製備1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法

2023-04-28 11:14:51 1

專利名稱：製備1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備新型超短時麻醉性鎮痛藥-瑞芬太尼的關鍵中間體1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法。
背景技術：
1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸是製備3- [4-(甲氧羰基)4_ (N-苯基丙醯胺基)-1-哌啶丙酸甲酯的重要中間體，它是一新型強效鎮痛麻醉劑，因其半衰期極短、持續靜滴不產生蓄積現象、不良反應小，成為發達國家近期廣泛使用的較理想的高效、快速、短時的麻醉性鎮痛藥。其合成方法和用途在《4-甲氧羰基-4-N-丙醯苯胺基哌啶1位衍生物的合成及鎮痛作用》藥學學報1990。25 (4) =253-29《鹽酸芬太尼的合成》中國藥學雜誌 2002,12 (6) 354-356 ； Feldman PL, Brackeen MF. A novel route to the 4-anilido-4-(meThoxycarBoNyl)-iperdine class of anagetics[J]J Org Chem,1990，55(13):4207-4209 ; Feldman PL, James M K,Brackeen MF, et al. Design synthesis and armacological evaluation of ultrasthortto long-acting opioid analgtics [J] J Med Chem, 1991，34(7) :2202-2208 等文獻中都有描述。現有合成苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的技術中尤其以1-苄基-4-哌啶酮為起始原料經加成、消除、水解、中和析晶等步驟合成1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的製備方法應用得較多。但是在這些已報導的合成技術中，存在反應時間長，使用輔助原料繁多，產品收率低，三廢量大且難以處理等缺陷。據楊玉龍，朱新文，朱國政，等人在《4-甲氧羰基-4-N-丙醯苯胺基哌啶1位衍生物的合成及鎮痛作用》一文中報導記載，他們以1-苄基-4-哌啶酮為起始原料經加成、消除、水解、中和析晶等步驟合成了 1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的，反應和後處理過程中使用了醋酸、氯仿、異丙醇等大量的有機溶劑。三步反應總收率僅為32. 48%。由畢小玲等發表的《鹽酸芬太尼的合成》一文中報導的以1-苄基-4-哌啶酮為起始原料合成1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法中其製備過程與楊玉龍等人的作法基本相同。只是在製備1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶時將其中的原料氰化鉀換成了氰化鈉；在合成1-苄基-4-氨甲醯基-4-苯胺基哌啶時的後處理方式不同。雖然有所改進。但其三步反應的總收率也僅為41%左右。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種高收率的1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的製備方法，該製備方法使用輔材少，產品收率高，更加經濟、環保。本發明解決上述技術問題所採用的技術方案如下製備1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法，包括下述步驟
(1)按照1-苄基-4-哌啶酮氫氰酸鹼催化劑的摩爾比為1 廣1.05 0. 5 1.05的比例配比，先將1-苄基-4-哌啶酮冷卻到(Tl5°C後，加入含質量分數1(Γ20%氫氰酸的甲醇溶液，然後在0. 5^3h內流加質量分數為3 10%鹼催化劑的甲醇溶液，流加結束保溫0. 5^3h 後，再將上述反應液升溫到回流狀態下，按照1-苄基-4-哌啶酮苯胺冰醋酸的摩爾比為 1 廣1.05 :1. (Γ3.5的比例配比，在回流狀態下，於0. 5 2. 5h內流加完苯胺；加完苯胺保溫 0. 5^3h後，將反應液倒入自身體積5 15倍含60 80%碎冰的冰水中，並保持在(Tl5°C內流加冰醋酸析晶，然後將晶體過濾得到1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶固體；
(2 )將步驟(1)製備的1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶固體，按1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶硫酸的摩爾比為1 :1(Γ25的比例配比，在攪拌狀態下加入到硫酸的質量分數為 70^95%水溶液中，加料溫度保持在2(T50°C，加料完畢後在此溫度內繼續攪拌反應4(T90h， 然後將反應液倒入自身體積5 15倍含60 80%碎冰的冰水中，並在(T10°C內用20 40%氨水調節溶液的PH值到4、析晶，將晶體過濾、水洗得1-苄基-4-氨甲醯基-4-苯胺基哌啶白色粉末固體；
(3)將步驟(2)製備的1-苄基-4-氨甲醯基-4-苯胺基哌啶白色粉末固體，按1-苄基-4-氨甲醯基-4-苯胺基哌啶鹽酸的摩爾比為1 :2015的配比，於2(T35°C加入到濃鹽酸中，加完物料後將反應體系緩慢升溫到沸騰溫度回流反應5 20h、反應結束後冷卻反應液到(T30°C靜止放置4 析晶，過濾晶體、水洗、乾燥得到1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸白色晶體產品。上述步驟(1)是在帶有攪拌和回流冷凝器的反應器中進行反應的，反應用甲醇作溶劑，把氫氰酸溶於甲醇中配成甲醇溶液可以降低操作的危險性。把鹼溶於甲醇中配成鹼的甲醇溶液進行流加，有利於保持體系酸度的穩定性。在第一步採用較低溫度有利於抑制副反應發生及防止氫氰酸的揮發；反應完成後在(T10°C的水溶液裡進行酸析是為了防止酸析過程生成副產物。上述步驟( 中，用含一定水量的濃硫酸代替純粹的98%的濃硫酸更有利於氰基的水解反應進行；反應結束後在含有碎冰水溶液中用氨水進行中和有利於迅速吸收中和反應放出的大量熱能，減少副產物的生成。上述步驟(3)中，用濃鹽酸進行水解， 有利於目的產品以其鹽酸鹽的形式析出，反應結束後無需進行鹼中和就能直接過濾得到產
P
ΡΠ O作為上述的製備1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸方法中各反應參數的進一步優選，所述鹼催化劑是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸銨中的一種或者至少兩種以任意比例混合構成的混合物。所述步驟(1)中將1-苄基-4-哌啶酮冷卻到(T10°C後加入含質量分數10 20%氫氰酸的甲醇溶液；步驟(2)中攪拌反應的溫度是2(T35°C，並在(T8°C內用2(Γ40%氨水調節溶液的PH值；步驟(3)中1-苄基-4-氨甲醯基-4-苯胺基哌啶在2(T25°C加入到濃鹽酸中，並且反應結束後冷卻反應液到(Tl5°C析晶。所述步驟(1)中鹼催化劑流加時間是0. 5lh，流加完苯胺的時間是0. 8^1. 5h ；步驟(2)中的攪拌反應的時間是50-80h ；步驟(3)中的回流反應時間為l(T20h。所述步驟(2)中調節溶液的pH值到5 7析晶。所述步驟(2)中氨水濃度範圍是25 35%。與現有技術相比，本發明具有以下有益效果
本發明通過以1-苄基-4-哌啶酮為起始原料合成1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的各個步驟的優化，過程中不再使用二氯甲烷、異丙醇等大量的有機溶劑、簡化了工藝流程，減少了環境汙染、節約了原料成本、提高了產品收率。
具體實施例方式下面通過實施例對本發明進行具體描述，有必要在此指出的是，以下實施例只用於對本發明作進一步的說明，不能理解為對本發明保護範圍的限制，該領域的技術人員可以根據上述發明內容對本發明作出一些非本質的改進和調整。實施例1
先將94. 63gl-苄基-4-哌啶酮裝入帶有回流冷卻裝置和攪拌器的四口反應瓶中，攪拌冷卻到5°C後，加入含14. Og氫氰酸的甲醇溶液100g，然後保持在5 10°C內，於池內流加完含質量分數為5%的氫氧化鈉甲醇溶液400g，流加結束保溫Ih後，將上述反應液升溫到回流狀態下於0. 8h內流加完47g苯胺，並在回流溫度下保溫1.證。反應結束後將反應液倒入含碎冰70%的3500g冰水中，並在5 10°C溫度內加入冰醋酸75g析晶，將晶體過濾得到固體純品143. 07g。(經計算收率為98. 2%)
先將70g水加入到帶有攪拌器的四口反應瓶中，再向反應瓶內流加700g濃硫酸配成硫酸水溶液，將該水溶液冷卻到20°C，並2(T25°C內加入上步反應得到固體純品143. 07g，然後保持其溫度攪拌反應70h，保溫結束後將反應液加入含碎冰70%的4500g冰水中，並保持體系溫度為(T5°C，用質量濃度為25%氨水調節溶液的PH值到6. 5析晶、將晶體過濾、水洗得白色粉末固體純品129. 88g。(經計算收率為85. 5%)
先將1200g的濃鹽酸加入帶有攪拌器的四口反應瓶中，再於25 30°C內將129. 88g的固體加入到反應瓶中，然後緩慢升溫到沸騰溫度回流反應12h、反應結束後，冷卻反應液到 15°C，並在15 20°C內靜止放置4 析晶，過濾晶體、水洗、乾燥得白色晶體純品126. 13g。 (經計算收率為96. 8%)
上述三步反應的總收率為81. 27%。實施例2
先將94. 63gl-苄基-4-哌啶酮裝入帶有回流冷卻裝置和攪拌器的四口反應瓶中攪拌冷卻到0°C後，加入含13. 5g氫氰酸的甲醇溶液lOOmL，然後保持在(T5°C內，於Ih內流加完含質量分數為3%的碳酸鈉甲醇溶液350g，流加結束後保溫池後，將上述反應液升溫到回流狀態下於0. 5h內流加入48. Sg苯胺並保溫1.證。反應結束後將反應液倒入含碎冰80% 的3500g冰水中，並在1(T15°C內加入冰醋酸105g析晶，將晶體過濾得到固體純品140. 6g。 (96. 5%)
先將63g水加入到帶有攪拌器的四口反應瓶中，再向反應瓶流加1200g濃硫酸配成硫酸水溶液，將該水溶液冷卻到20°C，並在2(T25°C內加入上步反應得到固體純品140. 6g，然後保持其溫度攪拌反應50h，保溫結束後將反應液加入含碎冰60%的4500g冰水中，並保持體系溫度為(T5°C，用質量濃度為35%氨水調節溶液的PH值到5. 5析晶、過濾、水洗得白色粉末固體純品125. Ilg0 (84. 21%)
先將1500g的濃鹽酸加入帶有攪拌器的四口反應瓶中，再於2(T25°C將上步反應得到的125. 71g固體純品加入到反應瓶中，然後緩慢升溫到沸騰溫度回流反應10h、反應結束後冷卻反應液到0°C，並在(T5°C內靜止放置4 析晶，過濾晶體、水洗、乾燥得白色晶體純品 120.21g。(95. 32%)三步反應的總收率為77. 46%。實施例3
先將94. 63gl-苄基-4-哌啶酮裝入帶有回流冷卻裝置和攪拌器的四口反應中瓶攪拌冷卻到5 10°C以下後，加入含14. 2g氫氰酸的甲醇溶液lOOmL，然後保持在5 10°C，於0.釙內流加完含質量分數為10%的氫氧化鉀甲醇溶液280g，流加結束保溫池後，將上述反應液升溫到回流狀態下於1. 5h內流加入46. 5g苯胺並保溫池。保溫結束後將反應液倒入含碎冰60%的3500g冰水中，並在(T5°C內加入冰醋酸60g析晶，將晶體過濾得到固體純品 139. Hg。(95. 5%)
先將210g水加入到帶有攪拌器的四口反應瓶中，再向反應瓶流加490g濃硫酸配成硫酸水溶液，將該水溶液冷卻到30°C並保持在3(T35°C內加入上步反應得到固體純品 139. 14g，然後保持其溫度攪拌反應80h，保溫結束後將反應液倒入含碎冰80%的4500g冰水中，並保持體系溫度為(T5°C，用質量濃度為30%氨水調節溶液的PH值到7.0析晶、過濾、水洗得白色粉末固體純品125. 21g。(84. 75%)
先將IlOOg的濃鹽酸加入帶有攪拌器的四口反應瓶中，再於2(T25°C內將上步反應得到的固體純品125. 21g加入到反應瓶中，然後緩慢升溫到沸騰溫度回流反應20h、反應結束後冷卻反應液到10°C，並在1(T5°C內靜止放置4 析晶，過濾晶體、水洗、乾燥得白色晶體純品 120.08g。(95. 6%)
三步反應的總收率為77. 38%。實施例4
按照1-苄基-4-哌啶酮氫氰酸鹼催化劑的摩爾比為1 (1或1. 05或1. 03) (0. 5 或1. 05或0. 76)的比例配比，先將1-苄基-4-哌啶酮冷卻到0°C或15°C或10°C後，加入含質量分數1(Γ20%氫氰酸的甲醇溶液，然後在0.5 h或2 h或3h內流加質量分數為;Γ10% 鹼催化劑的甲醇溶液，流加結束保溫0. 5h或1. 9h或池後，再將上述反應液升溫到回流狀態下，按照1-苄基-4-哌啶酮苯胺冰醋酸的摩爾比為1 (1或1. 02或1. 05): (1或3. 4 或2. 1)的比例配比，在回流狀態下，於0.他或1. 5h或2. 4h內流加完苯胺；加完苯胺保溫 0.證或或: 後，將反應液倒入自身體積5 15倍含6(Γ80%碎冰的冰水中，並保持在0°C 或5°C或15°C內流加冰醋酸析晶，然後將晶體過濾得到1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶固體；
將上述製備的1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶固體，按1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶硫酸的摩爾比為1 :10或16或25的比例配比，在攪拌狀態下加入到硫酸的質量分數為7(Γ95%水溶液中，加料溫度保持在20°C或或50°C，加料完畢後在此溫度內繼續攪拌反應40h或60h或80h或90h，然後將反應液倒入自身體積5 15倍含60 80%碎冰的冰水中，並在0°C或5°C或10°C內用2(Γ40%氨水調節溶液的ρΗ值到4或5或7或9析晶，將晶體過濾、水洗得1-苄基-4-氨甲醯基-4-苯胺基哌啶白色粉末固體；
(3)將步驟(2)製備的1-苄基-4-氨甲醯基-4-苯胺基哌啶白色粉末固體，按1-苄基-4-氨甲醯基-4-苯胺基哌啶鹽酸的摩爾比為1 :20或沈或34的配比，於20°C或27°C 或35°C加入到濃鹽酸中，加完物料後將反應體系緩慢升溫到沸騰溫度回流反應證或15或 20h、反應結束後冷卻反應液到0°C或15°C或30°C靜止放置4 析晶，過濾晶體、水洗、乾燥得到1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸白色晶體產品。
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上述三個步驟的反應式如下
權利要求
1.製備1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法，其特徵在於，包括下述步驟(1)按照1-苄基-4-哌啶酮氫氰酸鹼催化劑的摩爾比為1 :1 1. 05 :0. 5 1. 05 的比例配比，先將1-苄基-4-哌啶酮冷卻到0 15°C後，加入含質量分數10 20%氫氰酸的甲醇溶液，然後在0. 5 池內流加質量分數為3 10%鹼催化劑的甲醇溶液，流加結束保溫0. 5 池後，再將上述反應液升溫到回流狀態下，按照1-苄基-4-哌啶酮苯胺冰醋酸的摩爾比為1 :1 1. 05 :1. 0 3. 5的比例配比，在回流狀態下，於0. 5 2. 5h內流加完苯胺；加完苯胺保溫0. 5 池後，將反應液倒入自身體積5 15倍含60 80%碎冰的冰水中，並保持在0 15°C內流加冰醋酸析晶，然後將晶體過濾得到1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶固體；(2 )將步驟(1)製備的1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶固體，按1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶硫酸的摩爾比為1 :10 25的比例配比，在攪拌狀態下加入到硫酸的質量分數為70 95%水溶液中，加料溫度保持在20 50°C，加料完畢後在此溫度內繼續攪拌反應 40 90h，然後將反應液倒入自身體積5 15倍含60 80%碎冰的冰水中，並在0 10°C 內用20 40%氨水調節溶液的pH值到4 9析晶，將晶體過濾、水洗得1-苄基_4_氨甲醯基-4-苯胺基哌啶白色粉末固體；(3)將步驟(2)製備的1-苄基-4-氨甲醯基-4-苯胺基哌啶白色粉末固體，按1-苄基-4-氨甲醯基-4-苯胺基哌啶鹽酸的摩爾比為1 :20 35的配比，於20 35°C加入到濃鹽酸中，加完物料後將反應體系緩慢升溫到沸騰溫度回流反應5 20h、反應結束後冷卻反應液到0 30°C靜止放置4 析晶，過濾晶體、水洗、乾燥得到1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸白色晶體產品。
2.根據權利要求1所述的製備1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法，其特徵在於， 所述鹼催化劑是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸銨中的一種或者至少兩種以任意比例混合構成的混合物。
3.根據權利要求1所述的製備1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法，其特徵在於， 所述步驟(1)中將1-苄基-4-哌啶酮冷卻到0 10°C後加入含質量分數10 20%氫氰酸的甲醇溶液；步驟(2)中攪拌反應的溫度是20 35°C，並在0 8°C內用20 40%氨水調節溶液的PH值；步驟(3)中1-苄基-4-氨甲醯基-4-苯胺基哌啶在20 25°C加入到濃鹽酸中，並且反應結束後冷卻反應液到0 15°C析晶。
4.根據權利要求1至3任意一項所述的製備1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法， 其特徵在於，所述步驟(1)中鹼催化劑流加時間是0. 5 2h，流加完苯胺的時間是0. 8 1. 5h ；步驟(2)中的攪拌反應的時間是50-80h ；步驟(3)中的回流反應時間為10 20h。
5.根據權利要求1至3任意一項所述的製備1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法， 其特徵在於，所述步驟(2)中調節溶液的pH值到5 7析晶。
6.根據權利要求1至3任意一項所述的製備1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法， 其特徵在於，所述步驟(2)中氨水的質量百分濃度為25 35%。
全文摘要
本發明公開了一種製備1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法。該方法包括下述步驟(1)1-苄基-4-哌啶酮在鹼催化作用下，於0~15℃加入氫氰酸，然後將上述反應液升溫到回流狀態下流加苯胺，反應結束後冷卻到5℃以下，加入冰醋酸析晶、過濾得到1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶固體；(2)將來自(1)步的固體加入到70~90%的硫酸中，在20~50℃下攪拌反應50~90h後，再將反應液加入碎冰溶液中，在0~10℃內用濃氨水調節溶液的pH值到4~9析晶、過濾、水洗得白色粉末固體；(3)將來自(2)步的固體加入濃鹽酸中升溫到沸騰溫度回流反應10~20h、冷卻到0~30℃內靜止放置24~54h析晶，抽濾、水洗、乾燥得產品。本發明通過對各個反應步驟的優化，過程中不再使用二氯甲烷、異丙醇等大量的有機溶劑、簡化了工藝流程，減少了環境汙染、節約了原料成本、提高了產品收率。
文檔編號C07D211/66GK102442937SQ20111042973
公開日2012年5月9日 申請日期2011年12月20日 優先權日2011年12月20日
發明者喻澄, 王林琦, 蔣永強, 詹勇, 陳志宏 申請人:四川省賽南德科技有限公司