喜炎平霧化吸入用溶液製劑及其製備方法與流程
2023-04-28 07:36:31 2
本申請名稱為：喜炎平霧化吸入用溶液製劑及其製備方法，是申請號為：201510854921.9的發明專利的分案申請，母案申請日為2015年12月1日。
本發明涉及一種穿心蓮內酯或其藥用鹽的霧化吸入用溶液製劑及其製備方法，屬於製劑學領域。
背景技術：
蓮必治注射液成份為亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯，具有清熱解毒，抗菌消炎的功效，臨床上用於細菌性痢疾，肺炎，急性扁桃體炎的治療。給藥途徑為肌內注射和靜脈滴注。喜炎平注射液成份是穿心蓮內酯磺化物，具有清熱解毒、止咳止痢，臨床上用於支氣管炎，扁桃體炎，細菌性痢疾等。穿琥寧注射液用於病毒性肺炎，病毒性上呼吸道感染等。炎琥寧注射液用於急性上呼吸道感染、病毒性肺炎等。
1988年至2005年3月，國家藥品不良反應監測中心病例報告資料庫中有關穿心蓮內酯或其藥用鹽的注射液的不良反應主要表現為急性腎功能損害、皮疹、頭暈、胃腸道反應、過敏樣反應等，而且近年來隨著臨床用藥人群的增加，其不良反應報導也日益增多,因此，亟待開發一種更為安全的劑型，減少不良反應，提高臨床用藥安全。
技術實現要素：
本發明主要解決的技術問題是提供一種安全、有效、質量優異的穿心蓮內酯或其藥用鹽的霧化吸入用溶液製劑；本發明還提供了該製劑的製備方法。
本發明是通過以下技術方案實現的：
一種穿心蓮內酯或其藥用鹽的霧化吸入用溶液製劑，包括：
(1)穿心蓮內酯或其藥用鹽；
(2)等滲劑及溶劑；
還可以加入緩衝液。
其中，以穿心蓮內酯計，藥用成分與等滲劑的質量比為1:1-1:5。
本發明中所述的霧化吸入製劑包括5-50mg藥用劑量的穿心蓮內酯、穿心蓮內酯磺化物、亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯、穿琥寧、炎琥寧中的一種。
等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、葡萄糖、木糖醇、山梨醇中的一種。
緩衝液為檸檬酸-檸檬酸鈉、檸檬酸-磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀-磷酸氫二鈉、檸檬酸-氫氧化鈉、枸櫞酸-磷酸氫二鈉中的一種。
霧化吸入溶液的ph值是3.0-8.5；優選ph值是4.0-7.0。
霧化吸入溶液的用量是其注射液用量的0.1-0.8倍；優選用量是其注射液用量的0.3-0.6倍。
本發明的優點是提供了一種優於穿心蓮內酯或其藥用鹽的注射液的新劑型，該製劑直接由呼吸道吸入，在局部聚集成較高濃度，並直接作用於氣道表面的感受器或靶受體而發揮作用，且可從氣道黏膜和肺部直接吸收，該給藥方式可以將藥效成分直接遞送至病灶，安全有效，生物利用度高，能夠實現低劑量而快速有效的治療，因而具有明顯優勢。
本發明製備的溶液製劑彌補了目前國內市場上的空白，可以杜絕因缺乏吸入治療專用的製劑藥物，使用注射液替代用於吸入治療而產生的安全性隱患。而且本發明製備的溶液製劑是專為霧化吸入用患者設計，與霧化器配套使用，使用過程便捷，與注射液相比，給藥途徑不同，使用劑量減少，安全性提高。
以下通過試驗例進一步說明本發明的有益效果：
以蓮必治注射液(亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯)為例進行如下試驗
製備肺炎感染大鼠模型60隻，隨機分為正常對照組、陽性對照組、藥物組一、藥物組二、藥物組三、藥物組四，每組10隻，其中，正常對照組給予等量生理鹽水靜脈注射；陽性對照組給予蓮必治注射液靜脈注射；藥物組一、二、三、四分別給予蓮必治霧化吸入溶液(用量分別為蓮必治注射液的0.1倍、0.3倍、0.6倍、0.8倍)，連續給藥3天，觀察經過治療後，各組的治癒率、不良反應發生率，以及肺組織和血液中的藥峰濃度。具體見下表：
表各組治療後的情況
由此可以看出，各藥物組對肺炎大鼠均有較好的治療作用，其中藥物組三、四的治療效果明顯優於陽性對照組，藥物組二與陽性對照組等效，且沒有不良反應發生。
綜上可知，藥物組用藥劑量小，不良反應少，且藥物主要在肺部聚集成較高濃度，有利於藥效成分直接作用於病灶，生物利用度高，實現了低劑量而快速有效的治療，因而具有明顯優勢。
同樣，藥物組在治療細菌性痢疾、急性扁桃體炎等的效果也明顯優於蓮必治注射液。
本發明蓮必治霧化吸入溶液的治療效果明顯優於蓮必治注射液，填補了目前國內市場上的蓮必治專用霧化吸入溶液的空白，與蓮必治注射液相比，使用劑量大大減少，是蓮必治注射液的0.1-0.8倍，優選為0.3-0.6倍，同時改變了給藥途徑，減少不良反應的發生，因此，本發明具備創造性和突出的實質性特點及顯著的進步。
同理，穿心蓮內酯、穿心蓮內酯磺化物、穿琥寧、炎琥寧的霧化吸入用溶液製劑經過上述試驗，結果與上述結果相同。
具體實施方式
以下藥物製劑實施例的製劑過程和製劑所用物質或製劑所用物質的用量不限於文字表述，凡含有本發明提供的藥物組合物的製劑方法，均屬於本發明的保護範圍。
實施例1
製備方法：
按處方量稱取亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量氯化鈉和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合併，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配製成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調節ph值至4.0-6.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。
實施例2
製備方法：
按處方量稱取穿心蓮內酯，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量氯化鎂和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合併，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配製成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調節ph值至4.0-7.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。
實施例3
製備方法：
按處方量稱取穿心蓮內酯磺化物，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量氯化鈣和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合併，攪拌均勻，得溶液3；另取檸檬酸鈉適量，加適量注射用水配製成0.2mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調節ph值至3.5-4.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。
實施例4
製備方法：
按處方量稱取亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量葡萄糖和枸櫞酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合併，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配製成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調節ph值至5.0-5.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。
實施例5
製備方法：
按處方量稱取穿琥寧，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量木糖醇和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合併，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配製成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調節ph值至3.0-4.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。
實施例6
製備方法：
按處方量稱取炎琥寧，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量山梨醇和磷酸二氫鉀，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合併，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配製成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調節ph值至6.5-8.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。
實施例7
製備方法：
按處方量稱取亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量氯化鈉，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合併，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配製成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調節ph值至5.0-6.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。
實施例8
製備方法：
按處方量稱取穿心蓮內酯，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量氯化鈉和枸櫞酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合併，攪拌均勻，得溶液3；另取氫氧化鈉適量，加適量注射用水配製成0.2mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調節ph值至4.5-5.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。
實施例9
製備方法：
按處方量稱取穿心蓮內酯磺化物，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量氯化鈉，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合併，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配製成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調節ph值至4.0-5.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。
實施例10
製備方法：
按處方量稱取亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量氯化鈉和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合併，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配製成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調節ph值至5.0-6.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。
實施例11
製備方法：
按處方量稱取穿琥寧，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量氯化鈉，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合併，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配製成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調節ph值至4.5-5.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。