一種利用羰基化反應一步構建靛紅酸酐及其衍生物的合成方法與流程

2023-04-28 21:55:52

本發明涉及醫藥化學，農藥科學，染料化學，有機合成等技術領域，具體涉及到一種利用羰基化反應一步構建靛紅酸酐及其衍生物的合成方法。

背景技術：

靛紅酸酐及其衍生物是一類擁有廣泛應用價值的有機雜環化合物。該類物質因其本身的結構特點，既可以作為親電試劑，也可以作為親核試劑，因此是非常重要的有機中間體，在醫藥、農藥及染料領域具有重要的研究價值。

目前構建靛紅酸酐這類結構骨架常用的方法有兩種，都是使用鄰氨基苯甲酸作為反應原料，第一種方法是利用鄰氨基苯甲酸與氯代甲酸酯反應，經醯胺化、關環兩步構建靛紅酸酐。第二種方法是利用鄰氨基苯甲酸與光氣反應，同樣經過醯胺化、關環兩步構建靛紅酸酐(高莎.鈀催化鄰碘苯胺羰基化合成靛紅酸酐的反應研究[d].武漢:武漢大學,2014.；徐金峰,許煦,沈永嘉.靛紅酸酐的合成與應用[j].化工科技市場,2003,26(1):6-9.)。這兩種方法使用的氯代甲酸酯與光氣為劇毒原料，同時在反應的過程中還將生成大量腐蝕性氣體氯化氫，因此從綠色化學的角度出發，上述方法並不環境友好，將對人身安全和生產設備造成一定傷害。

技術實現要素：

本發明提供了一種合成靛紅酸酐及其衍生物的新方法，該方法操作簡潔，原料易得，利用一氧化碳作為羰基源，一步即可構建靛紅酸酐結構骨架，具有較高的步驟經濟性與原子經濟性，是一種構建靛紅酸酐類化合物的高效合成手段。其合成路線如下：

本發明的原理是以n,n-二烷基芳香胺、一氧化碳為反應原料，鈀鹽作為催化劑，在銅鹽和氧氣的共同作用下發生反應一步構建靛紅酸酐及其衍生物。該方法中，n,n-二烷基芳香胺在銅鹽與氧氣的作用下發生碳氮鍵斷裂，然後通過兩次一氧化碳的插入引入羰基，從而成功構建了靛紅酸酐及其衍生物。

本發明的目的通過以下技術方案實現：

一種利用羰基化反應一步構建靛紅酸酐及其衍生物的新合成方法：在反應容器中，加入n,n-二烷基芳香胺、金屬鈀作為催化劑、銅鹽為氧化劑以及反應溶劑，在反應器上套上充有一氧化碳和氧氣的氣球，攪拌反應1～10小時，反應結束後冷卻至室溫，拆除氣球，反應液過濾，減壓蒸除溶劑後，得粗產物，經柱層析提純得到所述的靛紅酸酐及其衍生物；

上述反應如下式所示：

其中，r1包括h，f，cl，3,4-二氯，甲基，甲氧基，叔丁基，n,n-二甲基，硝基，3,5-二甲基，萘基或酯基；

上述方法中，所述反應容器為玻璃試管；所述金屬鈀催化劑為氯化鈀，碘化鈀，溴化鈀，醋酸鈀，二氯二乙腈鈀，三氟乙酸鈀或雙三苯基磷二氯化鈀。

上述方法中，所述銅鹽為碘化亞銅、溴化亞銅、氧化銅，氯化亞銅、溴化銅、氯化銅、硫酸銅、醋酸銅、三氟甲磺酸銅或硝酸銅。

上述方法中，加入金屬鈀催化劑的量與n,n-二烷基取代芳香胺的摩爾比為(0.001～3):1；

上述方法中，加入銅鹽的量與n,n-二烷基取代芳香胺的摩爾比為(0.5～4):1。

上述方法中，所述溶劑為甲苯(phme)和n,n-二烷基甲基甲醯胺(dmf)的混合溶劑，其中甲苯(phme)和n,n-二甲基甲醯胺(dmf)的混合體積比例為1：100～100:1。

上述方法中，所述充有一氧化碳和氧氣氣體的氣球壓力為1～100個大氣壓。

上述方法中，反應溫度為40～150℃。

上述方法中，反應結束後採用柱層析將產物分離純化；所述柱層析洗脫液為石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，石油醚和乙酸乙酯之間的比例範圍值為1～40:1。

本發明相對於現有的技術，具有以下優點及效果：

本發明一種利用羰基化反應一步構建靛紅酸酐及其衍生物的合成方法具有以下優點，操作簡潔安全、原料易得、產率優良、官能團容忍性好，為靛紅酸酐的構建提高了一種高效便捷的合成手段。

附圖說明

圖1是實施例1-15所得產品的氫譜圖；

圖2是實施例1-15所得產品的碳譜圖；

圖3是實施例16所的產品的氫譜圖；

圖4是實施例16所的產品的碳譜圖；

圖5是實施例17所的產品的氫譜圖；

圖6是實施例17所的產品的碳譜圖；

圖7是實施例18所的產品的氫譜圖；

圖8是實施例18所的產品的碳譜圖；

圖9是實施例19所的產品的氫譜圖；

圖10是實施例19所的產品的碳譜圖；

具體實施方式

下面結合具體實施例和附圖，對本發明作進一步的詳細說明，但本發明的實施方式和適應的底物不限於此。

實施例1

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，氯化鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲醯胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，於100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應結束後將反應液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應的一氧化碳和氧氣。反應液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產物，產率27％。

實施例2

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，雙三苯基磷二氯化鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲醯胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，於100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應結束後將反應液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應的一氧化碳和氧氣。反應液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產物，產率49％。

實施例3

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲醯胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，於100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應結束後將反應液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應的一氧化碳和氧氣。反應液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產物，產率68％。

實施例4

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲醯胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳的氣球作為羰基源，於100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應結束後將反應液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應的一氧化碳。反應液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產物，產率17％。

實施例5

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氯化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲醯胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，於100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應結束後將反應液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應的一氧化碳和氧氣。反應液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到痕量的目標產物。

實施例6

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲醯胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，於100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應，未檢測到目標產物。

實施例7

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，對苯醌0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲醯胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，於100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應，未檢測到目標產物。

實施例8

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，過硫酸鉀0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲醯胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，於100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應，未檢測到目標產物。

實施例9

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，碳酸銀0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲醯胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，於100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應，未檢測到目標產物。

實施例10

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)3毫升作為溶劑，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，於100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應，未檢測到目標產物。

實施例11

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入n,n-二甲基甲醯胺(dmf)3毫升作為溶劑，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，於100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應結束後將反應液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應的一氧化碳和氧氣。反應液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產物，產率10％。

實施例12

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入乙腈(ch3cn)3毫升作為溶劑，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，於100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應，未檢測到目標產物。

實施例13

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入二甲基亞碸(dmso)3毫升作為溶劑，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，於100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應，未檢測到目標產物。

實施例14

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲醯胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為5:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，於100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應結束後將反應液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應的一氧化碳和氧氣。反應液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產物，產率37％。

實施例15

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲醯胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為1:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，於100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應結束後將反應液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應的一氧化碳和氧氣。反應液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產物，產率21％。

實施例1-15所得產物的結構表徵數據如下所示：(見圖1和圖2)

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝7.9hz,1h),7.42(t,j＝7.6hz,1h),6.68(d,j＝8.4hz,1h),6.62(t,j＝7.4hz,1h),2.93(s,3h)；

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ174.0,152.7,135.7,132.6,114.6,110.9,108.6,29.6；

根據以上數據推斷所得產物的結構如下所示：

實施例16

在25ml的試管中加入n,n-二甲基對甲苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲醯胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，於100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應結束後將反應液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應的一氧化碳和氧氣。反應液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產物，產率82％。

所得產物的結構表徵數據如下所示：

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.10(d,j＝8.3hz,1h),3.56(s,3h),2.42(s,3h)；

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ158.6,148.0,139.9,138.4,134.2,130.3,113.9,111.4,31.8,20.4；

根據以上數據推斷所得產物得結構如下所示：(見圖3和圖4)

實施例17

在25ml的試管中加入4-叔丁基-n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲醯胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，於100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應結束後將反應液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應的一氧化碳和氧氣。反應液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產物，產率75％。

所得產物的結構表徵數據如下所示：(見圖5和圖6)

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(s,1h),7.82(d,j＝8.4hz,1h),7.14(d,j＝8.7hz,1h),3.58(s,3h),1.36(s,9h)；

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ158.9,148.1,147.6,139.8,135.0,127.0,113.7,111.2,34.6,31.8,31.1；

根據以上數據推斷所得產物得結構如下所示：

實施例18

在25ml的試管中加入4-氯-n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲醯胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，於100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應結束後將反應液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應的一氧化碳和氧氣。反應液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產物，產率71％。

所得產物的結構表徵數據如下所示：(見圖7和圖8)

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78–7.67(m,2h),7.66–7.59(m,1h),1.69(s,9h).

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.7,168.3,140.3,133.8,130.2,123.9,123.0,58.2,29.0.

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(s,1h),7.35(d,j＝8.8hz,1h),6.62(d,j＝9.0hz,1h),2.94(s,3h)；

13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.5,151.1,135.5,131.6,119.2,112.5,109.4,29.7；

根據以上數據推斷所得產物得結構如下所示：

實施例19

在25ml的試管中加入4-溴-n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲醯胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，於100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應結束後將反應液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應的一氧化碳和氧氣。反應液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產物，產率69％。

所得產物的結構表徵數據如下所示：(見圖9和圖10)

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),7.46(d,j＝8.9hz,1h),6.57(d,j＝9.0hz,1h),2.94(s,3h)；

13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.6,151.5,138.2,134.6,112.9,110.0,105.8,29.7.

根據以上數據推斷所得產物得結構如下所示：

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