2－苯乙烯基－4－噁唑－甲醇醚以及它們作為酪氨酸激酶抑制劑的用途的製作方法
2023-04-28 03:18:06
專利名稱：2－苯乙烯基－4－噁唑－甲醇醚以及它們作為酪氨酸激酶抑制劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的苄基醚衍生物，它們的製備方法，含有它們的藥物組合物和它們的製備，以及這些化合物作為藥物活性劑的應用。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化與細胞生長和分化調節有關的各種蛋白質中的酪氨醯殘基的磷酸化作用(Wilks等，Progress in Growth Factor Research97(1990)2；Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401)。這些PTKs可以分為受體酪氨酸激酶(例如，EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)和非受體酪氨酸激酶(例如，src、lck)。已知，許多癌基因編碼蛋白，這些蛋白是異常酪氨酸激酶，能夠造成細胞轉化(Yarden，Y.和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，第13章)。另外，正常原癌性酪氨酸激酶過量表達可以導致增殖性疾病。
已知，諸如HER-2和EGFR(HER-1)的HER-家族受體酪氨酸激酶經常在諸如乳腺癌、胃腸癌(結腸、直腸或胃癌)、白血病和卵巢癌、支氣管和胰腺癌的常見人類癌症中異常表達。這些受體的高水平與不良的預後及治療響應相關(Wright，C.等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121)。
因此，已經認識到，受體酪氨酸激酶抑制劑可用作哺乳動物癌細胞生長的選擇性抑制劑。因而有幾種小分子化合物以及單克隆抗體正處於治療多種類型的癌症的臨床試驗中(Baselga，J.和Hammond，L.A.，Oncology 63(增刊1)(2002)6-16；Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(增刊1)(2002)17-24)。
本領域已知一些取代的噁唑類。WO 98/03505，EP 1 270 571，WO01/77107，WO 03/031442和WO 03/059907公開了作為酪氨酸激酶抑制劑的相關雜環化合物。
然而，仍然需要具有改善治療性能的新化合物，所述改善的治療性能如增強的活性、降低的毒性、更好的可溶性和改善的藥物動力學曲線，這裡僅舉幾個例子。
本發明涉及通式I的化合物， 式I其中R1是氯或氟R2是氫；或氟；R3是氫；滷素；烷基或烷氧基；及其所有的藥用鹽。
本發明化合物表現出作為HER-信號傳導途徑抑制劑的活性，因而具有抗增殖活性。本發明目的是式I的化合物及其藥用鹽、對映體形式、非對映異構體和外消旋物、上述化合物的製備、含有它們的藥物和製備以及上述化合物在控制或預防疾病、尤其是如上所述的疾病和病症中的應用，或上述化合物在製備相應藥物中的應用，所述疾病或病症如常見人類癌症(例如，乳腺癌，胃腸癌(結腸，直腸或胃癌)，白血病和卵巢癌，支氣管和胰腺癌)。
本文使用的術語「烷基」是指飽和的、直鏈或支鏈的含有1-4個、優選1-2個碳原子的烴基。實例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。
本文使用的術語「烷氧基」是指通過氧原子連接的以上定義的烷基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基。
本文使用的術語「滷素」表示氟，氯或溴，優選氟或氯，更優選氟。
如本文所用，當是指HER-家族的受體酪氨酸激酶如HER-2和EGFR(HER-1)時，縮略詞「HER」是指人表皮受體並且縮略詞「EGFR」是指表皮生長因子受體。
如本文所用，與質譜分析(MS)相關，術語「ESI+」是指正電霧化電離模式並且術語「API+」是指正氣壓化學電離模式。
根據本發明的化合物可以以它們的藥用鹽的形式存在。術語「藥用鹽」是指常規的酸加成鹽，它們保持式I化合物的生物學功效和性能並且由適當的非毒性有機或無機酸形成。樣品酸加成鹽包括衍生於無機酸的那些和衍生於有機酸的那些，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有機酸如對甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，乙磺酸等。將藥物化合物(即，藥物)化學修飾成鹽是藥物化學家眾所周知的技術，該技術用於獲得化合物的改善的物理和化學穩定性、吸溼性、流動性和溶解度。參見，例如Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
優選的藥用鹽是用對甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸和鹽酸形成。
優選R1是氯。
優選R3是氫；甲基；甲氧基；氟或氯。
本發明一個優選實施方案是式I的化合物，其中R1是氯。
該化合物例如是1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本發明一個優選實施方案是以下化合物1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
另一個優選實施方案是式I化合物，其中R1是氟。
還有另一個優選實施方案是式I的化合物，其中R1是氯；和R3是氫。
另一個優選實施方案是式I化合物，其中R3是氫。
本發明另一個優選實施方案是式I化合物，其中
R3是烷基。
另一個優選實施方案是式I化合物，其中R3是烷氧基。
另一個優選實施方案是式I化合物，其中R3是氟。
另一個優選實施方案是式I化合物，其中R3是氯。
本發明還有另一個實施方案是製備式I化合物的方法，其中(a)式V的化合物， 式V，其中R3具有本文以上關於式I中給出的含義，與式IV的化合物反應， 式IV，其中R1和R2具有本文以上關於式I中給出的含義，以獲得相應的式I化合物；(b)從反應混合物中分離所述式I的化合物，和(c)如果需要，轉化為藥用鹽。
本領域技術人員可以採用適合於製備化學相關化合物的任何已知方法來製備通式I的苄基醚衍生物或其藥用鹽。當用於製備式I的苄基醚衍生物或其藥用鹽時，這些方法作為本發明的另一個特徵提供，並且通過下列反應路線1的代表性實例來舉例說明，其中，除非另外指出，R1，R2和R3具有本文以上給出的含義。必需的原料可通過標準有機化學方法獲得。在後附的實施例中描述了這些原料的製備。備選地，可以通過與所列舉的方法類似的方法獲得必需的原料，這屬於有機化學家的常規技能。
反應路線1在反應路線1中描述了合成式I化合物的優選方法，該方法起始於其中R1和R2具有以上式I中給出的含義的相應的式Ia的苯甲醛。反應序列的第一步是與丙二酸的諾文葛耳縮合和伴隨的脫羧作用，產生式II的丙烯酸。該反應典型地在可達140℃的溫度下在溶劑中進行，所述溶劑如吡啶，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙腈，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)及其混合物。典型使用的鹼是哌啶，三乙胺和二異丙基胺。
通過對於本領域技術人員而言標準的方法，將獲得的式II的丙烯酸轉化為它們相應的式III的醯胺，例如通過在-30℃至40℃範圍內的溫度下在溶劑如四氫呋喃(THF)、二氯甲烷、DMF及其混合物中用草醯氯活化式II中的羧基基團。加入氨獲得所述式III的醯胺。
可以通過公知的方法或其改進形式合成式IV的氯化物。將式III的醯胺和1，3-二氯丙酮進行縮合/脫水反應序列，獲得式IV的化合物。該類型反應的典型溶劑有甲苯，二甲苯，苯，丙酮和氯仿。如果需要，可以在無溶劑的條件下進行反應。反應溫度可以在50℃至150℃之間變化。
通過本領域技術人員公知的反應可以獲得式I的苄基醚衍生物，例如按照反應路線1通過用式IV的化合物將式V的化合物烷基化，其中R3具有關於式I給出的含義。典型地，烷基化是在碘化鉀或碘化鈉的存在下，在溶劑如DMF、甲醇、乙醇和異丙醇中進行。該反應的典型鹼有甲醇鈉，氫化鈉或二異丙基氨基化鋰。反應溫度可以在50℃至150℃之間變化。
式V的酚類中間體可以通過式VI的化合物與式VII的化合物反應來製備， 式VI 式VII，其中A表示以下定義的適當的保護基，且X和Y之一表示羥基，而另一個表示如下定義的適當的離去基E，並隨後去除保護基A。
式VI的化合物與式VII的化合物的反應是本領域公知的。典型地，該烷基化反應可以在溶劑如DMF、甲醇、乙醇和異丙醇中進行。該反應的典型鹼是鹼金屬碳酸鹽，甲醇鈉，氫化鈉或二異丙基氨基化鋰。反應溫度可以在20℃至150℃之間變化。其它優選的烷基化方法利用溶劑如酮類中的作為鹼的鹼金屬碳酸鹽，例如回流溫度下丁酮中的碳酸銫，或室溫下DMF中的氫化鈉。適當的離去基E是典型地用於烷基化反應中的和本領域技術人員眾所周知的那些。這些離去基的實例其中有滷素陰離子，特別是碘化物，溴化物或氯化物，對甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯(tosylate))，甲磺酸酯(mesylate)，三氟甲磺酸酯(triflate)或疊氮基。
本文所述的羥基保護基A是本領域技術人員已知的常規保護基。實例有叔丁氧羰基(boc)，丙烯-3-基(烯丙基)，三苯基甲基(三苯甲基)和甲矽烷基，例如叔-丁基-二甲基-甲矽烷基，三異丙基-甲矽烷基。
雜原子上保護基的去除取決於該基團的性質。典型的實例是在酸性條件下，例如在回流條件下在四氫呋喃(THF)中使用甲酸水溶液去除三苯甲基，或在室溫下用二氯甲烷中的三氟乙酸去除叔丁氧羰基，或在室溫下在THF水溶液中用氟化四丁基銨去除取代的甲矽烷基。通過在烯丙基-受體如1，3-二甲基巴比妥酸的存在下用二氯甲烷中催化量的鈀絡合物，例如Pd(PPh3)4處理底物，可以順利地去除烯丙基基團。
式V的化合物是新的並且也是本發明的主題。
式I化合物可以含有一個或幾個手性中心並且因此可以以外消旋或旋光形式存在。該外消旋物可以按照已知方法分離成對映體。例如，通過與旋光酸反應，從外消旋混合物形成非對映體鹽，其可以通過結晶法分離，所述旋光酸如例如D-或L-樟腦磺酸。備選地，對映體的分離也可以通過使用可商購的手性HPLC-相的色譜法實現。
式I化合物及其藥用鹽具有重要的藥學特性。已發現，所述化合物抑制HER-信號傳導途徑並顯示出抗增殖活性。因此，本發明化合物可用於治療和/或預防具有已知HER-家族受體酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)過量表達的疾病，特別地用於治療和/或預防上述疾病。作為HER-信號傳導途徑抑制劑的本發明化合物的活性通過如下生物學測定證明Calu-3腫瘤細胞系中HER2磷酸化的抑制將每孔2×105Calu-3(ATTC HTB-55)細胞鋪平板在12-孔平板中。4天後將細胞在Dulbecco′s改進Eagle培養基(DMEM)/0.5％胎牛血清(FCS)/1％穀氨醯胺中飢餓16小時。在該16小時期間，將細胞與試驗化合物在二甲亞碸(DMSO)中的溶液溫育，以使化合物的終濃度為1μM並且DMSO的終體積為0.5％。之後，細胞在裂解緩衝液中裂解，所述裂解緩衝液含有1％TritonX-100，10％甘油，1mM乙二醇-雙(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1.5mM MgCl2，150mM NaCl，50mM 4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)緩衝液pH 7.5，1mM苯基甲基磺醯氟(PMSF)，10μg/mL抑酶肽(從牛肺中獲得和純化的天然存在的蛋白質)和0.4mm原釩酸鹽(Na3VO4)。在十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS PAGE)上分析細胞裂解物，在轉移到硝酸纖維素膜以後，用特異性識別HER-2中的pY 1248(人表皮受體2的磷酸化酪氨酸殘基1248)的抗體檢測。在與抗兔抗體溫育後，該抗體與POD(獲自Biorad，慕尼黑，德國的過氧化物酶)偶聯，通過化學發光(ECL，Amersham)檢測信號。HER-2磷酸化的抑制被計算為僅用DMSO處理的對照的百分比。抑制百分比按照下列公式計算抑制％＝100-(試驗樣品的磷酸化-HER2-信號*100/磷酸化-HER2-信號DMSO-對照)。
檢測到所有化合物顯著抑制HER2-磷酸化，例舉為表1所示的化合物。本文所用的參照化合物是1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]-三唑(實施例4，第88頁，WO 01/77107)。
表1
腫瘤抑制的體內測定為了產生原發腫瘤，將非小細胞肺癌(NSCLC)(例如Calu-3(ATTCHTB-55)或A549(ATTC CCL-185))細胞(4-5.0×106，100μl體積)皮下注射到雌性SCID米色鼠(重症聯合免疫缺陷/米色鼠，獲自Charles River，Sulzfeld，德國)或BALB/c裸鼠(BALB/c裸自發突變鼠(純合子)，獲自Taconic Europe，Ry，丹麥)。在用於實驗之前將細胞解凍並體外擴展。在細胞注射後14-21天將小鼠指定為治療組。對於分組(n＝10-15隻小鼠/組)，將動物隨機化以獲得每組約100-150mm3的類似的平均原發腫瘤體積。將試驗化合物每日口服施用一次，該試驗化合物作為在7.5％明膠0.22％NaCl中的混懸液，施用體積為基於實際體重的10ml/kg。在分級後一天開始治療，並進行直至第20-50天，研究的最後一天。在隨機化之前開始，每周測量皮下原發腫瘤兩次，該測量是在兩個方向(長度和寬度)上使用電子卡尺進行。原發腫瘤的體積使用下式計算V[mm3]＝(長[mm]×寬[mm]×寬[mm])/2。另外，所有動物的體重每周記錄至少兩次。最後，在研究結束時，分離腫瘤並稱重。
根據本發明的化合物及其藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物組合物的形式。藥物組合物可以口服施用，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而，給藥還可以例如以栓劑的形式通過直腸進行，或者例如以注射液的形式腸胃外進行。
上述藥物組合物可以通過用藥用惰性的無機或有機載體加工本發明的化合物來獲得。例如可以將乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作這些用於片劑、包衣片劑、糖錠劑、和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的適當載體有，例如，植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。然而，取決於活性物質的性質，在軟明膠膠囊的情形中通常不需要載體。生產溶液和糖漿的適當載體有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓劑的適當載體有，例如，天然或硬化油，蠟，脂肪，半液體或液體多元醇等。
此外，藥物組合物可以含有防腐劑，增溶劑，穩定劑，潤溼劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調味劑，改變滲透壓的鹽，緩衝液，掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可以還含有其它的在治療上有價值的物質。
藥物組合物包含例如下列各項a)片劑製劑(溼法造粒)
製備方法1、混合第1、2、3和4項，並用純水造粒。
2、在50℃下乾燥顆粒。
3、讓顆粒通過合適的研磨設備。
4、加入第5項並混合3分鐘；在合適的壓片機上壓片。
b)膠囊製劑
製備方法1、在合適的混合器中混合第1、2和3項30分鐘；2、加入第4和5項並混合3分鐘；3、填充到合適的膠囊中。
c)微混懸劑1.在定製的管GL 25中稱量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散並渦旋。
3.加入2ml明膠溶液(珠粒重量∶明膠溶液＝2∶1)並渦旋。
4.加蓋並包裹在鋁箔中避光。
5.製備磨碎機的平衡重。
6.在Retsch磨碎機中研磨4小時，20/s(對於一些物質，在30/s下可達24小時)。
7.通過在400g下離心2分鐘，在濾器支架上用兩層濾器(100μm)從珠粒中提取混懸液，所述濾器與接收管偶聯。
8.將提取物轉移到量筒中。
9.用小體積(這裡1ml步驟)重複洗滌直至達到終體積或提取物澄清。
10.用明膠填充至終體積並均化。
上述製劑產生式I-A化合物的微混懸劑，粒度為1和10μm之間。該混懸劑也適合於口服施用並且可以用於上述體內測定。
含有本發明的化合物或其藥用鹽和治療惰性載體的藥物也是本發明的一個目的，它們的製備同樣也是，其製備包括將一種或多種本發明的化合物和/或藥用鹽以及(如果需要)一種或多種其它在治療上有價值的物質，與一種或多種治療惰性載體一起形成蓋侖給藥形式。
根據本發明，本發明的化合物及其藥用鹽可用於控制或預防疾病。基於它們的HER-信號傳導途徑抑制及其抗增殖活性，所述化合物可用於預防或治療疾病如人類或動物的癌症和用於生產相應的藥物。劑量取決於各種因素而定，例如，給藥方式，物種，年齡和/或個體健康狀況。
本發明另一個實施方案是藥物組合物，含有一種或多種式I的化合物以及藥用賦形劑。
本發明另一個實施方案是用於抑制腫瘤生長的藥物組合物。
本發明還有另一個實施方案是式I化合物在治療癌症中的應用。
本發明還有另一個實施方案是式I化合物在製備用於抑制腫瘤生長的相應藥物中的應用。
提供下述實施例和參考文獻有助於理解本發明，本發明的真正範圍由後附權利要求闡明。應當理解的是，在不偏離本發明實質的情況下，可以對所述方法進行改進。
實施例實施例11-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑向49.0g(244mmol)3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯酸在300ml四氫呋喃和2.8ml N，N-二甲基甲醯胺中的懸浮液在0℃下在45分鐘內滴加50ml四氫呋喃中的26.2ml(305mmol)草醯氯溶液。在0-5℃下持續攪拌30分鐘，之後在室溫下持續攪拌2小時。將獲得的溶液再次冷卻至0-5℃，然後在15分鐘內加入750ml 25％氨水溶液。真空蒸餾掉四氫呋喃，收集沉澱的醯胺，用水和庚烷洗滌，然後40℃真空乾燥。產率45.9g(94％)3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯醯胺。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.72(d，1H，2-H)，7.23(br，1H，NH)，7.35(d，1H，5』-H)，7.44(d，1H，3-H)，7.50(d，1H，3』-H)，7.68(br，1H，NH)，7.95(dd，1H，6』-H)。
在通過使用分水器(迪安-斯達克榻分水器)連續去除水的情形下，將45.0g(225mmol)3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯醯胺，35.5g(280mmol)1，3-二氯丙酮和500ml甲苯保持在回流溫度下24小時。在冷卻至室溫和用80ml水洗滌兩次後，通過硫酸鈉乾燥有機相，真空去除溶劑。用80ml甲醇攪拌殘餘物30分鐘，過濾沉澱，用冷甲醇洗滌，用正庚烷攪拌，吸去並40℃真空乾燥。產率28.9g(47％)2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-4-氯甲基-噁唑。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.72(d，1H，1』-H)，7.35(d，1H，5」-H)，7.44(d，1H，2』-H)，7.50(d，1H，3」-H)，7.95(dd，1H，6」-H)，8.21(s，1H，5-H-噁唑)。
將380mg(15mmol)的95％氫化鈉提供給3.00g(13.7mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚在70ml N，N-二甲基甲醯胺中的溶液，並在室溫下攪拌30分鐘。然後加入3.73g(13.7mmol)2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-4-氯甲基-噁唑並且持續攪拌過夜。用水淬滅混合物，攪拌1小時，通過過濾分離沉澱。在用水、少量甲醇、乙酸乙酯/庚烷2∶1和乙醚洗滌後，40℃真空乾燥，獲得3.34g(54％)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
MSM＝455.1(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.79(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.40(s，2H，OCH2-Ph)，4.57(t，2H，CH2-三唑)，5.01(s，2H，OCH2-噁唑)，6.98(d，2H，Ar-H)，7.17(d，2H，Ar-H)7.24(d，1H，乙烯基-H)，7.35(d，1H，Ar-H)，7.52(d，1H，乙烯基-H)，7.53(d，1H，Ar-H)，7.72(s，1H，三唑)，7.93(dd，1H，Ar-H)，8.08(s，1H，三唑)，8.23(s，1H，噁唑)。
實施例21-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑將25mg(1.0mmol)的95％氫化鈉加入219mg(1.0mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚在5ml N，N-二甲基甲醯胺中的溶液，並且在室溫下攪拌15分鐘。然後加入254mg(1.0mmol)2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4-氯甲基-噁唑，持續攪拌過夜。用水淬滅混合物，攪拌1小時，通過過濾分離沉澱。在用水、少量甲醇、乙酸乙酯/庚烷2∶1和乙醚洗滌後，40℃真空乾燥，獲得341mg(78％)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
MSM＝437.3(API+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.80(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.40(s，2H，OCH2-Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑)，5.01(s，2H，OCH2-噁唑)，7.00(d，2H，Ar-H)，7.17(d，2H，Ar-H)7.18(d，1H，乙烯基-H)，7.48(d，2H，Ar-H)，7.53(d，1H，乙烯基-H)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.75(s，1H，三唑)，8.08(s，1H，三唑)，8.21(s，1H，噁唑)。
參考文獻列表Baselga，J.，和Hammond，L.A.，Oncology 63(增刊1)(2002)6-16Bastin，R.J.等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401EP 1 270 571Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，Chpt.13Ranson，M.，和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(增刊1)(2002)17-24Wilks等，Progress in Growth Factor Research 97(1990)2WO 01/77107WO 03/031442WO 03/059907WO 98/03505Wright，C.，等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121Yarden，Y.，和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478
權利要求
1.式I的化合物， 式I其中R1是氯；或氟；R2是氫；或氟；R3是氫；滷素；烷基或烷氧基；及其所有的藥用鹽。
2.根據權利要求1的化合物，其特徵在於R1是氯。
3.根據權利要求2的化合物1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；和1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
4.根據權利要求1或2中任何一項的化合物，其特徵在於R3是氫。
5.根據權利要求1或2中任何一項的化合物，其特徵在於R3是烷基。
6.製備根據權利要求1的化合物的方法，其中(a)式V的化合物， 式V，其中R3具有在權利要求1中給出的含義，與式IV的化合物反應， 式IV，其中R1和R2具有在權利要求1中給出的含義，以獲得相應的式I的化合物；(b)從反應混合物中分離所述式I的化合物，並且(c)如果需要，轉化為藥用鹽。
7.藥物組合物，其含有一種或多種權利要求1-5中任何一項要求保護的化合物以及藥用賦形劑。
8.根據權利要求7的藥物組合物，用於抑制腫瘤生長。
9.權利要求1-5中任何一項的化合物在治療癌症中的應用。
10.權利要求1-5中任何一項的化合物在製備用於抑制腫瘤生長的相應藥物中的應用。
全文摘要
本發明的目的是式(I)的化合物，它們的藥用鹽，對映體形式，非對映異構體和外消旋物，上述化合物的製備，含有它們的藥物及其製備，以及上述化合物在控制或預防諸如癌症的疾病中的應用。
文檔編號A61P35/00GK1950367SQ200580014581
公開日2007年4月18日 申請日期2005年5月24日 優先權日2004年5月25日
發明者B·博森梅爾, W-G·弗裡貝, T·弗裡斯, C·吉利內凱, G·喬治, I·科爾姆, E·福斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司