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一種用(Boc)的製作方法

2023-04-28 18:57:41

專利名稱:一種用(Boc)的製作方法
技術領域:
本發明公開了一種用(Boc)2O製備Boc保護的胺基酸的方法,尤其是製備Boc保護的L-天冬氨酸和L-穀氨酸的方法。
背景技術:
L-天冬氨酸氨和L-穀氨酸的共同點為它們在側鏈上均含羧基官能團。它們是天然胺基酸中最便宜易得的胺基酸,正因為如此常被用作手性原料來設計合成一些有用中間體。在利用它們來合成設計時,人們常常需要對氨基進行保護,選擇合理的保護基團來對氨基進行保護也成為人們時常面對的難題。Boc作為一種較好的保護基已廣泛用於合成設計中,尤其是用於肽合成中。然而到目前為止,在製備Boc保護的L-天冬氨酸氨和L-穀氨酸時,人們要麼使用特殊的試劑,如Boc-ODSP,Boc-N3等,要麼需要耗費太多時間(>12h),要麼需要控制反應液的PH值,而且往往不能得到較好收率。

發明內容
本發明的目的是提供一種用(Boc)2O製備Boc保護的胺基酸的方法。該方法價格低廉,操作簡便,產品的收率高。
為實現上述目的,本發明提供的技術方案是一種用(Boc)2O製備Boc保護的胺基酸的方法,以丙酮和水為溶劑,三乙基胺(Et3N)存在下,胺基酸與二碳酸二叔丁酯反應製得Boc保護的胺基酸。
上述胺基酸與二碳酸二叔丁酯在0-40℃、攪拌下反應0.5-4小時。
上述丙酮和水的用量體積比為0.1-1∶1-0.1,優選2∶1。
上述胺基酸與二碳酸二叔丁酯反應後,蒸去有機溶劑丙酮;乙醚或乙酸乙酯萃取。
在蒸去有機溶劑丙酮後,或乙醚或乙酸乙酯萃取後,得到的水溶液用稀鹽酸調PH值到2-3,用乙酸乙酯萃取,收集有機層,用飽和食鹽水洗,無水Na2SO4乾燥後,過濾蒸乾,得到的產物用乙酸乙酯和石油醚結晶。
所述胺基酸為L-天冬氨酸氨或L-穀氨酸。
申請人使用廉價易得的(Boc)2O為試劑來對L-天冬氨酸氨和L-穀氨酸進行氨基保護,選擇了前人常用的幾種溶劑體系,並分別使用了無機鹼(NaOH)和有機鹼(Et3N)來進行了比較(表1)。
表1

結果表明這些溶劑體系均不能得到一滿意的產率,但是申請人發現使用有機鹼的效果要明顯好於使用無機鹼NaOH。
申請人經大量試驗研究發現採用另一種溶劑體系即丙酮和水的混合溶劑來作為溶劑體系,並使用有機鹼Et3N時,不但收率極大提高,而且反應時間大大縮短,並且即使放大投料量,也幾乎不影響結果(表2)。
表2

因此,本發明選用丙酮和水的混合溶劑,用(Boc)2O來製備其他Boc保護的胺基酸,也收到意想不到的效果例如,選用其他胺基酸為底物,仍然使用Et3N來作為鹼來製備Boc保護的胺基酸,其收率高,反應時間短(表3)。
本發明的優點1.使用價廉易得的(Boc)2O作為試劑來用於對胺基酸的Boc保護。
2.極大的提高了Boc-L-天冬氨酸和Boc-L-穀氨酸的產率。
3.大大縮短了反應時間。
4.使用低沸點的有機溶劑丙酮有利於後處理。
5.反應操作極為簡單、無汙染所得產品的均勻性好、純度高。
6.也適用於高產快速的製備其他Boc保護的胺基酸。
具體實施例方式
以下結合具體的實施例對本發明的技術方案作進一步說明實施例一將L-天冬氨酸(20mmol)加入燒瓶中,加水4ml,丙酮40ml,攪拌下加入2當量的(CH3)3N,控制溫度在0℃攪拌下加入(Boc)2O(22mmol),並繼續攪拌0.5h,減壓蒸去丙酮,用乙酸乙酯對水層萃取(4×60ml),將水層用稀HCl調PH值到2-3後,乙酸乙酯萃取(4×60ml),合併有機層,用飽和食鹽水洗(2×10ml),無水Na2SO4乾燥後,過濾蒸乾,得到的產物用乙酸乙酯和石油醚(1∶2,體積比)來結晶,即得Boc-L-天冬氨酸(收率為60%)。
實施例二將L-穀氨酸(20mmol)加入燒瓶中,加水20ml,丙酮40ml,攪拌下加入2當量的Et3N,控制溫度在25℃攪拌下加入(Boc)2O(22mmol),並繼續攪拌4h,減壓蒸去丙酮,用乙醚對水層萃取(3×10ml),將水層用稀HCl調PH值到2-3後,乙酸乙酯萃取(4×60ml),合併有機層,用飽和食鹽水洗(2×10ml),無水Na2SO4乾燥後,過濾蒸乾,得到的產物用乙酸乙酯和石油醚(1∶2,體積比)來結晶,即得Boc-L-谷冬氨酸(收率為90%)。
實施例三將L-脯氨酸(20mmol)加入燒瓶中,加水40ml,丙酮4ml,攪拌下加入1.5當量的(CH3)3N,控制溫度在40℃攪拌下加入(Boc)2O(22mmol),並繼續攪拌0.5h,減壓蒸去丙酮,得到的水溶液用稀HCl調PH值到2-3後,乙酸乙酯萃取(4×60ml),用飽和食鹽水洗(2×10ml),無水Na2SO4乾燥後,過濾蒸乾,得到的產物用乙酸乙酯和石油醚(1∶2,體積比)來結晶,即得Boc-L-脯氨酸(收率為73%)。
實施例四將L-丙氨酸(20mmol)加入燒瓶中,加水20ml,丙酮40ml,攪拌下加入1.5當量的Et3N,控制溫度在25℃攪拌下加入(Boc)2O(22mmol),並繼續攪拌4h,減壓蒸去丙酮,用乙醚對水層萃取(3×10ml),將水層用稀HCl調PH值到2-3後,乙酸乙酯萃取(4×60ml),合併有機層,用飽和食鹽水洗(2×10ml),無水Na2SO4乾燥後,過濾蒸乾,得到的產物用乙酸乙酯和石油醚(1∶2,體積比)來結晶,即得Boc-L-丙氨酸(收率為93%)。
按實施例四的條件和方法進行其他胺基酸的保護實驗,結果如表3。
表3

a[α]57820b DCHA二環己基胺鹽(Dicyclohexylammonium salt)結果表明本發明也適用於高產快速的製備其他Boc保護的胺基酸。
權利要求
1.一種用(Boc)2O製備Boc保護的胺基酸的方法,其特徵在於以丙酮和水為溶劑,三乙基胺(Et3N)存在下,胺基酸與二碳酸二叔丁酯反應製得Boc保護的胺基酸。
2.根據權利要求1所述的方法,其特徵在於胺基酸與二碳酸二叔丁酯在0-40℃、攪拌下反應0.5-4小時。
3.根據權利要求1或2所述的方法,其特徵在於丙酮和水的用量體積比為0.1-1∶1-0.1。
4.根據權利要求3所述的方法,其特徵在於丙酮和水的用量體積比為2∶1。
5.根據權利要求1或2所述的方法,其特徵在於胺基酸與二碳酸二叔丁酯反應後,蒸去有機溶劑丙酮;乙醚或乙酸乙酯萃取。
6.根據權利要求5所述的方法,其特徵在於在蒸去有機溶劑丙酮後,或乙醚或乙酸乙酯萃取後,得到的水溶液用稀鹽酸調PH值到2-3,用乙酸乙酯萃取,收集有機層,用飽和食鹽水洗,無水Na2SO4乾燥後,過濾蒸乾,得到的產物用乙酸乙酯和石油醚結晶。
7.根據權利要求1或2所述的方法,其特徵在於所述胺基酸為L-天冬氨酸氨或L-穀氨酸。
全文摘要
本發明公開了一種用(Boc)
文檔編號C07C229/24GK1793110SQ20051002008
公開日2006年6月28日 申請日期2005年12月20日 優先權日2005年12月20日
發明者胡先明, 滕漢兵, 魏海斌, 邱國福, 梁淑彩 申請人:武漢大學

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