佐芬普利鈣鹽的製備方法
2023-04-28 03:19:26 2
專利名稱：佐芬普利鈣鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及佐芬普利鈣鹽的新穎的製備方法。據報導，該化合物能夠以至少兩種固態多晶型物存在，被稱為A和B；根據本發明的新合成方法得到僅以多晶型物A存在的佐芬普利鈣鹽，基本上不含多晶型物B。
現有技術佐芬普利((4S)-(2S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯-4-(苯硫基)-L-脯氨酸)鈣鹽具有下式Ⅰ結構 (1)佐芬普利和其它類似物已被描述於US4,316,906中。用於獲得鈣鹽的合成法見流程Ⅰ，基本包括三個步驟a)順式-4-苯硫基-L-脯氨酸與D-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯氯在水溶液中縮合，並通過加入5N氫氧化鈉保持pH值為8-8.5；之後用HCl酸化，用乙酸異丁酯萃取和濃縮萃取液，用鹽水溶液洗滌，得到(4S)-1-[(2S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸；b)前步樹脂性物質的異丙醇溶液用2-乙基己酸鉀處理，得到相應的鉀鹽；c)鉀鹽溶解在水中至濃度為57％，非常緩慢地加入輕微過量的2N氯化鈣水溶液，同時放入晶種，沉澱出所需的鈣鹽。所得產物用水徹底洗滌，在相對高溫的真空下乾燥，得到所需鈣鹽的乾燥粉末；熔點約為250℃。
或者d)將(4S)-1-[(2S)-3-(苯甲醯硫基)-2-甲基丙醯]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸溶於乙醇，用含有一當量CaO的等體積含水懸浮體處理；除去乙醇後用乙醚洗滌，將含水懸浮體冷凍乾燥，得到熔點為235-237℃(分解)的鈣鹽。
佐芬普利鈣鹽多晶型物的存在在《藥物與生物醫學分析雜誌》，1994,Vol 12,pp.173-177中已有明確的定義，其中闡明用多晶型物A或多晶型物B製備的佐芬普利鈣鹽片劑根據它們的溶解率是不能加以區分的，但是沒有報導這兩種多晶型物的化學-物理特徵。不過，同質多晶現象的存在難以使所製備的不同批次的佐芬普利鈣總是具有相同的化學-物理特徵，而這對確保出於科學、管理和治療目的的最大程度的再現性來說卻是不可缺少的。
已發現多晶型物A比多晶型物B更耐壓縮和/或耐微粉化，因此，多晶型物A比多晶型物B更適合於固體藥物製劑、例如片劑的工業生產；同樣明顯的是，鑑於上述，基本上不含多晶型物B的多晶型物A是工業上優選的。
另一方面，以前所掌握的佐芬普利鈣鹽的製備方法不能提供不含多晶型物B的、足夠純的多晶型物A。事實上，US4,316,906中所述合成法(見上述a,b,c點中)主要得到多晶型物A，但同時多晶型物B所佔百分比也是非常不確定的，而且從不低於20％；此外，US4,316,906中所述的替代合成法(見上述d點中)得到部分無定形產物，具有非常不確定的特徵，其中多晶型物A(如果存在的話)的濃度大大低於前述方法。
這些問題已經被本發明方法解決了，使製備僅存在且總是存在多晶型物A的產物成為可能，它基本上是純淨的，不含多晶型物B。
發明概述從佐芬普利鈣鹽製備基本上純淨的多晶型物A的方法包括
a)S(-)-3-苯甲醯硫基-2-甲基丙醯氯與順式-4-苯硫基-L-脯氨酸在pH值在9.0-9.5之間的水中反應，回收酸形式的佐芬普利；b)酸式佐芬普利與鉀鹽在醇溶液中成鹽，回收所得鉀鹽；c)在70-90℃下，向CaCl2水溶液中加入佐芬普利鉀鹽水溶液，同時放入晶種以促進多晶型物A的沉澱，由此導致鉀鹽向鈣鹽的轉化。
發明的詳細公開本發明方法以下列流程圖表示。 在步驟a)中，在質子惰性有機溶劑中，在-10℃到+50℃的溫度下，優選為20-25℃，將S-(-)-3-苯甲醯硫基-2-甲基丙酸用氯化劑處理，優選為草醯氯或亞硫醯氯，得到相應的醯基氯。在真空下除去反應混合物的揮發性組分，將所得油溶於質子惰性有機溶劑，優選為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丁酯，在-10℃到+50℃的溫度下，優選為20-25℃，緩慢加入到pH為9-9.5、優選為9.5的順式-4-苯硫基-L-脯氨酸水溶液中。加入氫氧化鈉溶液保持pH在所需的值。
在加入完成後，該混合物在室溫下攪拌15分鐘到4小時，優選為30分鐘，並保持pH在所需的值(9-9.5)。反應混合物然後用濃鹽酸酸化，用有機溶劑萃取，隨後蒸發除去該溶劑，得到佐芬普利的游離酸。
發生縮合反應的pH值應當作為合成法的關鍵參數加以考慮，因為它顯著影響終產物的純度和佐芬普利鉀鹽的總收率(步驟b)事實上人們已經注意到當pH值小於9時收率降低，當其大於9.5時硫代酸酯的苯甲醯基水解。
此外，所選擇的pH值不會危及原料和所得佐芬普利的異構純度，因此佐芬普利游離酸的立體異構組成取決於原料的立體異構純度。
在步驟b)中，將上述所得酸溶於醇性溶劑，優選為異丙醇，並用含有當量量有機鉀鹽的相同醇溶液處理，優選為2-乙基己酸鉀。佐芬普利鉀鹽用離心法收集，洗滌並乾燥。
佐芬普利鉀鹽是非常重要的中間體，由於最終佐芬普利鈣鹽的不溶性，其純度顯著依賴於對應鉀鹽的純度。
事實上，在佐芬普利含有不可接受的高含量化學和/或立體異構雜質的情況下，它的鉀鹽能夠通過從異丙醇/水中的選擇性結晶加以純化。
最後在步驟c)中，將鉀鹽溶於水，加入到氯化鈣水溶液中，保持溫度在70-90℃，優選為80-85℃。放入晶種發生沉澱現象。鈣鹽用離心法收集，用去離子水徹底洗滌，根據AgNO3試驗或電導率測量法，直到洗滌後的水基本上不含氯離子為止。
所述合成法得到不同批次的佐芬普利鈣鹽的多晶型物A，基本上是純淨的，不含多晶型物B，或者即使有的話，後者所佔百分比也在檢測限的下限左右(低於7％)。
按照本發明方法所得佐芬普利鈣鹽樣本是穩定的，並沒有顯示與多晶型物B的互變現象；事實上，在25℃和60％相對溼度下貯藏3年的樣本或在40℃和75％相對溼度下貯藏6個月的樣本的多晶型物B百分比可以忽略不計(低於7％)，且不隨時間而變化。
本發明的進一步目的因此是藥物組合物，該組合物含有基本上純淨的佐芬普利鈣鹽的多晶型物A作為活性成分，例如多晶型物B的殘餘百分比低於15％，優選為低於7％。
本發明闡述在下列實施例中。
實施例1a)佐芬普利在催化量DMF的存在下，將(S)-3-苯甲醯硫基-2-甲基丙酸(6.0kg；28.8M)溶於二氯甲烷。向該溶液緩慢加入草醯氯(2.79L)，保持溫度在20-25℃。加入完成後，反應混合物在35-38℃下加熱至少1.5小時。然後將溶液在35-45℃真空下濃縮，然後在氮氣氛下冷卻至15-20℃。將所得油(S)-3-苯甲醯硫基-2-甲基丙醯氯溶於乙酸異丁酯，緩慢加入到含有順式-4-苯硫基-L-脯氨酸(6.5kg；29.1M)的水溶液中，連續加入20％氫氧化鈉溶液保持pH為9-9.5。在加入期間，將溫度穩定地保持在20-25℃。在加入結束時，混合物在pH9.5下攪拌1/2小時，從而完成反應。反應混合物用濃鹽酸酸化至pH為1.8-2.0，分為兩相。蒸發除去有機相，得到佐芬普利游離酸。
b)佐芬普利鉀鹽在58-60℃下，將上述所得游離酸溶於極少量異丙醇中，加入2-乙基己酸鉀(5.3kg；29.1M)的異丙醇濃溶液。混合物保持攪拌不少於8小時，這期間溫度緩慢降低至20-25℃。所沉澱出來的佐芬普利鉀鹽用離心法收集，用異丙醇洗滌，在45-50℃真空下乾燥至少8小時。收率為96％。
c)佐芬普利鈣鹽，多晶型物A將23.32kg佐芬普利鉀鹽溶於180L水。所得溶液過濾淨化，另用19L水洗滌所有所用儀器，然後加入到上述溶液中。將7.4kg CaCl2二水合物溶於324L水。溶液過濾淨化，另用137L水洗滌所有所用儀器，然後加入到過濾後的溶液中。將CaCl2溶液加熱到80-85℃，加入6.5L佐芬普利鉀鹽溶液，放入晶種，即上述所得佐芬普利鈣的多晶型物A晶體。所得懸浮液攪拌30分鐘，在2.50小時內加入剩餘佐芬普利鉀鹽溶液，保持溫度在80-85℃。在加入結束時，懸浮液攪拌30分鐘並趁熱離心。固體殘餘物用水洗滌，直到根據AgNO3試驗或電導率測量結果，洗出液中檢測的氯離子濃度可以忽略不計為止。殘餘物然後在40℃真空下乾燥至含水量為小於3％。收率高於96％。產物中檢測不到多晶型物B。
實施例2多晶型物B的合成從佐芬普利鉀鹽開始，例如通過下列方法能夠得到不含多晶型物A的、基本上純淨的多晶型物B將佐芬普利鉀鹽溶液(0.27M)噴入微溫的水(55℃)中，同時加入氯化鈣溶液(1.17M)；溶液中佐芬普利鉀鹽和氯化鈣的總量是等摩爾數的。將含有漿狀產物的所得懸浮液在85℃下加熱12-14小時，完全轉化為多晶型物B。在約25℃下冷卻後，產物過濾，用水洗滌，直到根據電導率測量結果基本上不含氯離子為止。濾液然後在真空下乾燥。收率高於90％。
實施例3多晶型物的表徵佐芬普利鈣鹽的多晶型物A和B能夠憑藉X射線衍射(DXR)和/或掃描電子顯微鏡(SEM)技術易於區分。
兩種多晶型物之間觀察不到互變現象。
DRX使用PW-1710衍射計在從0°到60°的2θ範圍內記錄兩種樣本粉末的衍射光譜。將約10mg樣品懸浮在石油醚中，放置在玻片上，將玻片放置在儀器的樣本夾上。兩種多晶型物的衍射圖在衍射峰的數量上和光譜的位置上都有明顯差異。差異更顯著的光譜區域是從2θ=15到2θ=25的區間(
圖1)，在對混合物中兩種多晶型物的定量分析時正是根據該區域。
SEM將樣本用金金屬化，利用掃描電子顯微鏡在不同尺寸下拍照。
兩種多晶型物在它們的形態和粒徑方面都具有不同的特徵。
多晶型物A是表面上為層狀聚集體的形式，粒徑不超過50μm。多晶型物B是球狀大聚集體的形式，直徑範圍從0.2到1.0mm。球體表面放大後顯示稜形粒子有明顯的玫瑰形生長。
多晶型物A樣本中多晶型物B的測定多晶型物A樣本中多晶型物B的百分比能夠通過觀察X衍射圖(DRX)易於估計。分析所用區域的2θ範圍從15到25。在這一區域中，有三個峰，分別是Ⅰ2θ=18.4、Ⅱ2θ=19.2和Ⅲ2θ=19.9，測量含有已知量多晶型物B(不超過30％)的不同多晶型物A樣本的相對強度Ⅰ/Ⅲ和Ⅱ/Ⅲ。由此獲得回歸方程，在峰Ⅰ和Ⅱ相對於峰Ⅲ的強度與樣本中所含有的多晶型物B百分比之間建立相互關係。用上述方程所得結果的精密度和準確度是很好的，在置信限度的基礎上，多晶型物A中可檢測到的極少量多晶型物B可被估計為＜7％。圖4報告上述根據回歸方程計算所得數值與觀測值之間的關係。
多晶型物對微粉化的穩定性將兩種多晶型物在劇烈條件下研磨，在Retsch MM2球形粉碎機內裝入200mg樣本，以80次振動/分鐘操作15分鐘，它們在相同的實驗條件下顯示不同的穩定性。事實上根據DRX，多晶型物A在處理後依然保持晶體結構(圖2)，然而多晶型物B完全喪失其晶體結構，變成了完全無定形的固相(圖3)。
權利要求
1.一種基本上為純淨形式的佐芬普利鈣鹽的多晶型物A的製備方法，該方法包括a)S(-)-3-苯甲醯硫基-2-甲基丙醯氯與順式-4-苯硫基-L-脯氨酸在pH9.0-9.5的水中反應，回收酸形式的佐芬普利；b)酸式佐芬普利與鉀鹽在醇溶液中成鹽，回收所得鉀鹽；c)在70-90℃下，向CaCl2水溶液中加入佐芬普利鉀鹽水溶液，同時放入晶種以促進多晶型物A的沉澱，由此導致鉀鹽向鈣鹽的轉化。
2.如權利要求1所要求保護的方法，其特徵在於，在步驟a)中，S(-)-3-苯甲醯硫基-2-甲基丙醯氯是通過相應的酸與氯化劑的反應加以製備的，反應在質子惰性有機溶劑中、在-10至+50℃的溫度下進行，其特徵還在於與順式-4-苯硫基-L-脯氨酸的反應是這樣進行的，在-10至+50℃的溫度，將醯氯在質子惰性有機溶劑中的溶液加入到pH為9.0-9.5的順式-4-苯硫基-L-脯氨酸水溶液中。
3.如權利要求2所要求保護的方法，其中通過加入氫氧化鈉使pH保持在9.0至9.5。
4.如權利要求2或3所要求保護的方法，其中pH保持在9.5。
5.根據權利要求2至4任意一項的方法，其中該質子惰性有機溶劑是乙酸乙酯、乙酸異丁酯或二氯甲烷。
6.如權利要求1所要求保護的方法，其中步驟b)是在醇性溶劑中通過與有機酸鉀鹽的反應而進行的。
7.如權利要求6所要求保護的方法，其中該有機酸鉀鹽是2-乙基己酸鉀，該溶劑是異丙醇。
8.如權利要求1所要求保護的方法，其中步驟c)是在80-85℃的溫度下進行的。
9.根據上述權利要求任意一項的方法，其特徵在於得到多晶型物B含量低於7％的佐芬普利鈣鹽的多晶型物A。
10.一種藥物組合物，含有基本上純淨的佐芬普利鈣鹽多晶型物A作為活性成分。
11.一種藥物組合物，含有多晶型物B含量低於15％的佐芬普利鈣鹽的多晶型物A作為活性成分。
12.一種藥物組合物，含有多晶型物B含量低於7％的佐芬普利鈣鹽的多晶型物A作為活性成分。
13.基本上純淨的佐芬普利鈣鹽多晶型物A在藥物製備中的用途，該藥物用於原發性高血壓、心代償失調和急性心肌梗塞的治療。
14.多晶型物B含量低於15％的基本上純淨的佐芬普利鈣鹽多晶型物A在藥物製備中的用途，該藥物用於原發性高血壓、心代償失調和急性心肌梗塞的治療。
15.多晶型物B含量低於7％的基本上純淨的佐芬普利鈣鹽多晶型物A在藥物製備中的用途，該藥物用於原發性高血壓、心代償失調和急性心肌梗塞的治療。
全文摘要
基本上為純淨形式的佐芬普利鈣鹽的多晶型物A的製備方法，該方法包括a)S(－)－3－苯甲醯硫基－2－甲基丙醯氯與順式－4－苯硫基－L－脯氨酸在pH9.0－9.5的水中反應，回收酸形式的佐芬普利；b)酸式佐芬普利與鉀鹽在醇溶液中成鹽，回收所得鉀鹽；c)在70－90℃下，向CaCl
文檔編號A61P9/10GK1316992SQ99810517
公開日2001年10月10日 申請日期1999年7月30日 優先權日1998年8月4日
發明者R·吉爾基, A·吉阿柴提, C·曼紐希, A·法萊扎 申請人:梅納利尼研究所股份公司