一種注射用埃索美拉唑鈉的製備的製作方法

2023-04-28 17:31:51 1

專利名稱：一種注射用埃索美拉唑鈉的製備的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種埃索美拉唑鈉的配製工藝。
背景技術：
埃索美拉唑鈉，其化學名稱是S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基} 一 IH—苯並咪唑鈉，是全球首個異構體質子泵抑制劑(PPI)，通過特異性抑制胃壁細胞質子泵減少胃酸分泌。經大量臨床實驗和藥物研究證實埃索美拉唑治療效果要優於奧美拉唑。埃索美拉唑顯示出更為優越的代謝功能。埃索美拉唑具有更高的生物利用度。作為新一代PPI，現已廣泛應用於臨床治療諸多酸相關疾病。
A
I +
Na目前口服埃索美拉唑能獲得良好臨床效果，但是在某些患者，如吞咽困難、嘔吐、急性上消化道出血及外科大手術恢復期患者，口服成為一種不可行的給藥途徑時，靜脈給藥途徑就成為必然的選擇。因此，注射用埃索美拉唑鈉適用於需要使用PPI卻無法口服給藥的患者。但是，埃索美拉唑鈉有亞磺醯基苯並咪唑的化學結構，其穩定性易受光線、重金屬離子、氧化性和還原性成分等多種因素影響。埃索美拉唑鈉在酸的環境下極易降解，雜質增加並伴有溶液顏色改變的現象。埃索美拉唑鈉可以製備成注射劑，但按照傳統的注射用製劑生產工藝將原輔料一起溶解，配製成的埃索美拉唑鈉注射劑，由於工藝和條件的限制配製過程中埃索美拉唑原料含量下降達到8%_10%，並且配置過程中藥液顏色容易發生變化，少量藥品在空氣中氧化分解使部分成品不合格。直接導致生產成品高，並且存在一定的安全隱患。分析原因是傳統配製工藝對藥液處理方法不合理，經過反覆研究，本發明制定了新的配製工藝其特徵是先加入氫氧化鈉使溶液呈鹼性，並嚴格控制配製溫度，在配製過程中進行充氮保護。改進工藝後生產，中間產品含量只下降O. 5%-1%，同事解決了藥液顏色變化所致的部分產品不合格。產品收率極高，保證了產品的質量。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服傳統配製工藝的缺陷，提供一種成本低、收率高，成品質量更穩定的配製工藝。本發明的技術方案如下一種注射用埃索美拉唑鈉的製備方法，步驟如下(a)鹼性溶液中加入部分注射用水,隨後加入依地酸二鈉,溶解後放涼至1(T20°C,充氮氣後加入埃索美拉唑鈉，攪拌至完全溶解，加入活性炭，攪拌，脫碳過濾；(b)補充1(T20°C的注射用水至配製量的80-95%，充氮氣，用鹼調節PH值至
11.(Tl1. 8，補充1(T20°C的注射用水至配製總量，用O. 22 μ m濾芯的過濾器過濾；分裝於西林瓶中，半蓋膠塞，凍幹。其中所述鹼性溶液選自氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液，碳酸氫鈉溶液，碳酸鈉溶液，碳酸鉀溶液等，優選氫氧化鈉溶液。氫氧化鈉溶液的配製方法如下取適量氫氧化鈉，加注射用水稀釋，並混合均勻，即得；其中氫氧化鈉溶液的濃度為O. 5mol-2mol/L,優選lmol/L氫氧化鈉溶液。優選的，本發明的製備方法，步驟如下(a)取O. 5mol-2mol/L濃度的氫氧化鈉溶液O. 5_2g，加入配製量70%的注射用水，攪拌使其完全溶解，加入依地酸二鈉l_5g，充分溶解後，放涼至1(T2(TC，充氮(氮氣壓力O. 3^0. 5MPa)，再加入埃索美拉唑鈉lO-lOOg，攪拌至完全溶解，加入配製量O. 1% (W/V)的藥用炭，攪拌15min,脫碳過濾；(b)補充1(T20°C的注射用水至配製量的90%，充氮(氮氣壓力O. 3 O. 5MPa)，用氫氧化鈉溶液調節PH值至11. (Til. 8，補充1(T20°C的注射用水至配製總量2000ml，用O. 22 μ m濾芯的過濾器過濾；(C)取樣測定中間體半成品含量及PH值，分裝於西林瓶中，半蓋膠塞，凍幹。由於本發明在製備過程中對藥液進行了充氮保護，加入了鹼性物質，同時控制了配製步驟，配置溫度和溶液PH，和現有技術相比提高了原料利用率，降低了生產成本。另外產品的穩定性好，有利於大批量生產，便於忙存和市場銷售。以下通過實驗數據進一步說明本發明的有益效果。試驗例I 中間體及凍幹製品含量對比對實施例1和用現有技術(比較例)製備的注射用埃索美拉唑鈉樣品進行評價，考察其中間體及凍幹製品含量。對比結果如下不同工藝製備的注射用埃索美拉唑鈉試驗
權利要求
1.一種注射用埃索美拉唑鈉的製備方法，步驟如下(a)鹼性溶液中加入部分注射用水，隨後加入依地酸二鈉，溶解後放涼至1(T20°C，充氮氣後加入埃索美拉唑鈉，攪拌至完全溶解，加入活性炭,攪拌,脫碳過濾；(b)補充1(T20°C的注射用水至配製量的80-95%，充氮氣，用鹼調節PH值至11.(Til. 8， 補充1(T20°C的注射用水至配製總量，用O. 22 μ m濾芯的過濾器過濾；分裝於西林瓶中，半蓋膠塞，凍幹。
2.根據權利要求1的製備方法，其中所述鹼性溶液選自氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液，碳酸氫鈉溶液，碳酸鈉溶液，碳酸鉀溶液，枸櫞酸鈉溶液。
3.根據權利要求1的製備方法，其中所述鹼性溶液為氫氧化鈉溶液。
4.根據權利要求1的製備方法，其中所述氫氧化鈉溶液濃度為O.5mol-2mol/L。
5.根據權利要求1的製備方法，其中所述氫氧化鈉溶液濃度為lmol/L。
6.根據權利要求1的製備方法，步驟如下Ca)取O. 5mol-2mol/L濃度的氫氧化鈉溶液O. 5_2g，加入配製量70%的注射用水， 攪拌使其完全溶解，加入依地酸二鈉l_5g，充分溶解後，放涼至1(T2(TC，充氮(氮氣壓力O.3^0. 5MPa)，再加入埃索美拉唑鈉lO-lOOg，攪拌至完全溶解，加入配製量O. 1% (W/V)的藥用炭，攪拌15min,脫碳過濾；(b)補充1(T20°C的注射用水至配製量的90%，充氮(氮氣壓力O.3 O. 5MPa)，用氫氧化鈉溶液調節PH值至11. (Til. 8，補充1(T20°C的注射用水至配製總量2000ml，用O. 22μ m濾芯的過濾器過濾；(c)取樣測定半成品含量及PH值，分裝於西林瓶中，半蓋膠塞，凍幹。
7.根據權利要求1的製備方法，配方如下埃索美拉唑鈉(按無水物計算)40g氫氧化鈉0.8g依地酸二鈉2g注射用水至2000ml製備方法如下1400ml的注射用水中,加入氫氧化鈉O. 8g，拌使其完全溶解，加入依地酸二鈉2g,充分溶解後，放涼至1(T2(TC，充氮(氮氣壓力O. 3 O. 5MPa)，再加入埃索美拉唑鈉40g，攪拌至完全溶解，加入配製量O. 1% (W/V)的藥用炭，攪拌15min，脫碳過濾；補充1(T20°C的注射用水至配製量的90%，充氮(氮氣壓力O. 3 O. 5MPa)，用氫氧化鈉溶液調節PH值至11. (Til. 8，補充1(T20°C的注射用水至配製總量，用O. 22 μ m濾芯的過濾器過濾；取樣測定半成品含量及 PH值，分裝於西林瓶中，半蓋膠塞，凍幹。
全文摘要
本發明公開了一種注射用埃索美拉唑鈉的製備，所述製備包含以下步驟(a)鹼性溶液中加入部分注射用水，隨後加入依地酸二鈉，溶解後放涼至10~20℃，充氮氣後加入埃索美拉唑鈉，攪拌至完全溶解，加入活性炭，攪拌，脫碳過濾；(b)補充10~20℃的注射用水至配製量的80-95%，充氮氣，用鹼調節PH值至11.0~11.8，補充10~20℃的注射用水至配製總量，用0.22μm濾芯的過濾器過濾；分裝於西林瓶中，半蓋膠塞，凍幹；本發明製備的成品質量更加穩定，且生產成本明顯降低，有利於大批量生產，市場前景好，值得推廣。
文檔編號A61K47/02GK103006585SQ20121057444
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月26日 優先權日2012年12月26日
發明者袁淑傑, 王麗娜, 席珊珊, 王淼, 劉磊, 李金花, 齊巖, 李鄭武, 高晶, 宋紫玉 申請人:哈藥集團技術中心