抗高血壓劑和用途的製作方法

2023-04-28 16:29:36

專利名稱：抗高血壓劑和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及抗高血壓劑與羧基烷基醚的組合，前者已知導致血壓下降，後者是導致高密度脂蛋白(HDL)膽固醇上升的化合物。該組合可用於治療血管障礙，預防充血性心力衰竭。羧基烷基醚還能夠單獨用於治療高血壓。
背景技術：
若干臨床研究已經確立，降低哺乳動物某些形式的膽固醇是治療和預防心臟病發作、猝死和絞痛的有效途徑，既包括循環膽固醇高於正常水平的受治療者，也包括具有正常水平膽固醇的那些。降低低密度脂蛋白(LDL)、即最壞形式的膽固醇現在是醫師治療患者的主要目標之一，這些患者患有心血管疾病或者具有發展為心血管疾病的高風險，心血管疾病例如冠心病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、中風、腦梗塞、甚至是氣囊血管成形術後再狹窄。很多醫師現在僅採用膽固醇降低劑作為膽固醇水平正常的健康受治療者的預防性治療，由此防止心血管疾病的發展。
最常用的膽固醇降低劑是他汀類，它們是抑制3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶的化合物，該酶負責催化HMG-CoA向甲羥戊酸的轉化，這在膽固醇生物合成途徑中是早期和限速步驟。阿伐他汀和辛伐他汀是廣泛使用的他汀。
在哺乳動物中存在有若干形式的循環血液膽固醇。有些形式被視為「壞」膽固醇，而其他形式被視為「好」膽固醇，並且是健康的必需。好的膽固醇形式已被確認是HDL。壞膽固醇是LDL。另一種形式LDL膽固醇、即主要的壞形式是改性形式的LDL，稱為脂蛋白(a)或「Lp(a)」。高水平Lp(a)現在據信是有害的，能夠引起心血管疾病，是引起因心臟病死亡的主要危險因素之一。羧基烷基醚已經顯示增加HDL，降低LDL和Lp(a)。典型的羧基烷基醚描述在美國專利5,648,387中，引用在此作為參考文獻。
在發展為心血管疾病和猝死中的其他主要危險因素包括高血壓和心絞痛。高血壓是升高的血壓。大量抗高血壓劑現在已知和普遍用於降低血壓。這類藥物包括鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、A-II拮抗劑、利尿劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、血管擴張劑和α-腎上腺素能受體阻滯劑。這些藥物還普遍用於治療心絞痛，這是一種嚴重的胸部收縮性疼痛，經常從心前區放射到左肩和左臂下。心絞痛經常是由心臟缺血導致的，通常是由冠狀動脈疾病導致的。
因為血管疾病仍然是全世界死亡和病廢的主導性原因，例如冠心病、中風、甚至是外周血管疾病，所以繼續需要開發新穎和改進的治療以及藥物，它們將事實上預防這些疾病的形成。
我們現已發現，通過給以抗高血壓劑與羧基烷基醚的組合，可以實現血管疾病的治療和預防。羧基烷基醚也可以單獨用作抗高血壓劑，用於治療中風。
發明概述本發明涉及藥物組合物，包含有效量的抗高血壓劑和有效量的羧基烷基醚。更確切地，本發明是抗高血壓劑與式I羧基烷基醚的組合(聯合用藥) 其中n和m獨立地是2至9的整數；R1、R2、R3和R4獨立地是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基，R1和R2與它們所連接的碳、R3和R4與它們所連接的碳一起可以構成具有3至6個碳的碳環；Y1和Y2獨立地是COOH、CHO、四唑和COOR5，其中R5是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基；其中的烷基、鏈烯基和炔基可以被一個或兩個選自滷素、羥基、C1-C6烷氧基和苯基的基團取代；或其藥學上可接受的鹽。
用在本發明中的優選化合物具有上式，其中n和m是相同的整數，其中R1、R2、R3和R4各自是烷基。
進一步優選的化合物中，Y1和Y2獨立地是COOH或COOR5，其中R5是烷基。
所採用的最優選的化合物具有式II本發明的組合還可以採用式I酸的藥學上可接受的鹽。式III化合物的一鈣鹽現在已知為CI-1027，目前在臨床上正在接受對治療血脂異常的評價。
式I、II和III的羧基烷基醚可用於高血壓的單一療法治療。因此提供包含給以羧基烷基醚的治療哺乳動物高血壓的方法作為本發明的進一步實施方式。
羧基烷基醚也可以與另一種抗高血壓劑結合用於聯合療法。任何抗高血壓劑都可以用在本發明的組合中。在優選的實施方式中，抗高血壓劑是血管緊張素轉化酶的抑制劑(ACE抑制劑)或鈣通道阻滯劑。
用在本發明組合物中的ACE抑制劑是本領域熟知的，其中若干在臨床上常用於治療高血壓。例如，卡託普利及其類似物描述在美國專利5,238,924和4,258,027中。依那普利、依那普利拉和密切相關的類似物描述在美國專利4,374,829、4,472,380和4,264,611中。莫昔普利、喹那普利、喹普利拉和密切相關的類似物描述在美國專利 其中n和m各自是選自2、3、4或5的整數，理想地為4或5。尤其優選的化合物具有式III 4,743,450和4,344,949中。雷米普利及其類似物描述在美國專利4,587,258和5,061,722中。所有上述專利都引用在此作為參考文獻，它們教導了典型的ACE抑制劑可以與根據本發明的羧基烷基醚結合使用。其他可以採用的ACE抑制劑包括福辛普利、伐斯多普利(fasidotril)、格列考普利(glycopril)、伊屈普利、咪達普利、米散普利(mixanpril)、培哚普利、螺普利、螺普利拉、替莫普利、群多普利、佐芬普利、佐芬普利拉、烏替普利和撒姆普利拉(sampatrilat)。
另一類可以用在本發明組合中的抗高血壓劑是鈣通道阻滯劑。大量鈣通道阻滯劑是已知的，很多是臨床上常用的。典型的鈣通道阻滯劑包括氨氯地平(US 5,155,120)、米卡地平(micardipine)(US3,985,758)、硝苯地平(US 3,485,847)、伊拉地平(US 4,466,972)、非洛地平(US 4,264,611)，和大量描述在WO 99/11260中的其他藥物。所有專利和申請都引用在此作為參考文獻。
另一類抗高血壓劑叫血管緊張素-II受體拮抗劑(A-II拮抗劑)，典型的實例包括坎地沙坦(cardesartan)(US 5,196,444)、依普沙坦(eprosartan)(US 5,185,351)、洛沙坦和纈沙坦(US 5,399,578)。
其他可用在本發明組合中的抗高血壓劑是β-腎上腺素能受體阻滯劑(β-阻滯劑)，例如醋丁洛爾、阿普洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、苯呋洛爾、貝凡洛爾、拉貝洛爾、布拉洛爾、塞利洛爾、氯拉洛爾、地來洛爾、依泮洛爾、萘肟洛爾、噴布洛爾(perbutolol)等。
類似地，α-腎上腺素能劑(α-阻滯劑)是熟知的抗高血壓劑，可以按照本發明使用。典型的α-阻滯劑包括阿羅洛爾、芬司匹利、吲哚拉明、妥拉唑林、曲馬唑嗪和育亨賓。所有這些α-阻滯劑都是熟知的和常用的抗高血壓劑。
另一類抗高血壓劑是血管擴張劑，例如苄環烷、胞磷膽鹼、法舒地爾、艾芬地爾、洛美利嗪、萘呋胺、尼莫地平、替諾非君和長春西汀。所有擴張血管的抗高血壓劑都可以用在本發明中。
利尿劑也是常用的抗高血壓劑。它們包括氯噻嗪、氫氯噻嗪、多噻嗪、安布賽特、布他唑胺、氯米非那胺、氯非那胺和氯哌醯胺。
實施本發明唯一所需的是聯合抗高血壓劑與羧基烷基醚；或者在心血管障礙的治療中結合使用抗高血壓劑與羧基烷基醚，例如動脈粥樣硬化、高血壓，和防止或延緩心血管事件的發生，例如心臟病發作。
本發明還提供治療高血壓的方法，包含對需要治療的患者給以抗高血壓量的式I化合物。優選的方法包含給以式II或III化合物，最優選地給以CI-1027。本發明還提供預防哺乳動物中風的方法，包含給以有效量的式I化合物，優選為式II或III化合物，更優選為CI-1027。
發明的詳細說明我們已經發現，聯合抗高血壓劑、例如喹那普利或氨氯地平與羧基烷基醚、例如CI-1027提供有效得驚人的，用於治療和預防哺乳動物血管疾病的組合物。如上所述，本文所用的「羧基烷基醚」是例如描述在美國專利5,648,387中的化合物，引用在此作為參考文獻。化合物可以是游離酸、鹽形式或四唑基或醛類似物。按照本發明，這些化合物可以單獨用於治療高血壓。它們還可以與其他抗高血壓劑結合使用。
本發明組合的另一種活性組分是抗高血壓劑。任何抗高血壓劑都可以使用。唯一所需的是這類藥物在降低哺乳動物血壓上是有效的。
本發明的組合物將含有抗高血壓劑和羧基烷基醚，重量比為約0.01∶1至約1000∶1，通常為約1∶1至約0.5∶1，理想為約1∶1至約0.03∶1典型的組合物例如將具有20mg的鹽酸喹那普利和約600mg的CI-1027。唯一所需的是每種組分的用量對抑制或逆轉心血管衰退來說是有效的，例如心室擴張、高血壓和心力衰竭。
將被承認的是某些上述抗高血壓劑、例如CI-1027、喹那普利和氨氯地平含有游離羧酸或游離胺基作為化學結構的一部分。進而，某些本發明範圍內的抗高血壓劑含有活性部分，它們與其他各種形式處於平衡。因此，本發明包括那些羧酸或胺基的藥學上可接受的鹽。措辭「藥學上可接受的鹽」既包括藥學上可接受的酸加成鹽，也包括藥學上可接受的陽離子鹽。措辭「藥學上可接受的陽離子鹽」打算定義但不限於這樣的鹽，例如鹼金屬鹽(例如鈉和鉀)、鹼土金屬鹽(例如鈣和鎂)、鋁鹽、銨鹽和有機胺的鹽，有機胺例如苯乍生(N，N』-二苄基乙二胺)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、苄乙胺(N-苄基苯乙胺)、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)和普魯卡因。措辭「藥學上可接受的酸加成鹽」打算定義但不限於這樣的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對-甲苯磺酸鹽。
含有游離羧酸基的化合物的藥學上可接受的陽離子鹽可以容易地這樣製備，在助溶劑中，使化合物的游離酸形式與適當的鹼反應，通常為一當量。典型的鹼是氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、甲醇鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、苯乍生、膽鹼、二乙醇胺、哌嗪和氨丁三醇。鹽是這樣分離的，濃縮至幹，或者加入非溶劑。在很多情況下，鹽優選地是這樣製備的，將酸的溶液與陽離子的另一種鹽(乙基己酸鈉或鉀、油酸鎂)的溶液混合，採用一種溶劑(例如乙酸乙酯)，所需的陽離子鹽從該溶劑中沉澱出來，或者通過濃縮和/或加入非溶劑加以分離。
含有游離胺基的化合物的藥學上可接受的酸加成鹽可以容易地這樣製備，使胺的游離鹼形式與適當的酸反應。當鹽是一元酸的鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙酸鹽)、二元酸的氫化形式的鹽(例如硫酸氫鹽、琥珀酸鹽)或三元酸的二氫形式的鹽(例如磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽)時，採用至少一摩爾當量的酸，通常為摩爾過量。不過，當需要這樣的鹽時，例如硫酸鹽、半琥珀酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸鹽，一般將使用適當的和精確化學當量的酸。通常在助溶劑中混合游離鹼和酸，所需的鹽從該溶劑中沉澱出來，或者通過濃縮和/或加入非溶劑加以分離。
另外，羧基烷基醚及其藥學上可接受的酸加成鹽可以存在水合物或溶劑化物。進而，本發明的抗高血壓化合物和這類化合物的藥學上可接受的鹽也可以存在水合物或溶劑化物。所述水合物和溶劑化物也屬於本本發明的藥物組合和方法都適應藥物的治療用途，用於預防和治療哺乳動物、特別是人的動脈粥樣硬化、心絞痛和以高血壓與高血脂的存在為特徵的病症。進而，由於這些疾病和病症與心臟疾病和不利的心臟病症的發展密切相關，鑑於這些組合和方法作為抗動脈粥樣硬化劑、抗絞痛劑、抗高血壓劑和抗高血脂劑的作用，它們可用於控制面臨發展為不利的心臟病症危險的受治療者和面臨患有不利的心臟事件危險的受治療者的心臟危險。
術語「受治療者」、「患者」和「哺乳動物」可互換使用，表示動物，例如人、狗、貓、馬、牛和羊。
本發明組合物作為藥物在哺乳動物(例如人)動脈粥樣硬化和心臟事件治療中的實用性得到本發明化合物在常規測定法和臨床方案中的活性的證明，例如下述那些。
實施例1按照下列方案評價式III羧基烷基醚化合物(CI-1027)單獨和與抗高血壓劑、例如喹那普利(CI-906)結合對大鼠的抗高血壓效果。
準備雄性自發性高血壓大鼠(SHR，15-20周齡，Charles RiverLaboratories，Wilmington，Massachusetts)，帶有留置主動脈導管和放射性遞質(Data Sciences International，Saint Paul，Minnesota)。放射性遞質提供主動脈血壓波形的連續測量。從主動脈血壓波形，Ponemah(Gould Instruments Inc，Valley View，Ohio)計算機連續提供平均動脈血壓(MABP)和心率值，為一分鐘的平均值。然後利用Excel(Microsoft Corporation，Redmond，Washington)電子表格，每隔15分鐘總結一分鐘的數據。動物可以隨意進食和飲水。為了在術後恢復，最少7天不對大鼠給藥。在給藥前2小時進行八次15分鐘MABP測量，取平均，得到第0天的給藥前血壓。為了得到對治療的峰反應(第0、12、16、19和22天)，在給藥後2與4小時之間進行15分鐘MABP測量，取平均。
在載體中給以供試化合物，載體含有96％水、3％羧甲基纖維素(Sigma Chemical，Saint Louis，Missouri)和1％吐溫88(聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯，Sigma Chemical)。每天上午8:30通過口服管飼法給以CI-1027和喹那普利單一療法，體積為2mL/kg。作為一次性管飼法給以CI-1027與喹那普利的組合，體積為2mL/kg。實驗設計列在下表1中。
對4組動物進行實驗，歷時22天。第I組充當對照，連續22天接受2mL/kg載體。第II組用於測定對喹那普利單一療法的抗高血壓反應，前12至13天連續給以載體。然後在第13至14天加入喹那普利，劑量為0.3mg/kg/天，連續給藥3至4天；然後在後面3天增加劑量至1mg/kg/天，在最後3天，給以3mg/kg/天。為了測定對CI-1027單一療法的反應，第III和IV組接受12天CI-1027單一療法治療，劑量分別為30和100mg/kg/天。為了測定對聯合療法的抗高血壓反應，向進行中的CI-1027治療中加入喹那普利(第13-14天)，採用第II組所述遞增給藥方案(喹那普利單一療法)。
表1實驗設計組別 天數0-1213-1617-1920-22I載體mL/kg載體mL/kg載體mL/kg載體mL/kgII 載體mL/kg喹那普利 喹那普利 喹那普利0.3mg/kg/天 1mg/kg/天3mg/kg/天III CI-1027 30mg/kg/天 CI-1027+ CI-1027+ CI-1027+喹那普利 喹那普利 喹那普利0.3mg/kg/天 1mg/kg/天3mg/kg/天IV CI-1027 100mg/kg/天 CI-1027+ CI-1027+ CI-1027+喹那普利 喹那普利 喹那普利0.3mg/kg/天 1mg/kg/天3mg/kg/天在4個治療組中，給藥前基線MABP在141與149mmHg之間。在22天峰值中，第I組載體對照大鼠的MABP在140與145mmHg之間，說明單獨的載體對血壓沒有效果。30mg/kg/天下的12天CI-1027單一療法(第III組)顯著(第0天對第12天，p＜0.05)降低峰MABP至131用100mg/kg/天治療的大鼠(第IV組)的MABP等於30mg/kg/天劑量組。因此，CI-1027單一療法證明具有適度的抗高血壓活性。
利用遞增給藥方案對第III組給以喹那普利單一療法，0.3、1和3mg/kg/天各3天。利用遞增給藥方案，9天喹那普利單一療法降低MABP至117mmHg(第22天)。3mg/kg/天喹那普利得到接近於最大的抗高血壓反應，因為該反應僅比0.3mg/kg/天高5mmHg。
第III和IV組結果說明，向進行中的CI-1027治療中加入多天喹那普利治療大大加強抗高血壓反應。接受聯合治療的大鼠的MABP值大大低於對應的喹那普利單一療法組。用1mg/kg/天喹那普利與30和100mg/kg/天CI-1027的組合治療3天的大鼠分別具有104和111mmHg的MABP值(第19天)。MABP差異在30mg/kg/天CI-1027組合中達到統計學顯著水平。在最高喹那普利劑量(3mg/kg/天)治療3天後，喹那普利+CI-1027組合導致MABP值低於100mmHg(p＜0.05，對喹那普利單一療法)。
上述實驗數據如表2所示。
表2CI-1027單一療法、喹那普利單一療法和CI-1027與喹那普利的組合對SHR MABP的組別1 天 給藥前 012 1619 22(N＝6) 治療無 載體 載體 載體 載體載體MABP 145±3a141±4b141±3 138±4138±4 142±52 天給藥前 012 1619 22(N＝6) 治療 載體 載體喹那普利喹那普利 喹那普利(0.3mg/kg/天)(1mg/kg/天)(3mg/kg/天)MABP 148±4144±3 131±5 122±5 121±4** 117±4**3 天 給藥前 012 16 19 22(N＝7) 治療 CI-1027 CI-1027 CI-1027 CI-1027 CI-1027(30mg/kg/天) (30mg/kg/天)(30mg/kg/天)+(30mg/kg/天)+ (30mg/kg/天)+喹那普利 喹那普利喹那普利(0. (0.3mg/kg/天)(1mg/kg/天) (3mg/kg/天)MABP149±3145±4 131±3* 113±5 104±3** 96±4***4 天 給藥前 012 16 19 22(N＝6) 治療 CI-1027 CI-1027 CI-1027 CI-1027 CI-1027(100mg/kg/天) (100mg/kg/天) (100mg/kg/天)+ (100mg/kg/天)+ (100mg/kg/天)+哇那普利 喹那普利哇那普利(0.3mg/kg/天) (1mg/kg/天) (3mg/kg/天)MABP 141±4 141±4127±3* 121±3 111±2 90±3***MABP以mmHg表示；數值是組平均±標準誤差。
所有在第16、19和22天的統計學比較都是利用Dunnett檢驗在治療組中進行的。
a給藥前MABP代表在第一次給藥前2小時內的平均血壓。
b峰MABP代表在所示天數給藥前2與4小時之間的平均血壓。
*通過組t檢驗所得第0天統計學顯著差異(p＜0.05)。
**通過Dunnett檢驗所得用單獨的喹那普利與載體治療的動物之間的統計學顯著差異(p＜0.05)。
***通過Dunnett檢驗所得用聯合療法與單獨的喹那普利治療的動物之間的統計學顯著差異(p＜0.05)。
實施例2沿行實施例1的通用操作，評價羧基烷基醚CI-1027單獨和與鈣通道阻滯劑氨氯地平的組合的抗高血壓功效。
準備雄性SHR(15-20周齡，Charles River Laboratories)，帶有留置主動脈導管和放射性遞質，用於連續測量動脈血壓和心率。動物可以隨意進食和飲水。在給藥前，所有動物術後恢復最少7天。
對3組SHR進行實驗，歷時22天。第I組充當對照，連續22天接受2mL/kg載體(與實施例1相同)。第II組用於測定對氨氯地平單一療法的抗高血壓反應，前13天連續給以載體。然後在第14天加入氨氯地平，劑量為0.3mg/kg/天，連續給藥3天。然後在後面3天增加劑量至1mg/kg/天，在最後3天，給以3mg/kg/天。為了測定對CI-1027單一療法的反應，第III組接受13天CI-1027單一療法治療，劑量分別為30mg/kg/天。在第14天向進行中的CI-1027治療中加入氨氯地平，測定對聯合療法的抗高血壓反應。實驗設計/給藥如表3所示。
表3組別 天數0-13 14-16 17-19 20-22I載體mL/kg載體mL/kg 載體mL/kg 載體mL/kgII 載體mL/kg氨氯地平氨氯地平氨氯地平0.3mg/kg/天 1mg/kg/天 3mg/kg/天III CI-1027 CI-1027+CI-1027+CI-1027+30mg/kg/天氨氯地平氨氯地平氨氯地平0.3mg/kg/天 1mg/kg/天 3mg/kg/天將藥物懸浮或溶解在載體中，載體含有96％水、3％羧甲基纖維素和1％吐溫88。每天上午9通過口服管飼法給以化合物，體積為2mL/kg。作為一次性管飼法給以CI-1027與喹那普利的組合，體積為2mL/kg。
實驗結果列在表4中。在三個治療組中，給藥前基線MABP在131與134mmHg之間。在22天內，第I組載體-時間對照大鼠的峰MABP保持恆定(136-141mmHg)。前一半實驗證明CI-1027單一療法降低SHR的血壓。第13天，CI-1027治療的SHR的MABP為120mmHg，而兩個載體組具有138和144mmHg的MABP值。
氨氯地平單一療法(第II組)的閾抗高血壓劑量為1mg/kg/天，3mg/kg/天劑量降低MABP至114mmHg。向進行中的CI-1027治療加入氨氯地平治療(第III組)導致抗高血壓反應大於單獨的兩種藥物之一。例如，用3mg/kg/天氨氯地平與30mg/kg/天CI-1027的組合治療3天的SHR(第22天)僅有96mmHg的MABP，而氨氯地平單一療法為114mmHg。這些結果確定氨氯地平與CI-1027的組合非常有效地控制高血壓哺乳動物的血壓。
表4CI-1027單一療法、氨氯地平單一療法和CI-1027與氨氯地平的組合對SHR MABP的效果組別 天 給藥前01316 19221 治療 無 載體 載體 載體 載體 載體(N＝6) MABP 132±2 137±4 138±3136±3 139±2141±32 治療 134±5 載體 載體氨氯地平 氨氯地平 氨氯地平(0.3mg/kg/天) (1mg/kg/天) (3mg/kg/天)(N＝6) MABP136±6 144±7140±6 131±5114±53 治療 131±3 CI-1027 CI-1027 CI-1027CI-1027 CI-1027(30mg/kg/天) (30mg/kg/天) (30mg/kg/天)+ (30mg/kg/天)+ (30mg/kg/天)+氨氯地平 氨氯地平 氨氯地平(0.3mg/kg/天) (1mg/kg/天) (3mg/kg/天)(N＝7) MABP 129±4 120±8 120±4 109±4 96±4MABP以mmHg表示；數值是組平均±標準誤差。
a給藥前MABP代表在第0天之前與峰MABP相同的當天同一時間測量的血壓。
b峰MABP代表在所示天數給藥前4與6小時之間的平均血壓。
實施例3式III化合物和抗高血壓劑單獨和組合對動脈粥樣硬化和心血管疾病的效果本研究是式III化合物(化合物III)或其藥學上可接受的鹽與抗高血壓劑、例如氨氯地平的組合對冠狀動脈與頸動脈疾病和心力衰竭危險進展/消退的效果的前瞻性隨機化評價。該研究用於顯示式III化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽與抗高血壓劑、例如苯磺酸氨氯地平的組合有效延緩或阻止既定疾病受治療者的現有冠狀動脈疾病(CAD)進展或導致其消退，冠狀血管造影術或頸動脈超聲的變化可以證明這一點。
本研究是冠狀動脈疾病的血管造影文件編制，是雙盲的以安慰劑為對照的試驗，受治療者最少約500名，優選為約780至約1200名。尤其優選的是在本研究中研究約1200名受治療者。在滿足下列某些準入標準之後，才允許受治療者接受研究。
準入標準進入本試驗的受治療者必須滿足某些標準。因此，受治療者必須是成人，男性女性均可，年齡為18至80歲，臨床適用冠狀血管造影術。受治療者的血管造影術將顯示顯著的病灶損傷，例如隨後用最少一段的定量冠狀血管造影術(QCA)評價為30％至50％(無PTCA、無旁路或無MI血管)，被判斷在後面3年內不可能需要手術幹預。所需要的是進行分析的節段還沒有被幹擾。由於經皮經腔心血管成形術(PTCA)因插入氣囊導管而幹擾節段，因此分析需要無PTCA節段。還需要的是所要分析的節段還沒有血栓形成，例如心肌梗塞(MI)。因此，需要無MI血管。將被分析的節段包括左主、近側、中部與遠側左前下行、第一與第二對角分支、近側與遠側左捲曲、第一或最大間隙鈍緣、近側、中部與遠側右冠狀動脈。受治療者在限定性血管造影之時或者在接受限定性血管造影的前3個月之內將具有大於30％的排出部分，這是通過導管插入術或放射性核素心室造影術或ECHO心電圖測定的，只要沒有幹預性事件，例如血栓形成事件，或者只要還沒有發生過PTCA等。
一般而言，由於患者的數量和任意一種設施的身體限制，研究是對多個部位進行的。在進入研究時，受治療者在指定的測試中心接受定量冠狀血管造影術以及B模式頸動脈超聲檢查和頸動脈順應性評估。這確定每名受治療者的基線水平。一旦允許進入測試，受治療者隨機接受式III化合物(600mg)與安慰劑或抗高血壓劑(劑量取決於所使用的特定藥物；不過，一般首先使用40mg)與安慰劑或化合物III(600mg)與抗高血壓劑(40mg)。將被技術人員所認識到的是，化合物III的游離鹼形式或其他鹽形式或者抗高血壓劑的游離鹼形式或其他鹽形式都可以用在本發明中。這些其他形式的抗高血壓劑和化合物III的劑量計算是容易完成的，只要根據所涉及的種類的分子量進行簡單的比例換算即可。化合物III的量可以根據需要而變。一般而言，受治療者將從600mg開始，然後逐漸減少至低達200mg，這由臨床醫師決定。抗高血壓劑的量同樣將從40mg下調，如果醫師確定最有利於受治療者。監測受治療者達1至3年，一般3年是優選的。
頸動脈粥樣硬化和順應性的B模式頸動脈超聲評估在整個研究中按規則間隔進行。
一般而言，間隔6個月是適合的。通常，這種評估是利用B模式超聲設備進行的。不過，本領域技術人員可以使用其他方法進行這種評估。冠狀血管造影術是在1至3年治療期結束時進行的。利用基線與治療後血管造影和幹預性頸動脈B模式超聲檢查評價新的損傷或現有動脈粥樣硬化損傷的進展。動脈順應性測量是評估基線與6個月評價期後的變化。
本研究的主要目的是顯示羧基烷基醚或其藥學上可接受的酸加成鹽與抗高血壓劑的組合減少臨床冠狀動脈疾病患者的動脈粥樣硬化損傷的進展，這是通過定量冠狀血管造影術(QCA)測量的。QCA測量所測量的動脈腔中的開口。
研究的主要終點是冠狀動脈樹的總平均節段直徑的變化。因此，沿其長度在不同部分測量動脈節段的直徑。然後測定該節段的平均直徑。在已經測定了很多節段的平均節段直徑之後，測定所有節段平均直徑的平均值，得到總平均節段直徑。服用抗高血壓劑和化合物III或其藥學上可接受的酸加成鹽的患者的平均節段直徑將更加緩慢地下降、將完全停止或者平均節段直徑將有所增加。這些結果分別表明動脈粥樣硬化進展延緩、動脈粥樣硬化進展沒有變化和動脈粥樣硬化消退。
本研究的第二個目的是羧基烷基醚或其藥學上可接受的酸加成鹽與抗高血壓劑的組合降低頸動脈粥樣硬化進展的速率，這是通過作為時間函數的12個獨立壁節段最大內膜-中位厚度測量所得斜率取平均(Mean Max)測量的，超過單獨的化合物III或其藥學上可接受的酸加成鹽或抗高血壓劑。服用抗高血壓劑和化合物III或其藥學上可接受的鹽的受治療者的內膜-中位厚度將更加緩慢地增加、將停止增加或者將減少。這些結果分別表明動脈粥樣硬化進展延緩、動脈粥樣硬化進展沒有變化和動脈粥樣硬化消退。進而，這些結果可以用於易化劑量確定。
本發明化合物作為藥物在哺乳動物(例如人)心絞痛治療中的實用性得到本發明化合物在下述常規測定法和臨床方案中的活性的證明。
實施例4式III化合物和抗高血壓劑單獨和組合對絞痛治療的效果本研究是雙盲的平行分支的隨機化的研究，以顯示聯合給藥的化合物III或其藥學上可接受的酸加成鹽和抗高血壓劑在症狀性絞痛治療中的有效性。
準入標準受治療者是18至80歲的男性或女性，有典型胸痛史，與下列心缺血客觀跡象之一有關(1)根據ECG，應力測試節段評價約一毫升或以上；(2)陽性踏車應力測試；(3)根據超聲，新壁運動異常；或(4)冠狀血管造影有顯著的限定性狹窄，。一般而言，約30％至50％的狹窄被視為顯著。
評價每名受治療者達約10至32周。完成研究需要至少10周。在這種篩選中使用足量的受治療者，以確保評價了約200至800名受治療者，優選約400名，以完成研究。利用下列準入標準篩選受治療者的順應性，為時4周。滿足篩選標準後，洗去受治療者目前的抗絞痛藥物治療，用長效硝酸酯穩定，例如硝化甘油、異山梨醇-5-單硝酸酯或異山梨醇二硝酸酯。術語「洗去」在與本篩選聯用時表示撤去目前的抗絞痛藥物治療，以便從受治療者體內基本上消除所有所述藥物治療。受治療者的洗去階段和穩定劑量所述硝酸酯確立階段都優選為8周。在穩定劑量長效硝酸酯給藥的同時每周發作一次或兩次絞痛的受治療者一般可以忽略洗去期。受治療者用硝酸酯穩定後，進入隨機化期，只要受治療者繼續每周發作一次或兩次絞痛。在隨機化期，受治療者隨機分成下列研究四個分支之一。完成洗去期後，依從準入標準的受治療者接受24小時不臥床心電圖(ECG)，例如Holter監測，練習應力測試，例如踏車，利用光子發射斷層掃描(PET)評價心肌灌注，以確定每名受治療者的基線水平。在進行應力測試時，踏車的速度和踏車的梯度可以由技術員控制。踏車的速度和踏車的角度一般在測試期間是增加的。每次速度與梯度增加之間的時間間隔一般是利用改進的Bruce方案測定的。
基線研究完成後，受治療者開始於下列四個研究分支之一(1)安慰劑；(2)抗高血壓劑(約2.5mg至約50mg)；(3)化合物III(約150mg至約900mg)；或(4)上述劑量化合物III與抗高血壓劑的組合。然後監測受治療者達2至24周。將被技術人員所認識到的是，化合物III的游離鹼形式或其他鹽形式或者抗高血壓劑的游離鹼形式或其他鹽形式都可以用在本發明中。這些其他形式的抗高血壓劑和化合物III的劑量計算是容易完成的，只要根據所涉及的種類的分子量進行簡單的比例換算即可。
監測階段結束後，受治療者將接受下列檢查(1)24小時不臥床ECG，例如Holter監測；(2)練習應力測試(例如採用所述改進的Bruce方案的踏車)；和(3)利用PET掃描評價心肌灌注。患者維持每日痛苦的缺血事件和硝化甘油消耗。一般所需要的是，在測試持續期間精確記錄患者絞痛發作的次數。由於患者一般服用硝化甘油來減輕絞痛發作的疼痛，患者服用硝化甘油的次數提供相當精確的絞痛發作次數記錄。
為了證明本發明藥物組合的有效性和劑量，進行測試的人員將利用所述測試評價受治療者。成功的治療將減少由ECG檢測的缺血事件的情形，將允許受治療者練習更長或更高強度的踏車或在練習踏車時沒有疼痛，或者根據PET獲得更好的灌注或更少的灌注缺陷。
本發明化合物作為藥物在患有高血壓與高血脂的組合的哺乳動物(例如人)的高血壓和高血脂治療中的實用性得到本發明化合物在下述常規測定法和臨床方案中的活性的證明。
實施例5羧基烷基醚和抗高血壓劑單獨和組合對高血壓與高血脂受治療者治療的效果本研究是雙盲的平行分支的隨機化的研究，以顯示聯合給藥的羧基烷基醚或其藥學上可接受的酸加成鹽和抗高血壓劑在控制受治療者高血壓與高血脂中的有效性，該受治療者患有溫和、適度或嚴重的高血壓和高血脂。
評價每名受治療者達10至20周，優選14周。在本篩選中使用足量的受治療者，以確保評價了約400至800名受治療者，以完成研究。
準入標準受治療者是18至80歲的男性或女性成人，既患有高血脂，也患有高血壓。高血脂的存在是這樣證實的，相對某些陽性危險因素評價受治療者的LDL膽固醇水平。如果受治療者沒有冠心病(CHD)並且具有少於兩種陽性危險因素，那麼該受治療者被視為患有高血脂，若該受治療者的LDL≥190mg/dL，則需要藥物療法。如果受治療者CHD並且具有兩種或以上陽性危險因素，那麼該受治療者被視為患有高血脂，若該受治療者的LDL≥160mg/dL，則需要藥物療法。如果受治療者患有CHD，那麼該受治療者被視為患有高血脂，若該受治療者的LDL≥130mg/dL。
陽性危險因素包括(1)45歲以上男性，(2)55歲以上女性，其中所述女性沒有正在接受激素替代療法(HRT)，(3)過早的心血管疾病家族史，(4)受治療者目前是吸菸者，(5)受治療者患有糖尿病，(6)HDL小於45mg/dL，和(7)受治療者患有高血壓。HDL＞60mg/dL被視為陰性危險因素，將抵消上述陽性危險因素之一。
高血壓的存在是這樣證實的，靜坐時的舒張血壓(BP)＞90mmHg或靜坐時的收縮BP＞140mmHg。所有血壓一般是三次測量的平均值，間隔5分鐘。
用上述準入標準篩選患者的順應性。滿足所有篩選標準後，洗去受治療者目前的抗高血壓和降脂質藥物治療，安排NCEP ATP II第1步飲食。NCEP ATP II(成人治療專題組，第2版)第1步飲食列出了飽和與不飽和脂肪的量，可以作為總熱量攝入的一部分而被消耗。術語「洗去」在與本篩選聯用時表示撤去目前的抗高血壓和降脂質藥物治療，以便從受治療者體內基本上消除所有所述藥物治療。新近診斷的受治療者一般保持未治療狀態，直至測試開始。這些受治療者也被安排NCEP第1步飲食。4周洗去和飲食穩定期後，受治療者接受下列基線檢查(1)血壓，和(2)禁食脂質篩選。禁食脂質篩選測定受治療者在禁食狀態中的基線脂質水平。一般而言，受治療者戒絕食物12小時，此時測量脂質水平。
進行基線檢查之後，受治療者開始於下列之一(1)固定劑量的化合物III，一般約150至900mg；(2)固定劑量的抗高血壓劑，一般約2.5mg至約50mg；或(3)上述劑量化合物III與抗高血壓劑的組合。將被技術人員所認識到的是化合物III的游離鹼形式或其他鹽形式或者抗高血壓劑的游離鹼形式或其他鹽形式都可以用在本發明中。這些其他形式的抗高血壓劑和化合物III的劑量計算是容易完成的，只要根據所涉及的種類的分子量進行簡單的比例換算即可。受治療者在這些劑量下維持最少6周，一般不超過8周。受治療者在6至8周結束時回到測試中心，以便可以重複基線評價。比較受治療者在研究結束時的血壓和受治療者在進入測試時的血壓。脂質篩選測量受治療者的總膽固醇、LDL-膽固醇、HDL-膽固醇、甘油三酯、apoB、極低密度脂蛋白(VLDL)和其他脂質組分。治療後所得數值相對於治療前數值的改善說明藥物組合的實用性。
本發明化合物作為藥物在面臨不利心臟事件危險的哺乳動物(例如人)心臟危險控制中的實用性得到本發明化合物在下述常規測定法和臨床方案中的活性的證明。
實施例6
羧基烷基醚和抗高血壓劑單獨和組合對面臨未來心血管事件危險的受治療者的效果本研究是雙盲的平行分支的隨機化的研究，以證明聯合給藥的羧基烷基醚或其藥學上可接受的酸加成鹽和抗高血壓劑在減少受治療者總體計算的未來事件危險中的有效性，該受治療者面臨患有未來心血管事件的危險。這種危險是利用Framingham危險方程計算的。如果受治療者在根據Framingham危險方程計算的平均值以上超過一種標準偏差，那麼該受治療者被視為面臨患有未來心血管事件的危險。該研究用於評價羧基烷基醚或其藥學上可接受的酸加成鹽與抗高血壓劑的固定組合通過控制高血壓和高血脂在控制患者心血管危險中的功效，該患者患有輕微至適度的高血壓和高血脂。
評價每名患者達10至20周，優選14周。徵募足量的受治療者，以確保評價了約400至800名受治療者，以完成研究。
準入標準該研究所包括的受治療者是18至80歲的男性或女性成人，具有5年危險的基線水平，根據Framingham心臟研究的定義，該危險在所述受治療者年齡與性別的中位水平之上，該項研究是進行中的成年男性與女性的前瞻性研究，顯示某些危險因素可以用於預測冠心病的發展。年齡、性別、收縮與舒張血壓、吸菸習慣、碳水化合物不耐性的有無、左心室肥大的有無、血清膽固醇和HDL中超過一種標準偏差在Framingham群體基準之上都被評價，以確定患者是否面臨不利的心臟事件的危險。向Framingham危險方程插入危險因素的數值，計算測定受治療者是否面臨未來心血管事件的危險。
利用上述準入標準篩選患者的順應性。滿足所有篩選標準後，洗去受治療者目前的抗高血壓和降脂質藥物治療以及任何其他將影響篩選結果的藥物治療。然後如上所述安排NCEP ATP II第1步飲食。新近診斷的受治療者一般保持未治療狀態，直至測試開始。這些受治療者也被安排NCEP第1步飲食。4周洗去和飲食穩定期後，受治療者接受下列基線檢查(1)血壓；(2)禁食；(3)脂質篩選；(4)葡萄糖耐量測試；(5)ECG；和(6)心臟超聲。這些測試是利用本領域技術人員熟知的標準操作進行的。ECG和心臟超聲一般用於測量左心室肥大的有無。
進行基線檢查之後，患者將開始於下列之一(1)固定劑量的化合物III(約150至900mg)；(2)固定劑量的喹那普利(約2.5mg至50mg)；或(3)上述劑量化合物III與喹那普利的組合。使患者保持這些劑量，要求在6至8周內返回，以便可以重複基線評價。此時，將新的數值帶入Framingham危險方程，以測定受治療者的未來心血管事件危險是否更低、更高或沒有變化。
上述測定法證明化合物III或其藥學上可接受的酸加成鹽和喹那普利或其藥學上可接受的鹽在心絞痛、動脈粥樣硬化、高血壓與高血脂治療和心臟危險控制中的有效性，還提供這樣一種手段，由此本發明化合物的活性可以在其本身和其他已知化合物之間進行比較。這些比較的結果可用於確定關於哺乳動物、包括人這類疾病治療的劑量水平。
下列劑量和本說明書與所附權利要求書中另處所列其他劑量是對體重約65kg至約70kg的普通人來說的。所要給藥的劑量是有效導致哺乳動物血壓降低的量，這是一種抗高血壓作用。技術人員將容易能夠確定體重超出65至70kg範圍之外的受治療者所需劑量，根據該受治療者的病史和疾病的存在，例如糖尿病。所有這裡和所附權利要求書所列舉的劑量都是每日劑量。
一般而言，按照本發明，羧基烷基醚的給藥劑量一般為約150mg至約1000mg。優選地，化合物III的給藥劑量為約600mg。將被技術人員所認識到的是，化合物III的游離鹼形式或其他鹽形式也可以用在本發明中。這些化合物III的其他形式或游離鹼形式或其他鹽形式的劑量計算是容易完成的，只要根據所涉及的種類的分子量進行簡單的比例換算即可。
一般而言，按照本發明，上述抗高血壓劑是按照下列劑量給藥的喹那普利，一般約1.0mg至約80mg，優選約10mg至約40mg；苯磺酸氨氯地平，一般約2.5mg至約40mg，優選約2.5mg至約10mg；馬來酸依那普利，一般約2.0mg至約50mg，優選約2.5mg至約20mg；甲磺酸依普沙坦(eprosartan)，一般約100mg至約800mg，優選約200mg至約400mg；鹽酸醋丁洛爾，一般約100mg至約800mg，優選約200mg至約400mg；氫氯噻嗪，一般約2.5mg至約160mg，優選約10mg至約80mg。
將被技術人員所認識到的是，上述抗高血壓劑的游離酸形式或其他鹽形式也可以用在本發明中。這些抗高血壓劑的其他形式或游離酸形式或其他鹽形式的劑量計算是容易完成的，只要根據所涉及的種類的分子量進行簡單的比例換算即可。
本發明化合物一般是以藥物組合物的形式給藥的，其中包含至少一種本發明化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。因此，本發明化合物既可以單獨給藥，也可以一起給藥，劑型是任意常規的口服、腸胃外或透皮劑型。
關於口服給藥，藥物組合物可以採取溶液、懸液、片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑等形式。含有各種賦形劑、例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的片劑還採用各種崩解劑，例如澱粉，優選為馬鈴薯或木薯澱粉，和某些複合矽酸鹽，以及粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，潤滑劑對壓片目的來說經常是非常有用的，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石。還採用相似類型的固體組合物作為軟與硬填充的明膠膠囊劑中的填充劑；在這一點上優選的材料還包括乳糖或奶糖，以及高分子聚乙二醇。當口服給藥需要含水懸液和/或酏劑時，本發明化合物可以與各種甜味劑、矯味劑、著色劑、乳化劑和/或懸浮劑結合使用，以及稀釋劑，例如水、乙醇、丙二醇、甘油和各種它們的組合。
本發明的組合還可以在控釋製劑中給藥，例如緩釋或快釋製劑。本發明組合的這類控釋製劑可以利用本領域技術人員熟知的方法加以製備。在評價受治療者的病症和需要之後，給藥方法將由主治醫師或其他本領域技術人員加以確定。一般優選的喹那普利製劑是Accupril(喹那普利，Warner-Lambert Company)，如美國專利4,743,450所述，引用在此作為參考文獻。優選的鈣通道阻滯劑是氨氯地平，優選為Norvasc(Pfizer，Inc.)。
出於腸胃外給藥的目的，可以採用在芝麻或花生油或含水丙二醇中的溶液，以及相應水溶性鹽的無菌水溶液。如果必要的話，這類水溶液可以被適當緩衝，液體稀釋劑首先被足量鹽水或葡萄糖賦予等滲性。這些水溶液尤其適合於靜脈內、肌內、皮下和腹膜內注射的目的。在這一點上，所採用的無菌含水介質都是容易通過本領域技術人員熟知的標準工藝得到的。
利用一定量活性成分製備各種藥物組合物的方法是本領域技術人員已知的，或者鑑於本文的公開將是顯而易見的。例如參見Remington’s Pharmaceutical Sciences(Remington氏藥物科學)，Mack Publishing Company，Easter，Pennsylvania，第15版(1975)。
根據本發明的藥物組合物可以含有0.1％至95％本發明化合物，優選為1％至70％。無論如何，所要給藥的組合物或製劑將含有一定量的根據本發明的化合物，其含量有效治療受治療者的病症或疾病。
由於本發明涉及利用可以單獨給藥的活性成分的組合治療疾病和病症，本發明還涉及將單獨的藥物組合物結合成試劑盒的形式。試劑盒包括兩種單獨的藥物組合物羧基烷基醚或其藥學上可接受的酸加成鹽和抗高血壓劑或其藥學上可接受的鹽。試劑盒包括用於含有單獨組合物的容器裝置，例如分開的瓶子或分開的箔包；不過，單獨的組合物也可以被包含在單一的不分開的容器內。通常，試劑盒包括關於單獨組分給藥的說明書，以實現協同結果。當單獨的組分優選以不同的劑型給藥(例如口服和腸胃外)、按不同的劑量間隔給藥或者需要主治醫師調整組合中的個別組分時，試劑盒的形式是特別有利的。
應當這樣理解，本發明不限於本文所述的特定實施方式，在不背離由下列權利要求所定義的這種新概念的精神和範圍的前提下，可以進行各種改變和修飾。
權利要求
1.藥物組合物，包含a.一定量的羧基烷基醚或其藥學上可接受的酸加成鹽；b.一定量的抗高血壓劑或其藥學上可接受的鹽；和c.藥學上可接受的載體或稀釋劑。
2.權利要求1的藥物組合物，其中所述抗高血壓劑選自鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、α-阻滯劑、β-阻滯劑或利尿劑。
3.權利要求2的藥物組合物，其中所述抗高血壓劑是氨氯地平或喹那普利，或其藥學上可接受的鹽。
4.權利要求3的藥物組合物，包含式I化合物 其中n和m獨立地是2至9的整數；R1、R2、R3和R4獨立地是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基，R1和R2與它們所連接的碳、R3和R4與它們所連接的碳一起可以構成具有3至6個碳的碳環。
5.權利要求4的藥物組合物，包含鹽酸喹那普利和6，6』-氧基雙(2，2-二甲基己酸)一鈣鹽。
6.與第二藥物組合物一起使用的第一藥物組合物，用於對患有高血壓或面臨心血管疾病危險的哺乳動物達到抗高血壓和/或心血管的效果，該效果大於單獨給以所述第一與第二藥物組合物所達到的抗高血壓效果之和，該第二藥物組合物包含一定量的羧基烷基醚或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物包含一定量的抗高血壓劑或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
7.權利要求6的組合物，其中所述抗高血壓劑是氨氯地平或喹那普利。
8.權利要求7的組合物，其中所述第二藥物組合物包含6，6』-氧基雙(2，2-二甲基己酸)一鈣鹽。
9.與第二藥物組合物一起使用的第一藥物組合物，用於對患有高血壓的哺乳動物達到抗高血壓的效果，該效果大於單獨給以所述第一與第二藥物組合物所達到的抗高血壓效果之和，該第二藥物組合物包含一定量的抗高血壓劑或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物包含一定量的式II化合物 其中n和m各自是選自2、3、4或5的整數，或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
10.權利要求9的組合物，其中所述抗高血壓劑是氨氯地平或喹那普利。
11.權利要求10的組合物，包含6，6』-氧基雙(2，2-二甲基己酸)一鈣鹽。
12.與第二藥物組合物一起使用的第一藥物組合物，用於對面臨患有不利心臟事件危險的哺乳動物控制心臟危險，該效果大於單獨給以所述第一與第二藥物組合物所達到的心臟危險控制效果之和，該第二藥物組合物包含一定量的抗高血壓劑或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物包含一定量的羧基烷基醚或其藥學上可接受的酸加成鹽和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
13.權利要求12的組合物，其中所述抗高血壓劑是氨氯地平或喹那普利。
14.權利要求13的組合物，包含6，6』-氧基雙(2，2-二甲基己酸)一鈣鹽。
15.用於對哺乳動物達到治療效果的試劑盒，包含a.呈第一單元劑型的一定量的羧基烷基醚或其藥學上可接受的酸加成鹽和藥學上可接受的載體或稀釋劑；b.呈第二單元劑型的一定量的抗高血壓劑或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或稀釋劑；和c.用於含有所述第一與第二劑型的容器裝置。
16.權利要求15的試劑盒，其中所述抗高血壓劑是氨氯地平或喹那普利。
17.權利要求16的試劑盒，包含式I的羧基烷基醚。
18.權利要求17的試劑盒，採用6，6』-氧基雙(2，2-二甲基己酸)一鈣鹽。
19.權利要求15的試劑盒，其中所述治療效果是高血壓的治療。
20.權利要求15的試劑盒，其中所述治療效果是心絞痛的治療。
21.權利要求15的試劑盒，其中所述治療效果是心臟危險的治療。
22.權利要求15的試劑盒，其中所述治療效果是動脈粥樣硬化的治療。
23.權利要求22的試劑盒，其中所述動脈粥樣硬化的治療延緩動脈粥樣硬化斑的進展。
24.權利要求23的試劑盒，其中所述動脈粥樣硬化斑的進展在冠狀動脈內被延緩了。
25.權利要求23的試劑盒，其中所述動脈粥樣硬化斑的進展在頸動脈內被延緩了。
26.權利要求23的試劑盒，其中所述動脈粥樣硬化斑的進展在外周動脈系統內被延緩了。
27.權利要求22的試劑盒，其中所述動脈粥樣硬化的治療導致動脈粥樣硬化斑的消退。
28.權利要求27的試劑盒，其中所述動脈粥樣硬化斑的消退發生在冠狀動脈內。
29.治療哺乳動物血管疾病的方法，包含對需要治療的哺乳動物給以有效量的根據權利要求1的組合物。
30.治療需要治療的哺乳動物高血壓的方法，包含給以抗高血壓有效量的式I化合物 其中n和m獨立地是2至9的整數；R1、R2、R3和R4獨立地是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基，R1和R2與它們所連接的碳、R3和R4與它們所連接的碳一起可以構成具有3至6個碳的碳環；Y1和Y2獨立地是COOH、CHO、四唑和COOR5，其中R5是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基；其中的烷基、鏈烯基和炔基可以被一個或兩個選自滷素、羥基、C1-C6烷氧基和苯基的基團取代；或其藥學上可接受的鹽。
31.治療需要治療的哺乳動物高血壓的方法，包含給以抗高血壓有效量的式II化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中n和m獨立地是2至9的整數。
32.治療需要治療的哺乳動物高血壓的方法，包含給以抗高血壓有效量的式III化合物 或其藥學上可接受的鹽。
33.治療需要治療的哺乳動物高血壓的方法，包含給以抗高血壓有效量的6，6』-氧基雙(2，2-二甲基己酸)一鈣鹽。
34.預防哺乳動物中風的方法，包含給以有效量的6，6』-氧基雙(2，2-二甲基己酸)一鈣鹽。
全文摘要
本發明涉及包含式(I)羧基烷基醚或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中R
文檔編號A61P9/10GK1426299SQ01808632
公開日2003年6月25日 申請日期2001年3月22日 優先權日2000年4月26日
發明者B·J·奧爾巴奇, K·D·希區科克, M·J·萊恩 申請人:沃尼爾·朗伯公司