異維a酸的液體劑型的製作方法

2023-04-28 03:31:01 2

專利名稱：異維a酸的液體劑型的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含異維A酸或其藥學上可接受鹽的藥物溶液及其製備工藝。
背景技術：
異維A酸是一種類維生素A，獲準用於治療嚴重頑固性結節痤瘡。在化學上，異維A酸即13-順式-視黃酸，即與視黃酸相關又與視黃醇(維生素A)相關。目前，市售的異維A酸有羅氏公司(Hoffman La Roche)的Accutane 。該產品包 含裝在明膠軟膠囊中的異維A酸懸浮劑。羅氏公司受讓的美國專利4，322，438記載了一種治療人結節囊腫性痤瘡和聚合性痤瘡的方法，通過口服一定時間一定量的13-順式-視黃酸能夠有效地、完全消除病症，即使在停止服藥之後。羅氏公司提交公開號為W000/25772的PCT申請涉及生物利用度提高的異維A酸凝膠軟膠囊。該申請記載，目前市售的Accutane 異維A酸製劑其平均粒徑100Pm，生物利用度僅約20 %。所以，該申請記載了將異維A酸粒徑進一步減小至約5 y m至約30 y m的工藝，由此提高異維A酸的生物利用度。Ortho製藥公司受讓的歐洲專利EP 0184942B1記載了明膠軟膠囊形式的藥物組合物，該專利的必要技術特徵之一是所述明膠軟膠囊的蠟含量不超過22%。蠟含量較高會降低生物利用度。Gal印har受讓的美國專利7，435，427記載的明膠膠囊包含異維A酸的半固體懸浮齊U，其中含至少兩種脂類賦形劑。異維A酸最早在1982年研發並獲準用於治療痤瘡。目前正在廣泛研究用異維A酸治療骨骼肌肉炎症和結締組織炎症、肺氣腫、潰瘍病和各種癌症(例如HIV陽性婦女的宮頸瘤)、預防吸菸者肺癌和預防皮膚癌。目前已經完成或正在進行關於異維A酸(通常與其它藥物聯用)在治療神經母細胞瘤、復發性前列腺癌、白血病、晚期神經膠質瘤、頭頸部癌症和多發性骨髓瘤中的作用的研究。異維A酸還被證明可用於治療某些皮膚病，例如革蘭氏陰性毛囊炎、頑固性酒糟鼻、面部膿皮病、廣泛性扁平苔癬、牛皮癬、皮膚型紅斑狼瘡和爆發性痤瘡、鱗狀細胞癌。其還被用於治療皮膚光老化。可以看出，這些研究許多是針對兒科或老年患者。對於兒童來說，口服是較好的給藥途徑。然而，不滿5-6歲的兒童難以吞咽片劑或膠囊形式等固體劑型。因此，對於兒科患者來說，口服液是較好的劑型。除了藥效學和藥代動力學上的改變之外，老年患者群還受到許多慢性病和身體狀況的限制。吞咽和咀嚼對於老年人來說是個問題。例如，口乾或無牙頜患者是無法咀嚼或吞咽的。這使得液體劑型成為受老年患者歡迎的選擇。凝膠軟膠囊是目前口服異維A酸的唯一劑型。然而，口服片劑、膠囊之類固體劑型可能對兒童和老年人造成困難或危險，他們更喜歡液體劑型。而且，據報導，給兒童或嬰兒服用異維A酸是通過刺破/割開或擠出膠囊中的內容物來製成即配即用液體製劑。這些即配即用製劑會因異維A酸(13-順式視黃酸)代謝成維A酸(全反式視黃酸)而導致劑量誤差和毒副作用。並且，因為異維A酸溶解度低、穩定時間長、致畸藥處理的相關安全問題以及藥物的光穩定性問題，異維A酸溶液的即配即用和派發在醫院藥房通常是行不通的。神經母細胞瘤是一種胚胎性交感神經系統惡性瘤，幾乎僅見於嬰兒和I至5歲低齡兒童。目前，臨床試驗即將開始研究異維A酸治療兒童神經母細胞瘤的效果。異維A酸治療從維持期開始。給予異維A酸替代療程和抗癌藥物。例如，關於口服異維A酸和託泊替康療法的II期臨床研究(由聖逑迪兒童研究醫院(St. Jude Children' s ResearchHospital)主持,NIH, AstraZeneca公司)已經完成。這些試驗室用異維A酸凝膠軟膠囊進行的。試驗期間，或者訓練孩子們吞膠囊，或者將膠囊內容物擠到食物中，這增加了劑量的不一致性。所以，鑑於現有技術，仍然要一種穩定的異維A酸口服液體製劑。液體製劑是均勻製劑，含有一種或多種活性組分，所述組分溶於或懸浮於合適的載體中。這類製劑包括溶液、糖漿、懸浮液、酏劑或濃縮液。口服液體劑型相比片劑和膠囊等固體劑型具有獨特的優點。不僅患者順應性更高，液體劑型的生物利用度再現性更高。 這類劑型從胃腸道吸收更快。此外，液體劑型還可採用調味劑和/或口味增強劑，進一步提高患者接受性和順應性。並且，液體製劑可基於體重或體表面積靈活調整給藥方案。最常見的液體劑型包括懸浮液和溶液。溶液相比其它液體劑型有不少優點。溶液吸收更快，對胃腸道黏膜刺激較少。而且，溶液不存在儲存中發生相分離的問題。與懸浮劑相比，溶液沒有懸浮劑中顆粒引起的砂礫感。溶液劑型的其它優點包括用前不用振蕩，劑量準確度高於與之相當的懸浮劑，不會隨時間出現顆粒生長，口感和口味均勻。另一個重要優點是降低了個體間的藥代動力學差異，對於異維A酸這樣的高度不穩定分子來說尤其重要。並且，異維A酸的溶液劑型還未曾有過。異維A酸是水溶性較低的化合物，遇光和大氣中氧會分解。並且，異維A酸，即13-順式視黃酸，是維A酸，即全反式視黃酸的幾何異構體。這些異構體彼此可相互轉化，且這種相互轉化是可逆的。這種相互轉化會導致遞送的活性組分(異維A酸)含量改變。由於異維A酸易於氧化、易於轉化成它的幾何異構體、且溶解度較低，因此難以配成溶液。雖然本領域技術人員知道，可通過添加表面活性劑或助表面活性劑或其組合來溶解藥物從而製成澄清的溶液或微乳劑，但用表面活性劑會引起苦味和胃黏膜刺激。本發明公開了一種穩定的異維A酸藥物組合物，其中，異維A酸用親脂性載體或親脂性/親水性載體的組合來溶解，不另外使用表面活性劑或乳化劑。並且，該溶液基本不含醇類載體，也沒有苦味。發明概述一方面，概括地說，本發明提供了一種藥物溶液，其中包含異維A酸或其藥學上可接受的鹽和一種藥學上可接受的載體。本發明的實施方式可具有一項或多項以下特徵。例如，所述載體可以是親脂性載體或親脂性/親水性載體組合。所述親脂性載體可以是脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、植物油或以上所述的組合。所述親水性載體可以是一元醇，二元醇，多元醇，三元醇或以上所述的組合。所述脂肪酸酯可以是多元醇的中鏈脂肪酸酯，可選自甘油、丙二醇、聚甘油和聚乙二醇與中鏈脂肪酸所成的酯或混合酯，或它們的混合物。所述脂肪酸可以是C6-C2tl飽和、單不飽和、雙不飽和酸或其混合物。所述脂肪醇可以是C6-C2tl飽和、單不飽和、雙不飽和醇或其混合物。所述植物油可以是核仁油、杏仁油、花生油、橄欖油、大豆油、紅花油、葵花籽油、棕櫚油、芝麻油、菜籽油或玉米油或它們的混合物。所述異維A酸或其鹽在組合物中的含量可以是組合物重量的約O. 01%-3. 0%。所述藥物溶液還可以包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑，所述賦形劑可選自抗氧化劑、螯合劑、防腐劑、色素、甜味劑或調味劑或它們的混合物。溶液於40°C ±2°C和75% ±5%相對溼度，於25°C ±2°C和60% ±5%相對溼度保存時保持穩定。給予進食狀態的人患者時，本發明溶液的異維A酸最高血漿濃度(Cmax)堪比空腹狀態值。另一方面，概括地說，本發明提供了一種製備異維A酸藥物溶液的工藝。所述工藝包括(i)通過室溫下或更高溫度下持續攪拌將異維A酸溶於載體，直至形成均勻的溶液； 以及(ii)將步驟(i)的溶液冷卻至室溫，可選地，添加一種或多種賦形劑。又一方面，概括地說，本發明提供了另一種製備異維A酸藥物溶液的工藝。所述工藝包括(i)通過持續攪拌將一種或多種賦形劑溶於載體；(ii)通過室溫下或更高溫度下持續攪拌將異維A酸溶於步驟(i)的溶液，直至形成均勻的溶液；以及(iii)將步驟(ii)的溶液冷卻至室溫。再一方面，概括地說，本發明提供了再一種製備異維A酸藥物溶液的工藝。所述工藝包括(i)通過持續攪拌將一種或多種賦形劑溶於載體；( )持續攪拌下將異維A酸懸浮分散在步驟(i)的溶液中，並研磨所得懸浮液，直至形成均勻的超微顆粒懸液；(iii)用載體將步驟(ii)的懸浮液稀釋至所需濃度後裝入儲存容器；以及(iv)在給藥時用合適的載體將步驟(iii)的懸浮液稀釋成澄清的異維A酸溶液。所述工藝的實施方式可包括一項或多項以下特徵。例如，藥物溶液適合包裝成多劑量或單劑量套裝，不褪色、不降解。最後一方面，概括地說，本發明提供了一種治療痤瘡、骨骼肌肉和結締組織炎症、肺氣腫、潰瘍病、HIV陽性女性宮頸瘤、吸菸者肺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、復發性前列腺癌、白血病、晚期神經膠質瘤、頭頸部癌症、多發性骨髓瘤、革蘭氏陰性毛囊炎、頑固性酒糟鼻、面部膿皮病、廣泛性扁平苔癬、牛皮癬、皮膚型紅斑狼瘡和爆發性痤瘡、鱗狀細胞癌、皮膚光老化以及其它異維A酸準標外適應症的方法。所述方法包括施用包含異維A酸或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體的藥物溶液。本發明的詳細說明本發明涉及一種藥物溶液，其中包含異維A酸或其鹽。本發明還提供了一種製備此類組合物的工藝。並且，本發明的範圍包括為了延長穩定期而製備成懸浮液形式的異維A酸組合物，給藥時用載體將所述懸浮液稀釋成異維A酸溶液。本申請中，「約」表示明示值正負10%範圍。「多元醇的中鏈脂肪酸酯」包括甘油、丙二醇、聚甘油或聚乙二醇等其它開鏈多元醇與鏈長6至12個碳原子的中鏈脂肪酸反應形成的酯和混合酯。本申請中，「穩定的」指異維A酸溶液具有抗氧化、抗降解的化學穩定性。並且，這樣的溶液在加速條件，即40°C ±2°C/75% ±5% RH存儲6個月，包括維A酸、4-氧-異維A酸等相關物質總含量不超過2. 5%。本發明組合物保存期內的檢測顯示可接受水平的異維A酸(90-110%標示量)。本發明溶液中異維A酸的濃度低於其飽和溶解度。所以，它還具有物理穩定性，在推薦保存條件下保存，不會從溶液中沉澱出異維A酸。本發明組合物中異維A酸的存在形式可以是游離酸或其藥學上可接受的鹽，例如鹼金屬鹽。異維A酸是13-順式視黃酸。維A酸(全反式視黃酸)和異維A酸互為幾何異構體，在體內會可逆性相互轉化。使用其中之一會產生另一異構體。對此需要進行充分的監控，這樣才能確保所需治療藥物(異維A酸)給藥劑量準確。異維A酸的其它主要代謝產物有4-氧-異維A酸及其幾何異構體4-氧-維A酸。本發明組合物所用載體包括一種或多種親脂性載體或親脂性/親水性載體組合。所述親脂性載體可以是單一載體或多種互溶親脂性載體的適當組合。親水性載體可以可選性地與本發明組合物所用親脂性載體組合，只要其保持其互溶性並形成單相系統。 所述親脂性載體可以是脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇或植物油或以上所述的組合。脂肪酸酯包括多元醇的中鏈脂肪酸酯。多元醇的中鏈脂肪酸酯選自甘油、丙二醇、聚甘油和聚乙二醇與中鏈脂肪酸的酯和混合酯或以上所述的組合。更好的是，所述多元醇的中鏈脂肪酸酯是中鏈甘油三酯或丙二醇的單酯或二酯。中鏈甘油三酯即甘油的中鏈(C6-C12)脂肪酸酯，它們非常穩定，抗氧化。中鏈脂肪酸的例子包括己酸、辛酸、癸酸和月桂酸。中鏈甘油三酯市售產品的例子有Neobee O 和 Neobee M5，Miglyol 810、812、818 和 829，Captex 350、355 和 810D，Labrafac lipophile WL 1349, CrodamoI GTCC0丙二醇單酯或二酯包括丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單豆蘧酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯或以上所述的組合。丙二醇二辛酸酯或二癸酸酯市售產品的例子有Miglyol 840，Captex 200P，Labrafac PG，Estol 1526，Mazol PG_810，和Neobee M_20。脂肪酸的具體例子包括C6-C2(I飽和或單不飽和或二不飽和酸，例如，油酸、亞油酸、辛酸或己酸。本發明組合物所用脂肪醇的例子包括C6-C2tl飽和或單不飽和或二不飽和醇，例如油醇、辛醇或癸醇。本發明組合物所用植物油的具體例子包括核仁油、杏仁油、花生油、橄欖油、大豆油、紅花油、葵花籽油、棕櫚油、芝麻油、菜籽油或玉米油或它們的混合物。更好的是，本發明組合物所用植物油為橄欖油或大豆油。本發明組合物所用親水性載體可以選自一元醇、二元醇、多元醇或甘油或以上所述的組合。親水性載體的例子包括一元醇，例如乙醇；二元醇，例如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、三乙二醇；多元醇，山梨醇和甘油。較好的是，本發明組合物所用載體選自脂肪酸酯、植物油或它們的適當組合。更更好的是，本發明組合物含脂肪酸酯作為載體。並且，本發明組合物所用載體用其酸價、羥價、碘價、過氧化物值和皂化值來表徵。「酸價」可定義為中和I克(g)樣品所需氫氧化鉀(KOH)的毫克(mg)數。已發現，酸價越低，組合物穩定性越高。組合物所用載體的酸價應低於1，低於O. 5為佳，低於O. 2更好。「羥價」反映有機材料中羥基(一價0H)基團數量。已發現，羥價越低，組合物穩定性越高。組合物所用載體的羥價應低於100，低於50為佳，低於10更好。「碘價」反映脂肪和油脂的不飽和度，以每克樣品吸收的碘釐克數吸收碘)表示。已發現，碘價越低，組合物穩定性越高。組合物所用載體的碘價應低於10，低於5為佳，低於I更好。「過氧化物值」通過測定過氧化物含量反映物質中脂肪或油脂的氧化程度。過氧化物是脂類氧化過程中形成的中間體化合物，可進一步反應形成導致酸敗味的化合物。已發現，過氧化物值越低，組合物穩定性越高。組合物所用載體的過氧化物值應低於10，低於6為佳，低於I更好。「皂化值」即皂化一定量物質所需的鹼量。該值通常以皂化I克底物所需氫氧化鉀(KOH)或氫氧化鈉(NaOH)的毫克數表示。已發現，皂化值越高，組合物穩定性越高。組合物所用載體的皂化值應高於200，高於250為佳，高於300更好。
本發明藥物組合物還包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑，例如抗氧化劑、螯合劑、防腐劑、色素、甜味劑或調味劑或它們的混合物。本發明組合物所用抗氧化劑可包括α -生育酚，丁基羥基茴香醚(BHA)，丁基化羥基甲苯(BHT)，抗壞血酸棕櫚酸酯和沒食子酸丙酯。本發明組合物所用的合適防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸丙酯，對羥基苯甲酸丁酯，苯甲酸，苯甲酸鈉，卞醇，山梨酸和山梨酸鉀。螯合劑的例子包括但不限於EDTA 二鈉，酒石酸，蘋果酸和檸檬酸。甜味劑的例子包括山梨醇，甘露醇，果糖，蔗糖，麥芽糖，異麥芽酮糖醇，葡萄糖，氫化葡萄糖漿，木糖醇，焦糖，糖精，糖精鈉或糖精鉀，阿斯巴甜，乙醯磺胺酸鉀，環己基氨基磺酸鈉或或三氯蔗糖。著色劑和調味劑可以選自各種FDA批准口服的色素和香料。本發明異維A酸溶液還可以包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑，這些賦形劑需是可溶性的，或者與親脂性載體相或互溶的親脂性和親水性相的適當組合相互溶，從而增強異維A酸溶液的物理和/或化學和/或微生物學穩定性。本發明組合物可以用製藥行業的已知方法來製備。按照實施方式之一，本發明組合物是通過室溫或更高溫度持續攪拌將異維A酸溶於親脂性載體來製備的。也可以採用超聲處理來製備該溶液。此外，還可以在製造工藝中用惰性氣體例如氮氣吹洗溶液來保護異維A酸以免因周圍空氣或裹夾進的空氣而氧化。由於製造工藝中溫度越高則副產物越多，建議製造本發明藥物組合物是溫度約為50°C，但也可採用更高溫度。或者，可以設法將本發明組合物製備成在給予異維A酸口服溶液時給予患者的抗氧化劑和防腐劑顯著減少。例如，可將組合物製備成懸浮液以延長穩定期(因為它含有更高濃度的抗氧化劑和防腐劑)，該懸浮液可以是在給藥時稀釋成抗氧化劑和防腐劑濃度降低的溶液。按照另一實施方式，可以對異維A酸溶液進行抗氧化和/或抗光包裝。所述包裝可以是密封的，上端以惰性氣體例如氮氣充填。對於多劑量套裝來說，密封機關防兒童，但老年人易於打開。即使多次打開按劑量取用之後仍可確保穩定性。並且，套裝可以配備計量裝置，例如滴管、藥杯、具有頸部適配器的帶刻度注射器，用於遞送準確劑量的藥物。所述包裝還能靈活給予溶液，同時避免護理人員接觸致畸藥物。
按照另一實施方式，異維A酸溶液被裝入有色安瓿瓶。所述安瓿瓶可以是玻璃的或是適當的塑料材質製成，所述塑料需是惰性的，能夠用於在儲存期內保存異維A酸。接觸產品的密封襯裡材料可以是發泡聚乙烯、鋁箔或其它非反應性、無掉屑材料，以確保組合物藥學上可接受的穩定性。本發明還涉及治療神經母細胞瘤或痤瘡的方法，通過給需要治療的患者施用有效量的本發明組合物。並且，本發明組合物還可以用來治療需要服用類維生素A的其它疾病，例如骨骼肌肉和結締組織炎症，肺氣腫，潰瘍病、HIV陽性女性宮頸瘤、預防吸菸者肺癌、預防皮膚癌、復發性前列腺癌，白血病，晚期神經膠質瘤，頭頸部癌症，多發性骨髓瘤，革蘭氏陰性毛囊炎、頑固性酒糟鼻、面部膿皮病、廣泛性扁平苔癬、牛皮癬、皮膚型紅斑狼瘡和爆發性痤瘡、鱗狀細胞癌，皮膚光老化，以及其它異維A酸準標外適應症，其中，可由本發明藥物組合物提供治療有效量的異維A酸。 以下實施例代表本發明的各種實施方式。給出這些實施例僅為說明本發明，不應將其理解為對本發明的限定，因為根據本發明構思，本發明範圍之內可以有多種不同的實施方式。
實施例實施例1,2,3和4含異維A酸的口服溶液
權利要求
1.包含異維A酸或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體的藥物溶液。
2.如權利要求I所述的藥物溶液，所述載體包含親脂性載體或親脂性/親水性載體組口 ο
3.如權利要求2所述的藥物溶液，所述親脂性載體包含脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、植物油或以上所述的組合。
4.如權利要求3所述的藥物溶液，所述脂肪酸酯包含多元醇的中鏈脂肪酸酯，選自甘油、丙二醇、聚甘油和聚乙二醇與中鏈脂肪酸所成的酯或混合酯，或它們的混合物。
5.如權利要求3所述的藥物溶液，所述脂肪酸包含C6-C2tl飽和、單不飽和、雙不飽和酸或其混合物。
6.如權利要求3所述的藥物溶液，所述脂肪醇包含C6-C2tl飽和、單不飽和、雙不飽和醇或其混合物。
7.如權利要求3所述的藥物溶液，所述植物油包含核仁油、杏仁油、花生油、橄欖油、大豆油、紅花油、葵花籽油、棕櫚油、芝麻油、菜籽油或玉米油或它們的混合物。
8.如權利要求2所述的藥物溶液，所述親脂性載體包含一元醇、二元醇、多元醇、甘油、或以上所述的組合。
9.如權利要求I所述的藥物溶液，所述異維A酸或其鹽的含量按重量計約為組合物的O.01%至 3. 0%o
10.如權利要求I所述的藥物溶液，還包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑，選自抗氧化劑、螯合劑、防腐劑、色素、甜味劑或調味劑或它們的混合物。
11.如權利要求I所述的藥物溶液，所述溶液於40°c±2°C和75% ±5%相對溼度保存，於25 °C ± 2 °C和60 % ± 5 %相對溼度下保存均保持穩定。
12.如權利要求I所述的藥物溶液，給予進食狀態的人患者，異維A酸的最高血漿濃度(Cmax)與空腹狀態值相當。
13.一種製備異維A酸藥物溶液的工藝，包括以下步驟 (i)通過室溫下或更高溫度下持續攪拌將異維A酸溶於載體，直至形成均勻的溶液；和 ( )將步驟(i)的溶液冷卻至室溫，可選地添加一種或多種賦形劑。
14.一種製備異維A酸藥物溶液的工藝，包括以下步驟 (i)通過持續攪拌將一種或多種賦形劑溶於載體； ( )通過室溫下或更高溫度下持續攪拌將異維A酸溶於步驟(i)的溶液，直至形成均勻的溶液；和 (iii)將步驟(ii)的溶液冷卻至室溫。
15.一種製備異維A酸藥物溶液的工藝，包括以下步驟 (i)通過持續攪拌將一種或多種賦形劑溶於載體； ( )持續攪拌下將異維A酸懸浮分散在步驟(i)的溶液中，並研磨所得懸浮液，直至形成均勻的微懸液； (iii)用載體將步驟(ii)的懸浮液稀釋至所需濃度後裝入儲存容器；和 (iv)在給藥時用合適的載體將步驟(iii)的懸浮液稀釋成澄清的異維A酸溶液。
16.如權利要求所述的I藥物溶液，所述藥物溶液適合包裝成多劑量或單劑量套裝，不褪色、不降解。
17.一種治療痤瘡、骨骼肌肉和結締組織炎症、肺氣腫、潰瘍病、HIV陽性女性宮頸瘤、吸菸者肺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、復發性前列腺癌、白血病、晚期神經膠質瘤、頭頸部癌症、多發性骨髓瘤、革蘭氏陰性毛囊炎、頑固性酒糟鼻、面部膿皮病、廣泛性扁平苔癬、牛皮癬、皮膚型紅斑狼瘡和爆發性痤瘡、鱗狀細胞癌、皮膚光老化以及其它異維A酸準標外適應症的方法，通過施用包含異維A酸或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體的藥物溶液。
全文摘要
本發明涉及包含異維A酸或其鹽的藥物溶液。本發明還涉及製備所述組合物的工藝。
文檔編號A61K31/07GK102802729SQ201080028890
公開日2012年11月28日 申請日期2010年5月20日 優先權日2009年5月20日
發明者S·K·穆特瓦尼, S·P·艾斯羅爾, V·阿羅拉 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司