抑制血管生成的5－取代的－1,2,4－噻二唑衍生物的製作方法
2023-04-28 20:53:41 1
專利名稱：抑制血管生成的5－取代的－1,2,4－噻二唑衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用作血管生成抑制劑的5-取代的-1，2，4-噻二唑衍生物及其製備方法，本發明還涉及含有所述化合物的組合物及其作為藥物的用途。
血管生成，即由內皮細胞形成的新血管，在許多生理及病理過程中起著重要作用。血管供血的發展是正常組織的生長、成熟和維持所必需的。其對傷口癒合也是必要的。血管生成對於實體腫瘤的生長和轉移是至關重要的並且涉及多種其它病理性疾病如新生血管性青光眼、糖尿病性視網膜病、牛皮癬及類風溼性關節炎。這些病理症狀的特點為血管生成作用增強，即在此期間正常休眠內皮細胞活化，降解細胞外基質屏障，增殖並移動形成新血管。為了控制這些依賴血管生成的疾病，具有血管生成抑制特性的化合物將是極其有用的。
本領域已公開了幾種抑制血管生成的化合物，也稱為血管阻滯劑、血管抑制劑或血管生成拮抗劑。例如，氫化可的松為一種熟知的血管生成抑制劑(Folkman等，Science 2301375，1985，「在肝素或肝素片斷存在下的一類新的類固醇血管生成抑制劑」；Folkman等，Science221719，1983，「在可的松存在下由肝素或肝素片斷引起的血管生成抑制和腫瘤消退」)。
EP-0398427(1990年11月22日公布)公開抗鼻病毒的pyridazinames，EP-0435381(1991年7月3日公布)描述了抗小核糖核酸病毒活性的噠嗪胺類(pyridazinaminies)。EP-0429344(1991年5月29日公布)公開作為膽鹼能激動劑的氨基噠嗪衍生物。
本發明化合物不同於現有技術化合物之處在於其總是由噻二唑基部分取代，尤其是基於這樣的事實，即這些化合物意外地具有血管生成抑制性質。
本發明涉及下式化合物
及其N-氧化物形式、藥學上可接受的酸加成鹽和立體化學異構形式，其中X為CH或N；R1為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、Ar1、Ar1NH-、C3-6環烷基、羥甲基或苄氧基甲基；R2為氫、C1-6烷基、氨基、氨基羰基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、羥基或C1-6烷氧基；R3、R4和R5各自獨立選自氫、滷代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、疊氮基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基或Het1；
為Ar2、Ar2CH2-或Het2；Ar1為苯基；由1、2或3個各自獨立選自下列的取代基取代的苯基滷代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三滷代甲基、氨基或硝基；Ar2為苯基；由1、2或3個各自獨立選自下列的取代基取代的苯基滷代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三滷代甲基、氨基或硝基；Het1為選自下列的單環雜環噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基或噁唑啉基；且各單環雜環可任選在碳原子上由C1-4烷基取代；及Het2為選自下列的單環雜環呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；且各單環雜環可任選在碳原子上由1或2個各自獨立選自下列的取代基取代滷代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基或三氟甲基。
上述定義及下文使用的滷代一般指氟代、氯代、溴代和碘代；C1-4烷基定義為具有1-4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C1-6烷基意欲包括C1-4烷基及其具有5-6個碳原子的較高同系物，如戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等。
部分的實例為
其中
為式Ar2CH2的基團，當X為CH時，所述基團的CH2部分優選連接在哌啶基部分的氮原子上，或當X為氮時，則連接在哌嗪基部分的氮原子上。
上述藥學上可接受的酸加成鹽意欲包括式(I)化合物可形成的具治療活性的、非毒性酸加成鹽。具有鹼性性質的式(I)化合物可通過用適當的酸處理所述的鹼形式，而轉化為其藥學上可接受的酸加成鹽。適當的酸包括例如，無機酸如氫滷酸，例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸例如，乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己烷氨基磺酸、水楊酸、對-氨基-水楊酸、撲酸等。
術語酸加成鹽也包括式(I)化合物可形成的水合物及溶劑加合物形式。此類形式的實例為例如，水合物和醇化物等。
上文使用的術語式(I)化合物的立體化學異構形式定義為式(I)化合物可能具有的，由相同順序的鍵連接的相同原子組成的，但具有不可交換的不同三維結構的所有可能的化合物。除非另外提及或指明，則一個化合物的化學名稱包括該化合物可能具有的所有可能的立體化學異構形式的混合物。所述混合物可含所述化合物的基本分子結構的所有非對映異構體和/或對映體。式(I)化合物的所有立體化學異構形式，包括純淨形式或其相互的混合物，均在本發明範圍內。
某些式(I)化合物也可以以其互變異構形式存在。雖然此類形式在上式中並未明確指明，但仍包括在本發明範圍內。
式(I)化合物的N-氧化物形式意欲包括其中一個或多個氮原子被氧化為所謂N-氧化物的那些式(I)化合物。
下文任何時候使用的術語「式(I)化合物」還包括藥學上可接受的酸加成鹽及所有立體異構形式。
一組重要的化合物包括其中符合一個或多個下列限制條件的式(I)化合物a)X為N；b)R1為氫、C1-6烷基、氨基或二(C1-6烷基)氨基；b)R2為氫；c)R3、R4和R5各自獨立選自氫、滷代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、硝基或C1-6烷氧基羰基。
具體的一組化合物為其中X為N；R1為氫、C1-4烷基或二(C1-4烷基)氨基；R2為氫；R3、R4和R5各自獨立選自氫、滷代、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；及二價基團
為Ar2、Ar2CH2-或Het2，其中Ar2為苯基或由1或2個各自獨立選自下列的取代基取代的苯基滷代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三滷代甲基、氨基或硝基；Het2為噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基的那些式(I)化合物。
優選的一組化合物為其中X為N，R1為甲基，R2為氫，R3和R4為氫而R5為三氟甲基的那些式(I)化合物。
更優選的一組化合物為其中R5為3位上的三氟甲基的那些優選的式(I)化合物。
最優選的式(I)化合物為1-[4-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪，及1-[5-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-2-吡啶基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪，及其藥學上可接受的酸加成鹽、立體異構形式或N-氧化物。
本發明化合物一般通過式(II)中間體與式(III)中間體的反應製備。
在上述和下述反應流程中，W代表合適的活性離去基團例如，滷代如氟代、氯代、溴代、碘代，或者在某些情況下，W也可為磺醯氧基如甲磺醯氧基、苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等活性離去基團。所述反應可按照本領域熟知的步驟進行，例如在反應惰性溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、乙腈、甲基異丁酮等中，最好在鹼如碳酸氫鈉、碳酸鈉或三乙胺存在下，一起攪拌兩種反應物進行。該反應可在室溫至反應混合物的回流溫度之間方便地進行。
其中R1為CH3的式(I)化合物，即式(I-a)代表的所述化合物也可在反應-惰性溶劑例如，甲醇或乙醇中，在鹼如吡啶存在下通過用羥氨基-O-磺酸處理式(IV)中間體製備。
式(I)化合物還可按照本領域熟知的基團轉換反應，通過式(I)化合物的相互轉換而製備。
按照本領域熟知的將三價氮轉化為其N-氧化物形式的方法，也可將式(I)化合物轉化為相應的N-氧化物形式。所述N-氧化反應一般可通過式(I)的原料與合適的有機或無機過氧化物反應而進行。合適的無機過氧化物包括如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬的過氧化物，例如，過氧化鈉、過氧化鉀；合適的有機過氧化物可包括過氧酸，例如，苯甲過氧酸(benzenecarboperoxoic acid)或滷代苯甲過氧酸，例如3-氯代苯甲過氧酸、過氧鏈烷酸如過氧乙酸、烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫。合適的溶劑為例如，水、低級鏈烷醇如乙醇等，烴如甲苯，酮如2-丁酮、滷代烴如二氯甲烷，及此類溶劑的混合物。
原料和某些中間體為已知的化合物且可由商業購得，或者可根據本領域熟知的常規反應方法製得。例如，某些式(II)的中間體，例如5-(4-氟代苯基)-3-甲基-1，2，4-噻二唑已由Yang-i Lin等在J.Org.Chem.，45(19)，3750-3753頁(1980)中描述，且某些式(III)中間體，如1-[3-(三氟甲基)苯基]-哌嗪可從商業購得。
式(II)中間體可通過式(V)化合物(其中W為如上定義的合適的離去基團)與式(VI)中間體反應(任選作為其酸加成鹽加入)來製備。
式(IV)中間體可如流程I所示製備。
流程I
在流程I中，式(VII)中間體，其中W1為合適的離去基團例如，滷代或磺醯氧基而Z為氰基或氨基羰基，按照上述合成式(I)化合物的本領域熟知的反應方法與式(III)中間體反應。生成的式(VIII)中間體用Lawesson’s試劑在合適的溶劑，例如甲苯或吡啶中處理，或在合適的溶劑，例如N，N-二甲基甲醯胺中，任選在三乙胺存在下，用硫化氫處理。隨後，在反應-惰性溶劑，例如甲苯或二氯甲烷中，用N，N-二甲基乙醯胺縮二甲醇處理式(IX)中間體，由此產生式(IV)中間體。
式(I)化合物和某些中間體在其結構中可以具有一個或多個立體化學中心，以R或S構型存在。例如，R1、R2、R3、R4或R5可以是具有立體化學中心的C1-6烷基。
按照上述方法製備的式(I)化合物可以以對映體的外消旋混合物的形式合成，其可按照以下本領域熟知的拆分方法彼此分離。式(I)的外消旋化合物可以通過與合適的手性酸反應而轉化為相應的非對映異構的鹽形式。所述非對映異構的鹽形式隨後可例如通過選擇性的或分級結晶法分離而對映體可以通過鹼從中釋放出來。另一種分離式(I)化合物的對映體形式的方法涉及採用手性固定相進行液相層析。合適的手性固定相為，例如多糖，特別是纖維素或直鏈澱粉衍生物。市售可得的多糖基的手性固定相為ChiralCel CA、OA、OB、OC、OD、OF、OG、OJ和OK，及Chiralpak AD、AS、OP(+)和OT(+)。與所述多糖手性固定相結合使用的合適的洗脫劑或流動相為己烷等，可用醇如乙醇、異丙醇等改性。所述純的立體化學異構形式也可從相應的純立體化學異構形式的合適原料衍生，條件是該反應應是立體特異性的。如果需要特異性的立體異構體，則優選通過立體特異性的製備方法合成所述化合物。這些方法特別適於使用對映體純的原料。
式(I)化合物具有在體內和體外抑制血管生成的有價值的藥理性質。
根據它們的藥理活性，式(I)化合物，它們的藥學上可接受的酸加成鹽、其立體化學異構形式或N-氧化物形式為血管生成的抑制劑。因此，血管生成抑制劑適用於控制或治療依賴血管生成的疾病，例如眼部新血管性疾病、新生血管性青光眼、糖尿病性視網膜病、晶狀體後纖維組織形成、血管瘤、血管纖維瘤、牛皮癬、骨關節炎和類風溼性關節炎。此外，血管生成抑制劑也適用於控制實體瘤生長，例如，乳癌、前列腺癌、黑素瘤、腎臟腫瘤、結腸癌、宮頸癌等及它們的轉移。
因此，本發明公開用作藥物的式(I)化合物以及這些式(I)化合物在治療血管生成依賴性疾病的藥物製備中的用途。
根據所述化合物在治療或預防血管生成依賴性疾病中的用途，本發明提供治療患有此類疾病的溫血動物的方法，所述方法包括系統給予治療有效量的式(I)化合物、其N-氧化物或藥學上可接受的酸加成鹽。
根據它們的有用的藥理性質，所述化合物可以配製成各種給藥目的的不同藥物形式。為製備本發明的藥用組合物，可以將作為活性成分的有效量的特定化合物(以鹼或酸加成鹽的形式)與藥學上可接受的載體混合成緊密混合物，該載體可採用多種形式，其取決於給藥所需的製劑形式。這些藥用組合物優選以單一的劑型適合於口服、直腸或經胃腸外注射給藥。例如，在製備口服劑型的藥用組合物時，在口服液體製劑如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液的情況下，可以使用任何常用的藥物介質，例如，水、甘醇、油、醇等；或者在散劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，可使用固體載體如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由於片劑和膠囊方便給藥，因而代表了最有利的口服單位劑型，此種情況下明顯應使用固體藥用載體。對於胃腸外組合物，載體通常包括無菌水(至少為大部分)，儘管可包括其它成分以幫助溶解。例如，可以製備可注射的溶液，其中所述載體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水和葡萄糖溶液的混合液。也可以製備可注射的懸浮液，其中可以使用合適的液體載體、懸浮劑等。在適合於經皮給藥的組合物中，該載體任選包括滲透促進劑和/或適合的溼潤劑，任選與少量的任何性質的合適添加劑混合，該添加劑應對皮膚不產生明顯的有害作用。所述添加劑可促進經皮給藥和/或有助於製備所需的組合物。這些組合物可以各種方式給藥，如作為透皮貼劑、定點給藥(spot-on)作為軟膏劑。式(I)的酸加成鹽由於其超過相應的鹼形式的增加的水溶性，因而明顯更適於製備含水組合物。
將上述藥用組合物配製成給藥方便且劑量均一的單位劑型是特別有利的。本說明書和權利要求書中使用的單位劑型指適合作為單位劑量的物理上獨立的單位，每一單位含有經計算可與所需的藥用載體一起產生所需療效的預定量的活性成分。此類單位劑型的實例為片劑(包括劃痕片或包衣片)、膠囊、丸劑、袋裝散劑、糯米紙囊劑、注射溶液或懸浮液、茶匙量和湯匙量的口服液等，及其分開的多劑量組合。
對於口服給藥，所述藥用組合物可採用固體劑型，例如，片劑(僅用於吞服及咀嚼型兩種)、膠囊或gelcaps可通過常規方法，用藥學上可接受的賦形劑如粘合劑(如預膠凝化的玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)，填充劑(如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)，潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化矽)，崩解劑(如馬鈴薯澱粉或羥基乙酸澱粉鈉)，或潤溼劑(如月桂基硫酸鈉)來製備。所述片劑可採用本領域眾所周知的方法包衣。
口服給藥的液體製劑可以採用例如，溶液、糖漿或懸浮液的形式，或它們可以作為臨用前用水或其它合適的溶媒複製的乾產物存在。這樣的液體製劑可通過常規方法，任選用藥學上可接受的添加劑例如，懸浮劑(如山梨醇糖漿、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或氫化食用脂肪)，乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠)，非水性溶媒(如杏仁油、油性脂或乙醇)和防腐劑(如甲基或丙基對-羥基苯甲酸酯或山梨酸)來製備。
藥學上可接受的甜味劑優選至少包括至少一種強化甜味劑例如，糖精、糖精鈉或糖精鈣、天冬甜素、雙氧噁噻嗪鉀、環己基氨基磺酸鈉、天門冬醯丙氨酸酯、二氫查耳酮甜味劑、莫那靈、甜菊苷或三氯半乳蔗糖(4，1』，6』-三氯-4，1』，6』-三脫氧半乳糖蔗糖)，優選糖精、糖精鈉或糖精鈣，並任選使用本體(bulk)甜味劑例如，山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖醇、葡萄糖、氫化葡萄糖糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜。
強化甜味劑一般以低濃度使用。例如，在使用糖精鈉的情況下，該濃度範圍可在0.04％-0.1％(w/w)之間(以最終製劑總體積為基準計)，優選為低劑量製劑的約0.06％和高劑量製劑的約0.08％。本體甜味劑可有效地大量使用，其範圍為約10％-約35％，優選為約10％-15％(w/v)。
在低劑量製劑中可遮蔽苦味成分的藥學上可接受的調味劑優選為水果型調味劑，例如櫻桃、樹莓、黑加侖或草莓調味劑。兩種調味劑的組合可產生非常好的效果。在高劑量製劑中，需要使用更強的調味劑，例如Caramel Chocolate(焦糖巧克力)調味劑、Mint Cool(涼薄荷)調味劑、Fantasy調味劑等藥學上可接受的強力調味劑。存在於最終組合物中的每種調味劑的濃度範圍為0.05％-1％(w/v)。聯合使用所述強力調味劑較為有利。調味劑優選以製劑在酸性條件下不產生味道和色澤的任何改變或喪失的劑量使用。
本發明化合物也可配製為貯存式製劑。此類長效製劑可通過植入(如皮下或肌內)或經肌內注射給藥。因此，例如，該化合物可與合適的聚合物或疏水物質配製(例如，在可接受的油中配製為乳劑)，或者與離子交換樹脂配製，或配製為難溶性衍生物，例如，難溶性鹽。
本發明化合物可配製為經注射胃腸外給藥(較方便經靜脈內、肌內或皮下)的製劑，例如，通過大劑量注射或連續靜脈內輸注。注射用製劑可以為單位劑型，例如，為安瓿或多劑量容器形式，並含有防腐劑。組合物可採用在油性或水性溶媒中的懸浮液、溶液或乳液的形式，並可含有調配劑如等滲調節劑、懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。或者，活性成分可為臨用前用合適的溶媒例如，無菌、無熱原水再配製的粉末形式。
本發明化合物也可配製為直腸用的組合物，例如，栓劑或滯留式灌腸劑，例如，含有常規的栓劑基質如可可脂或其它甘油酯。
對於鼻內給藥，本發明化合物可作為，例如液體噴霧劑、粉末劑或以滴劑的形式使用。
本領域技術人員從下文所示的試驗結果可以很容易確定有效量。一般來說，推測有效量在0.001mg/kg-10mg/kg體重之間，特別是在0.01mg/kg-1mg/kg體重之間。在一天內，將所需劑量按適當的時間間隔分2、3、4或多次亞劑量給藥可能是適宜的。所述亞劑量可以配製為單位劑型，例如，每單位劑型含有0.01-500mg，特別是0.1mg-200mg的活性成分。
下列實施例僅供說明試驗部分下文的「DMF」指N，N-二甲基甲醯胺，「DCM」指二氯甲烷，「DIPE」指二異丙基醚及「THF」指四氫呋喃。
A.中間體的製備實施例A.1a)將2-氯代-4-甲基嘧啶(0.07mol)的亞硫醯氯(100ml)中的混合物攪拌並回流16小時。蒸發溶劑得到2-氯代-4-[二氟代(氟代硫代)甲基]嘧啶(中間體1)。
b)於0℃，將1-亞氨基-乙胺鹽酸鹽(1∶1)(0.08mol)加入到中間體1(0.07mol)的DCM(300ml)的攪拌混合物中。於0℃滴加氫氧化鈉(50％，20ml)。於5℃攪拌該混合物1小時。加入水(300ml)和DCM(300ml)。使該混合物分層。用DCM洗滌含水層兩次。將合併的有機層乾燥、過濾並蒸發溶劑。殘留物在玻璃濾器上經矽膠純化(洗脫劑DCM)。收集兩份純的部分並蒸發其溶劑，得到3.5g的2-氯代-4-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)嘧啶(中間體2)。
實施例A.2a)將6-氮代-3-吡啶基甲醯胺(0.11mol)、1-[3-(三氟甲基)-苯基]-哌嗪(0.11mol)和碳酸鈉(0.22mol)的DMF(300ml)中的混合物於120℃攪拌過夜。將該混合物傾入冰水(600ml)中並攪拌1小時。濾除沉澱物並乾燥。將該部分中的一份(4g)溶於DCM和碳酸氫鈉水溶液中。使該混合物分層。用DCM萃取含水層3次。將合併的有機層乾燥、過濾並蒸發溶劑至小體積。濾除沉澱物並乾燥，得到3.2g的6-[4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-3-吡啶甲醯胺(中間體3)。
b)將中間體3(0.013mol)和Lawesson氏試劑(0.007mol)在甲苯(130ml)中的混合物攪拌並回流2小時。冷卻該混合物。加入水(100ml)。攪拌該混合物1小時並使之分層。用甲苯萃取含水層3次，用DCM萃取1次。將合併的有機層乾燥、過濾並蒸發溶劑，得到7.3g的6-[4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-3-吡啶硫代甲醯胺(中間體4)。
實施例A.3將中間體4(0.013mol)和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基-乙胺(0.021mol)的混合物靜置過夜，然後可不經進一步純化使用，得到N-[1-(二甲基氨基)亞乙基]-6-[4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪]-3-吡啶硫代甲醯胺(中間體5)表I.1列出根據實施例A.3製備的中間體。
表I.1
B.最終化合物的製備實施例B.1將5-(4-氟代苯基)-3-甲基-1，2，4-噻二唑(0.012mol)、1-[3-(三氟甲基)苯基]-哌嗪(0.014mol)和碳酸鈉(0.024mol)的DMF(10ml)中的混合物於140℃攪拌24小時，然後於150℃攪拌24小時，冷卻後傾入冰水(200ml)中並攪拌。濾除沉澱物，溶於DCM中，乾燥、過濾並蒸發溶劑。使殘留物從DIPE中結晶。濾除沉澱物並乾燥，得到2.5g(52％)的1-[4-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪(化合物2)。
實施例B.2將羥胺-O-磺酸(0.011mol)的甲醇(15ml)中的混合物一次性加入中間體5(0.01mol)和吡啶(0.02mol)在乙醇(40ml)中的混合物中。於室溫下攪拌該混合物90分鐘。蒸發溶劑。使殘留物溶於DCM中，用水和0.1N氫氧化鈉水溶液洗滌，乾燥、過濾並蒸發溶劑。將殘留物溶於甲醇中、過濾並乾燥。使殘留物溶於乙腈(100ml)。攪拌該混合物並沸騰至完全溶解，然後使之結晶出來。濾出沉澱物並乾燥，得到1.4g(35％)的1-[5-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-2-吡啶基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪(化合物8)。
表F.1列出根據以上實施例之一製備的化合物和表F.2列出上述試驗部分製備的化合物的碳、氫和氮元素分析實驗值(欄題目「exp.」)和理論值(欄題目「theor.」)。
表F.1
表F.2
C.藥理學實施例實施例C.1按照Nicosia，R.F.和Ottinetti在「Laboratory Investigation」，63卷，115頁，1990中所述，採用大鼠主動脈環的血管生成模型，在體外測定血管生成抑制活性。將化合物抑制微血管形成的能力與溶媒處理的對照組環比較。培養8天後，採用成像分析系統進行定量分析(微血管面積)，該系統包括光學顯微鏡、CCD攝像機以及按照Nissanov，J.、Tuman，R.W.、Gruver，L.M.和Fortunato，J.M.在「LaboratoryInvestigation」，73卷(#5)，734頁，1995中所述的常規設計的自動成像分析程序。在數個濃度下測試化合物，以確定抑制效力(IC50’s)。化合物1、2和6具有低於10nM的IC50值。
權利要求
1.式(I)化合物
及其N-氧化物形式、藥學上可接受的酸加成鹽和立體化學異構形式，其中X為CH或N；R1為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、Ar1、Ar1NH-、C3-6環烷基、羥甲基或苄氧基甲基；R2為氫、C1-6烷基、氨基、氨基羰基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、羥基或C1-6烷氧基；R3、R4和R5各自獨立選自氫、滷代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、疊氮基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基或Het1；
為Ar2、Ar2CH2-或Het2；Ar1為苯基；由1、2或3個各自獨立選自下列的取代基取代的苯基滷代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三滷代甲基、氨基或硝基；Ar2為苯基；由1、2或3個各自獨立選自下列的取代基取代的苯基滷代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三滷代甲基、氨基或硝基；Het1為選自下列的單環雜環噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基或噁唑啉基；且各單環雜環可任選在碳原子上由C1-4烷基取代；及Het2為選自下列的單環雜環呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；且各單環雜環可任選在碳原子上由1或2個各自獨立選自下列的取代基取代滷代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基或三氟甲基。
2.權利要求1的化合物，其中X為N；R1為氫、C1-6烷基、氨基或二(C1-6烷基)氨基；R2為氫；R3、R4和R5各自獨立選自氫、滷代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、硝基或C1-6烷氧基羰基。
3.權利要求1或2中任一項的化合物，其中X為N；R1為氫、C1-4烷基或二(C1-4烷基)氨基；R2為氫；R3、R4和R5各自獨立選自氫、滷代、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；及二價基團
為Ar2、Ar2CH2-或Het2，其中Ar2為苯基和Het2為噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中X為N，R1為甲基，R2為氫，R3和R4為氫而R5為三氟甲基。
5.權利要求1的化合物，其中所述化合物為1-[4-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪，或1-[5-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-2-吡啶基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪，及其立體異構形式或藥學上可接受的酸加成鹽。
6.含有藥學上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的權利要求1-5中任一項的化合物的組合物。
7.製備權利要求6的藥用組合物的方法，其中將藥學上可接受的載體與權利要求1-5的化合物充分混合。
8.權利要求1-5中任一項的化合物作為藥物。
9.權利要求1-5中任一項的化合物在治療依賴血管生成的疾病的藥物製備中的用途。
10.權利要求1的化合物的製備方法，其中a)任選在合適的鹼存在下，在反應惰性溶劑中，使式(II)中間體與式(III)中間體反應；
b)在合適的鹼存在下，在反應惰性溶劑中，用羥氨基-O-磺酸處理式(IV)中間體，從而得到如其中R1為甲基的式(I)化合物所定義的式(I-a)化合物；
在上面的反應流程中，基團X、R1、R2、R3、R4、R5和
如權利要求1中所定義，且W為合適的離去基團；c)或者，式(I)化合物可按照本領域熟知的轉換反應互相轉化；或者，如果需要，式(I)化合物可轉化為藥學上可接受的酸加成鹽，或者相反，式(I)化合物的酸加成鹽可用鹼轉化為游離鹼形式；且如果需要，製備其立體化學異構形式。
11.式(IV)化合物
及其酸加成鹽、N-氧化物形式或立體化學異構形式，其中X、R2、R3、R4、R5和二價基團
如權利要求1中所定義。
12.製備如權利要求10的式(IV)化合物的方法，其中a)在反應惰性溶劑中，用N，N-二甲基乙醯胺縮二甲醇處理式(IX)中間體，由此產生式(IV)化合物；
b)或者，式(IV)化合物可按照本領域熟知的轉換反應互相轉化；或者，如果需要，式(IV)化合物可轉化為酸加成鹽，或者相反，式(IV)化合物的酸加成鹽可用鹼轉化為游離鹼形式；且如果需要，製備其立體化學異構形式。
全文摘要
本發明涉及具有血管生成抑制活性的式(Ⅰ)化合物及其N－氧化物形式、藥學上可接受的酸加成鹽和立體化學異構形式,其中X為CH或N;R
文檔編號C07D295/14GK1261358SQ98806394
公開日2000年7月26日 申請日期1998年6月22日 優先權日1997年6月24日
發明者R·A·斯託克布勒克斯, M·A·瑟斯特斯, M·J·M·范德阿爾, M·G·M·威廉斯, R·W·圖曼 申請人:詹森藥業有限公司