明涉及抑制個體的食慾的方法，所述方法包括鑑定需要其的個體，並且用第一化合物和第二化合物治療該個體，其中所述第一化合物是精神治療藥物，且所述第二化合物是抗驚厥藥。
在第三十二個實施方案中，本發明涉及第三十一個實施方案的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物幾乎同時進行施用。
在第三十三個實施方案中，本發明涉及第三十一個實施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前進行施用。
在第三十四個實施方案中，本發明涉及第三十一個實施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之後進行施用。
在第三十五個實施方案中，本發明涉及影響個體中重量減輕的方法，所述方法包括鑑定需要其的個體，並且用碳酸鋰和唑尼沙胺的組合來治療該個體。
在第三十六個實施方案中，本發明涉及影響個體中重量減輕的方法，所述方法包括鑑定需要其的個體並且用丙戊酸鹽和唑尼沙胺的組合來治療該個體。
在第三十七個實施方案中，本發明涉及第三十五或第三十六個實施方案的方法，其中所述個體具有超過30的BMI。
在第三十八個實施方案中，本發明涉及第三十五或第三十六個實施方案的方法，其中所述個體具有超過25的BMI。
在第三十九個實施方案中，本發明涉及第三十五或第三十六個實施方案的方法，其中所述碳酸鋰或丙戊酸鹽以長效製劑的形式存在。
在第四十個實施方案中，本發明涉及第三十五或第三十六個實施方案的方法，其中所述碳酸鋰或丙戊酸鹽和唑尼沙胺的血漿濃度水平遵循相似的濃度曲線。
在第四十一個實施方案中，本發明涉及第三十九個實施方案的方法，其中所述碳酸鋰或丙戊酸鹽和唑尼沙胺基本上同時進行施用。
在的四十二個實施方案中，本發明涉及第三十九個實施方案的方法，其中所述碳酸鋰或丙戊酸鹽在唑尼沙胺之前進行施用。
在第四十三個實施方案中，本發明涉及第三十九個實施方案的方法，其中所述碳酸鋰或丙戊酸鹽在唑尼沙胺之後進行施用。
實施例下面的實施例不是限制性的，而僅是本發明各個方面的代表。
實施例1單獨的唑尼沙胺的應用鑑定服用了抗抑鬱藥的個體，或將要服用抗抑鬱藥的個體，由於使用抗抑鬱藥已經增加了重量的個體，或易於由於使用抗抑鬱藥而增加重量的個體。除了抗抑鬱藥治療之外，指導每個個體在每日一次的基礎上服用25mg的唑尼沙胺的片劑。
對所述個體監控達數月的時期。推薦對劑量進行調整從而使每個個體以每6個月10％的起始重量的速率來減輕重量。然而，可以通過在個體具體需要的基礎上，由治療醫師來調整每個個體的重量減輕的速率。
唑尼沙胺的劑量可以從約25mg到約800mg/天，通常每天給藥1次或分成(例如，等量地)多次劑量。優選地，所述劑量從約100mg到約600mg/天，更優選地，劑量從約200mg到約400mg/天。然而，使用在這些範圍之外的劑量可能是必需的。通常以25mg，50mg，和100mg的劑量製備和出售唑尼沙胺片劑。可以將單獨的片劑或片劑的組合用於實現所需的給藥。
實施例2單獨的託吡酯的應用鑑定服用了抗抑鬱藥的個體，或將要服用抗抑鬱藥的個體，由於使用抗抑鬱藥已經增加了重量的個體，或易於由於使用抗抑鬱藥而增加重量的個體。除了抗抑鬱藥治療之外，指導每個個體在每日一次的基礎上服用25mg的託吡酯的片劑。
對所述個體監控達數月的時期。推薦對劑量進行調整從而使每個個體以每6個月10％的起始重量的速率來減輕重量。然而，可以通過在個體具體需要的基礎上，由治療醫師來調整每個個體的重量減輕的速率。
託吡酯的劑量可以從約25mg到約1600mg，優選地從約50mg到約600mg，更優選地從約100mg到約400mg。然而，使用在這些範圍之外的劑量可能是必需的。
實施例3唑尼沙胺和米氮平(mitrazepine)的組合鑑定具有超過25的BMI的個體。指導個體除了在每日一次的基礎上服用一片米氮平片劑之外，在每日一次的基礎上服用一片唑尼沙胺片劑。開始，藥物如下施用8mg米氮平和64mg唑尼沙胺；或16mg米氮平和128mg唑尼沙胺；或32mg米氮平和252mg唑尼沙胺；通常其中米氮平/唑尼沙胺的比率為1∶8。
對所述個體監控達數月的時期。推薦對劑量進行調整從而使每個個體以每6個月10％的起始重量的速率來減輕重量。然而，可以通過在個體具體需要的基礎上，由治療醫師來調整每個個體的重量減輕的速率。
如果起始劑量沒有效果，可以增加它們。
實施例4唑尼沙胺和帕羅西汀的組合鑑定具有超過25的BMI的個體。指導每個個體，除了在每日一次的基礎上服用一片帕羅西汀片劑之外，在每日一次的基礎上服用一片唑尼沙胺片劑。開始，將藥物如下進行施用10mg帕羅西汀和60mg唑尼沙胺；或20mg帕羅西汀和120mg唑尼沙胺；或30mg帕羅西汀和180mg唑尼沙胺；或40mg帕羅西汀和240mg唑尼沙胺；通常其中帕羅西汀/唑尼沙胺的比率為1∶6。
對所述個體監控達數月的時期。推薦對劑量進行調整從而使每個個體以每6個月10％的起始重量的速率來減輕重量。然而，可以通過在個體具體需要的基礎上，由治療醫師來調整每個個體的重量減輕的速率。
如果起始劑量沒有效果，可以增加它們。
實施例5唑尼沙胺和碳酸鋰的組合鑑定具有超過25的BMI的個體。指導每個個體，除了在每日一次的基礎上服用一片300mg的碳酸鋰片劑，在每日一次的基礎上服用1片25mg的唑尼沙胺片劑。
對所述個體監控達數月的時期。推薦對劑量進行調整從而使每個個體以每6個月10％的起始重量的速率來減輕重量。然而，可以通過在個體具體需要的基礎上，由治療醫師來調整每個個體的重量減輕的速率。
如果起始劑量沒有效果，那麼唑尼沙胺的劑量可以每天增加約25mg。如果起始劑量比上述速率導致更快的重量減輕，可以減少唑尼沙胺或碳酸鋰的每種的劑量。
在某些情形中，每天施用一次劑量的唑尼沙胺組合以在一整天內施用兩次或三次或更多次的碳酸鋰是有利的。碳酸鋰還可以以長效製劑形式存在，其中所述劑量每天施用一次，但是碳酸鋰在一天內，或在12小時時期內逐漸進入血流。
可以使用檸檬酸鋰，或任何其它鋰的藥用鹽取代碳酸鋰，來進行上述方法。
實施例6唑尼沙胺和碳酸鋰的組合鑑定具有超過25的BMI的個體。指導每個個體在每日一次的基礎上服用一片25mg的唑尼沙胺片劑。此外，指導每個個體在每日一次的基礎上服用一片300mg的碳酸鋰的片劑。
對所述個體監控達數月的時期。推薦對劑量進行調整從而使每個個體以每6個月10％的起始重量的速率來減輕重量。然而，可以通過在個體具體需要的基礎上，由治療醫師來調整每個個體的重量減輕的速率。推薦周期性地檢查血清肌酸酐。
如果起始劑量是沒有效果的，那麼碳酸鋰的劑量可以增加從而獲得0.5到1.5meq/l的血液水平。如果起始劑量導致比上述速率更快的重量減輕，可以減少唑尼沙胺或碳酸鋰的每種的劑量。
可以使用檸檬酸鋰，或任何其它鋰的藥用鹽取代碳酸鋰，來進行上述方法。
實施例7唑尼沙胺和丙戊酸鹽的組合鑑定具有超過25的BMI的個體。指導每個個體除了在每日一次的基礎上服用一片500mg的丙戊酸鹽的片劑之外，在每日一次的基礎上服用一片50mg的唑尼沙胺的片劑。
對所述個體監控達數月的時期。推薦對劑量進行調整從而使每個個體以每6個月10％的起始重量的速率來減輕重量。然而，可以通過在個體具體需要的基礎上，由治療醫師來調整每個個體的重量減輕的速率。
如果起始劑量是沒有效果的，那麼唑尼沙胺的劑量可以每天增加約30mg，可是每天的總劑量不超過600mg。如果起始劑量導致比上述速率更快的重量減輕，可以減少唑尼沙胺或丙戊酸鹽的每種的劑量。
在某些情形中，每天施用一次劑量的唑尼沙胺與在一整天內施用兩次或三次或更多次的劑量的丙戊酸鹽組合是有利的。丙戊酸鹽還可以以長效製劑存在，其中所述劑量每日施用一次，但是丙戊酸鹽在一整天內，或在12小時時期內逐漸進入血流。
實施例8唑尼沙胺和丙戊酸鹽的組合鑑定具有超過25的BMI的個體。指導每個個體在每日一次的基礎上服用一片50mg的唑尼沙胺片劑。除此之外，指導每個個體在每日一次的基礎上服用一片250mg的丙戊酸鹽的片劑。
對所述個體監控達數月的時期。推薦對劑量進行調整從而使每個個體以每6個月10％的起始重量的速率來減輕重量。然而，可以通過在個體具體需要的基礎上，由治療醫師來調整每個個體的重量減輕的速率。
如果起始劑量是沒有效果的，那麼丙戊酸鹽的每天劑量可以以20mg的間隔增加到多到3000mg。如果起始劑量導致比上述速率更快的重量減輕，可以減少唑尼沙胺或丙戊酸鹽的每種的劑量。
實施例9唑尼沙胺和奧氮平的組合鑑定具有超過25的BMI的個體。指導每個個體，除了在每日一次的基礎上服用一片奧氮平的片劑之外，在每日一次的基礎上，服用一片唑尼沙胺的片劑。開始，如下施用藥物5mg奧氮平和60mg唑尼沙胺，或10mg奧氮平和120mg唑尼沙胺；通常其中奧氮平/唑尼沙胺的比率為1∶12。
對所述個體監控達數月的時期。推薦對劑量進行調整從而使每個個體以每6個月10％的起始重量的速率來減輕重量。然而，可以通過在個體具體需要的基礎上，由治療醫師來調整每個個體的重量減輕的速率。
如果起始劑量是沒有效果的，可以增加它們。
實施例10唑尼沙胺和利培酮的組合鑑定具有超過25的BMI的個體。指導每個個體除了在每日一次基礎上服用利培酮的片劑之外，在每日一次的基礎上服用一片唑尼沙胺的片劑。開始，如下施用藥物0.5mg利培酮和30mg唑尼沙胺，1mg利培酮和60mg唑尼沙胺，或2mg利培酮和120mg唑尼沙胺；通常其中奧氮平/唑尼沙胺的比率為1∶60。
對所述個體監控達數月的時期。推薦對劑量進行調整從而使每個個體以每6個月10％的起始重量的速率來減輕重量。然而，可以通過在個體具體需要的基礎上，由治療醫師來調整每個個體的重量減輕的速率。
如果起始劑量是沒有效果的，可以增加它們。
實施例11唑尼沙胺和/或安非他酮防止與米氮平或司普替林治療相關的重量增加背景米氮平顯示作為睡眠呼吸暫停的治療方法的相當大的前景，但是其在一些患者中導致重量增加。這種重量增加限制米氮平作為睡眠呼吸暫停的治療方法或作為抗抑鬱藥的應用。在米氮平誘導重量增加的嚙齒類動物模型中，加入唑尼沙胺，或安非他酮，或唑尼沙胺加安非他酮來伴隨米氮平的治療減少了與米氮平相關的重量增加。
黑皮質素系統控制能量平衡。米氮平和司普替林改變黑皮質素迴路。唑尼沙胺，或安非他酮，或唑尼沙胺加安非他酮逆轉了在神經元活性中的這種變化。
所述黑皮質素系統由在下丘腦的弓狀核中的阿黑皮素原(POMC)神經元，相關黑皮質素受體(MC4 R)和野灰蛋白相關肽神經元組成。在人和動物中完全確定了黑皮質素系統控制能量平衡並且在人中肥胖症的最常見的遺傳原因是MC4 R的先天性缺乏。
最近已經顯示許多影響能量平衡的化合物改變黑皮質素迴路的活性。具體而言，已經顯示安非他酮和唑尼沙胺增加POMC神經元的電生理學活性。作為該項研究的部分，已經鑑定了一些可以調節POMC神經元活性的受體；具體地，已經顯示5-HT 2C和5-HT 1B受體如多巴胺D2R那樣增加POMC神經元的活性。5-HT 2CR在調節POMC神經元活性中的明確作用顯示化合物，如米氮平一樣改變能量平衡從而誘導合成代謝的狀態，有利於重量增加，所述米氮平是對於所述受體的拮抗劑。
體內藥理學我們已經開發了模型來臨床前檢驗米氮平對體重增加的影響。進行了劑量範圍研究來確定在「大鼠-重量增加測定」中，最好地展示由米氮平或司普替林導致的重量增加的劑量。測試唑尼沙胺，或安非他酮，或唑尼沙胺加安非他酮減少響應伴隨的米氮平或司普替林治療觀察到的重量增加。開始，使用30mg/kg的唑尼沙胺的劑量(bid)，除了在20mg/kg到90mg/kg的實驗範圍內的劑量(bid)。開始以190mg/kg/天的劑量使用安非他酮，所述劑量在50-190mg/kg/天的實驗範圍內。將米氮平或司普替林用作在微型真空泵中的溶液。溶液的濃度範圍在0.1μM到10mM之間。在一些實驗中，計算所述濃度從而提供約1mg/kg/天的劑量。在某些實驗中，所述濃度是10μM。
在4X3實驗設計中，大鼠接受分泌米氮平，或司普替林，或賦形劑的植入物。一些大鼠還接受用鹽水進行的輔助治療，一些大鼠接受唑尼沙胺，一些大鼠接受安非他酮，並且其它的接受以唑尼沙胺加上安非他酮進行的輔助治療。以這種方式，10隻大鼠的組接受了重量減輕藥物與米氮平或司普替林的所有可能組合。
電生理學測定POMC神經元對米氮平和對司普替林的電生理響應。接著，確定是否以唑尼沙胺，或安非他酮，或唑尼沙胺加安非他酮進行的輔助治療防止了由於米氮平或司普替林造成的POMC活性的預期減少。
初期數據顯示唑尼沙胺和安非他酮的亞閾劑量協同抑制了小鼠中的急性食物攝取，這是在禁食16小時後的小鼠中，唑尼沙胺和安非他酮抑制食物攝取的有效協同作用的進一步的證據。
在其它的臨床前實驗中，已經顯示唑尼沙胺和安非他酮每種都抑制食物攝取。這些效果經過4小時消退，但是當單獨的每種化合物是沒有效果時，組合是有效的。唑尼沙胺和安非他酮的減少重量的效果也在人中得到充分證實(Gadde等，2003；Gadde等，2001)。
已經顯示，唑尼沙胺與安非他酮的組合有力地增加了來自POMC-EGFP小鼠的腦切片的POMC神經元的電生理活性。已經顯示，預期POMC神經元中的自發作用的效能比率的大大增加將刺激來自POMC神經元的α-MSH的顯著分泌，並隨後激活MC4R-從而抑制食物攝取並減少體重增加。
方法體內藥理學使用在實驗開始時稱重約為300克的Sprague-Dawley雌性大鼠。在異氟烷麻醉下，在肩胛骨之間皮下植入Alzet微型滲透泵(2ml2)。在恢復後，將大鼠放回它們的巢籠中。所述微型真空泵每小時遞送5μL，持續14天。使用米氮平的劑量範圍(溶解在DMSO/鹽水中的從0.1到20mg/kg/天)。將動物單獨安放並提供以標準的實驗室飼料(chow)。每3天記錄食物的消耗和動物的重量，從而將對動物的幹擾減到最低。
我們已經在小鼠中顯示安非他酮，唑尼沙胺，和唑尼沙胺加安非他酮在腹膜內注射後，具有對食物攝取的顯著影響。使用下列組每組6隻大鼠，7組(6次劑量的米氮平(0.1，0.5，1，5，10，20mg/kg)，+鹽水)，我們已經開發了長期輸注方法來測試安非他酮，或唑尼沙胺和唑尼沙胺加安非他酮在14天內對重量增加的影響，確定在初期研究中，唑尼沙胺，和安非他酮，和唑尼沙胺加安非他酮在這種大鼠模型中導致重量減輕的劑量；接著進行輔助處理實驗(米氮平加唑尼沙胺加安非他酮)。
電生理學記錄來自POMC-EGFP小鼠的腦切片的阿黑皮素原(POMC)神經元的電生理學活性。通過在這些並且僅在這些細胞中表達綠色螢光蛋白(EGFP)來鑑定在這些小鼠中的POMC神經元。使用標準電生理學技術來記錄在這些神經元中的動作電位的頻率。具體而言，將連接於貼片構造的游離細胞(loose cell)用於確定動作電位頻率，而將對細胞的幹擾減到最低。
已經顯示唑尼沙胺，或安非他酮，或唑尼沙胺加安非他酮增加了POMC神經元的活性。記錄基礎活性，並且接著將米氮平或司普替林加入組織的溶液中以測定抗抑鬱藥對POMC神經元活性的影響。如果米氮平或司普替林抑制POMC神經元的活性，測試通過用安非他酮，或唑尼沙胺或唑尼沙胺加安非他酮處理腦切片的神經元活性的增加。
實施例11唑尼沙胺加安非他酮防止與奧氮平處理相關的重量增加背景在該實驗中，測試用藥物組合進行的輔助處理對與奧氮平應用相關的重量增加的影響。具體而言，在奧氮平-誘導的重量增加的有效嚙齒類動物模型中，將唑尼沙胺或唑尼沙胺加安非他酮加入伴隨奧氮平處理顯示減少了與奧氮平相關的重量增加。
所述黑皮質素系統由在下丘腦的弓狀核中的阿黑皮素原(POMC)神經元，相關黑皮質素受體(MC4 R)和野灰蛋白相關肽神經元組成。在人和動物中完全確定了黑皮質素系統控制能量平衡，並且在人中肥胖症的最常見的遺傳原因是MC4 R的先天性缺乏。最近已經顯示許多影響能量平衡的化合物改變黑皮質素迴路的活性。具體而言，已經顯示安非他酮和唑尼沙胺增加POMC神經元的電生理學活性。還顯示大麻素拮抗劑激活這種相同的迴路。我們已經鑑定了可以調節POMC神經元的受體中的一些；具體而言，我們已經顯示5-HT 2C和5-HT 1B受體增加POMC神經元的活性，如多巴胺D2R那樣。D2R和5-HT 2CR在調節POMC神經元活性中的明確作用顯示化合物，如奧氮平那樣，改變了能量平衡從而誘導合成代謝狀態，有利於重量增加，所述奧氮平是對於兩種這樣的受體的拮抗劑。
研究設計體內藥理學大鼠接受分泌奧氮平(或在對照組中的賦形劑)的植入物。一些還接受用唑尼沙胺進行的輔助處理；其它的接受用唑尼沙胺加安非他酮進行的輔助處理。開始，使用30mg/kg的唑尼沙胺的劑量(bid)，除了在從20mg/kg到90mg/kg的實驗範圍內的劑量(bid)。所用的安非他酮開始在190mg/kg/天的劑量，所述劑量在50-190mg/kg/天的實驗範圍內。將奧氮平用作在微型真空泵中的溶液。所述溶液的濃度範圍在0.1μM到10mM之間。在一些實驗中，將所述濃度進行計算以提供約1.75mg/kg/日的劑量。在某些實驗中，所述濃度是10μM。
初期數據顯示在POMC神經元中的自發動作電位的速率的增加，所述初期數據關於唑尼沙胺組合以安非他酮對來自POMC-EGFP小鼠的腦切片的POMC神經元的電生理學活性的影響。這種大的增加刺激來自POMC神經元的α-MSH的顯著分泌，並且隨後激活MC4R從而抑制食物攝取並減少體重增加。
方法體內藥理學使用在實驗開始時稱重約為300克的雌性Sprague-Dawley大鼠。在異氟烷麻醉下，在肩胛骨之間皮下植入Alzet微型滲透泵(2ml2)。在恢復後，將所述大鼠放回它們的巢籠中。所述微型真空泵每小時遞送5μL，持續14天。將奧氮平溶解在dH2O+10％稀釋的乳酸。約3.5的pH使奧氮平能夠完全溶解並且產生金色溶液。在藥物組或賦形劑組中，這種pH水平對動物都沒有影響。將所述動物單獨安放，並且提供以標準實驗室飼料。每3天記錄食物消耗和動物重量，以使對動物的幹擾降到最低。
已經在小鼠中顯示在腹膜內注射後24小時的過程中，唑尼沙胺和唑尼沙胺加安非他酮對食物吸收具有顯著影響。開發類似的基於微型真空泵的方法，使用如下的組每組6隻大鼠，7組(6次劑量的唑尼沙胺，+鹽水)每組6隻大鼠，7組(6次劑量的安非他酮，+鹽水)，來測試唑尼沙胺和唑尼沙胺加安非他酮在14天內對重量增加的影響。
以更小規模的初期研究，在這種大鼠模型中確定導致重量減輕的唑尼沙胺和安非他酮的劑量。接著進行輔助處理實驗(奧氮平加唑尼沙胺加安非他酮)。測試的動物一共是60+42+42＝144隻大鼠。將所述實驗進行3次以證實該結果。
電生理學記錄來自POMC-EGFP小鼠的腦切片的阿黑皮素原(POMC)神經元的電生理學活性。通過在這些並且僅在這些細胞中表達綠色螢光蛋白(EGFP)來鑑定在這些小鼠中的POMC神經元。使用標準電生理學技術來記錄在這些神經元中的動作電位的頻率。具體而言，將連接於貼片構造的游離細胞用於確定動作電位頻率，同時將對細胞的幹擾減到最低。
已經顯示唑尼沙胺，和唑尼沙胺加安非他酮增加了POMC神經元的活性。記錄基礎活性，並且接著將奧氮平加入組織槽中以測定奧氮平對POMC神經元活性的影響。藥理學數據顯示奧氮平增加POMC神經元的活性。接著，通過用唑尼沙胺或唑尼沙胺加安非他酮處理腦切片來再次測試神經元活性的增加。
實施例12唑尼沙胺，拉莫三嗪(lamotrogine)和氯硝西泮組合的病例研究一位患有I型biopolar疾病的49歲婦女已經由她的精神病醫師使用氯硝西泮1mg qHS，氟西汀20mg qd，和拉莫三嗪300mg qD治療了剛剛超過1年。一個特殊的不適是她具有「對飲食的持續的期盼」。她的精神病醫師開始給她服用唑尼沙胺100mg qD。她報告說唑尼沙胺顯著減少了她對食物的渴望並防止了重量的增加。服藥持續進行，並且儘管在家裡有多種刺激源，她繼續在該治療方案上良好地進展。
實施例13唑尼沙胺，帕羅西汀，和利培酮組合的病例研究用以利培酮增進的帕羅西汀來治療患有社交恐懼症和分裂情感性疾病的45歲女性患者。她具有顯著增加的食慾並且增加了40磅。單獨的安非他酮試驗並沒有導致顯著的重量減輕。因此，她開始服用唑尼沙胺100mg，後增加到200mg。3周內，她減輕了12磅。接著，將劑量增加到300mg，然後增加到600mg。在5個月內，她的重量回到了基線。精神病症狀也得到了改善。
實施例14唑尼沙胺，奧氮平，丙戊酸鹽和安非他酮的組合的病例研究當接受奧氮平和丙戊酸鹽超過5年時，一位被診斷為具有bipolar疾病的30歲女性患者增加了56lbs。儘管明顯增加了重量，因為她的精神疾病得到了有效控制，繼續向她給藥這些藥物。她具有BMI為33.8kg/m2的臨床上的肥胖症。在幫助重量減少的嘗試中，以150mg/天加入安非他酮同時繼續給藥安非他酮和丙戊酸鹽。當安非他酮的劑量升到300mg/天時，所述患者報告感覺功能亢進；因此，將劑量減回150mg/天。在6個月後，患者減輕了23.6lbs。然而，當繼續接受安非他酮時，所述患者在接下來的10個月中，再次增加10.6lbs。在該點上，將唑尼沙胺以100mg/天加入她的藥物方案，並且在2周後，將所述劑量增加到200mg/天。在接下來的4個月內，所述患者減輕了15lbs，並且報告沒有副作用。她保持著無bipolar疾病症狀的狀態。
所述病例舉例說明了安非他酮和唑尼沙胺組合治療的兩個優點。1)儘管安非他酮幫助減少了由奧氮平和丙戊酸鹽所導致的重量增加，所述患者不能服用更高劑量(300-400mg/天)的安非他酮，因為輕躁狂症狀的發生。使用抗抑鬱藥物在敏感患者中誘導躁狂或輕躁狂症狀的風險有充分的文獻記載。2)在所述患者開始通過使用安非他酮減輕了重量，並且再次增加了一些減輕的重量後，唑尼沙胺進一步幫助抵消與奧氮平和丙戊酸鹽相關的重量增加。
權利要求
1.一種用於防止與使用精神治療藥物相關的重量增加的藥物組合物，其包括第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是精神治療藥物，且所述第二化合物是抗驚厥藥。
2.權利要求1的藥物組合物，其中所述精神治療藥物選自由碳酸鋰、檸檬酸鋰、丙戊酸鹽、它們的混合物、和它們的藥用鹽或前藥組成的組。
3.權利要求1的藥物組合物，其中所述抗驚厥藥選自由託吡酯，唑尼沙胺，及其藥用鹽或前藥，及其組合組成的組。
4.權利要求1的藥物組合物，其中所述第一化合物是精神治療藥物，且所述第二化合物是唑尼沙胺。
5.權利要求4的藥物組合物，其中所述第一化合物是碳酸鋰或檸檬酸鋰。
6.權利要求4的藥物組合物，其中所述第一化合物是丙戊酸鹽。
7.權利要求1的藥物組合物，其中所述第一化合物是鋰鹽，且所述第二化合物是唑尼沙胺。
8.權利要求1的藥物組合物，其中所述第一化合物是丙戊酸，或其藥用鹽、酯、醯胺、或前藥，且所述第二化合物是唑尼沙胺。
9.權利要求1的藥物組合物，其中所述第一化合物是米氮平，且所述第二化合物是唑尼沙胺。
10.權利要求1的藥物組合物，其中所述第一化合物是米氮平，且所述第二化合物是安非他酮。
11.權利要求1的藥物組合物，其中所述第一化合物是司普替林，且所述第二化合物是唑尼沙胺。
12.權利要求1的藥物組合物，其中所述第一化合物是司普替林，且所述第二化合物是安非他酮。
13.權利要求1的藥物組合物，其中所述第一化合物是米氮平，且所述第二化合物是唑尼沙胺和安非他酮的組合。
14.權利要求1的藥物組合物，其中所述第一化合物是司普替林，且所述第二化合物是唑尼沙胺和安非他酮的組合。
15.一種防止與使用精神治療藥物相關的體重減輕的方法，所述方法包括鑑定需要其的個體，並且用精神治療藥物和抗驚厥藥治療該個體。
16.權利要求15的方法，其中所述精神治療藥物選自由碳酸鋰，檸檬酸鋰，和丙戊酸鹽，及其藥用鹽、酯、醯胺或前藥組成的組，且所述抗驚厥藥是唑尼沙胺。
17.權利要求15的方法，其中所述精神治療藥物選自由米氮平，和司普替林，及其藥用鹽、酯、醯胺或前藥組成的組，且所述抗驚厥藥是唑尼沙胺。
18.一種抑制個體的食慾的方法，所述方法包括鑑定需要其的個體並且用第一化合物和第二化合物治療該個體，其中所述第一化合物是精神治療藥物，且所述第二化合物是抗驚厥藥。
19.權利要求18的方法，其中所述精神治療藥物選自由碳酸鋰，檸檬酸鋰，和丙戊酸鹽，及其藥用鹽、酯、醯胺或前藥組成的組，且所述抗驚厥藥是唑尼沙胺。
20.權利要求18的方法，其中所述精神治療藥物選自由米氮平，和司普替林，及其藥用鹽、酯、醯胺或前藥組成的組，且所述抗驚厥藥是唑尼沙胺。
全文摘要
本文公開了用於影響重量減輕的組合物，所述組合物包括第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是精神治療藥物，且所述第二化合物是抗驚厥藥。還公開了影響重量減輕、增加能量消耗、增加個體飽滿感或抑制個體食慾的方法，所述方法包括鑑定需要其的個體，並且用精神治療藥物和抗驚厥藥來治療該個體。
文檔編號A61P3/04GK1909903SQ200580002274
公開日2007年2月7日 申請日期2005年1月11日 優先權日2004年1月13日
發明者K·M·加德, K·R·R·克裡希南 申請人:杜克大學