聚乙二醇－電解質口服溶液的製作方法
2023-04-28 08:01:46 5
專利名稱：聚乙二醇－電解質口服溶液的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種聚乙二醇-電解質口服溶液，屬於醫藥製劑領域。
背景技術：
隨著人們生活水平的不斷提高，腸癌及各種腸道疾患的增加，腸道手術及腸鏡檢查數量與日俱增。
據初步調查，僅北京、上海、天津三城市大醫院的結腸病患者每年約有4～5萬人需要就醫、檢查治療，而腸道清洗預處置方法卻基本上停留於國外六、七十年代水平的傳統腸道清洗方法；即在腸鏡檢查前2～3日僅服流質或低殘渣飲食，再加瀉藥及鏡檢前灌腸等，不少醫院還用甘露醇製成等滲溶液，它在腸內有發酵產生氣體的不良反應，且清洗效果不夠理想。腸道鏡檢或胃腸道手術前，要求將消化道清洗乾淨，以保證診斷確切、手術順利。
美國FDA於1999年批准Braintree Labs藥廠以商品名為「Golytely」進行生產聚乙二醇-電解質腸道清洗劑(散劑)，現已普遍使用，其基本配方及質量標準已載入美國藥典(USP)24版(2000年)1348頁，美國藥典處方(USP方)組成中，按1000ml的溶液計算，含有聚乙二醇(分子量為3350)，無機鹽含量見下表，表中含量為各種無機鹽的毫克分子數(mmol)及毫克當量(mEq)
Golytely散劑製備方法為將聚乙二醇及各電解質(四種無機鹽)成分研磨成細粉，混勻，製成散劑，包裝，於服用前加水溶解，臨時配製成溶液。
散劑的狀況目前國內也有仿製國外散劑的產品，如恆康正清全腸灌洗液，其將完整劑量包裝的散劑，分成3個小包裝，臨用前倒在容器中溶解稀釋服用。《遼寧藥物與臨床》2004年第7卷第2期公開了《恆康正清全腸灌洗液在術前腸道準備中的臨床應用與觀察》一文，對該散劑作了描述與評價每盒由A、B、C各1包組成，A包含氯化鉀0.74g，碳酸氫鈉1.68g；B包含氯化鈉1.46g，硫酸鈉5.68g；C包含60g聚乙二醇4000，加水配成1000ml溶液，即成含有Na+125mmol/L、K+10mmol/L、HCO3-20mmol/L、SO42-40mmol/L、Cl-35mmol/L及PEG(4000)15mEq/L的等滲性的恆康正清全腸灌洗液，能夠4h內導致腹瀉，快速清潔腸道。
其存在的問題是，配製溶液時存在組分損失，造成了各組份配比不均勻；或因沒有準確的計量容器，以及使用者自身的問題特意增加或減少加水量，使最終產品的溶液濃度存在偏差，不能保證溶液的滲透壓比為1，也不能保證腸道內外等滲性，不但影響清洗效果，而且有可能引起嚴重的不良反應。
該散劑的藥理作用特點要求必須保證藥物的組成及濃度在規定的範圍內，這樣才能保證其具有在腸道內的滲透壓比為1，保證腸道內外等滲性，使其中的組分不致被人體腸道吸收，通過腸道排出體外，使其只起腸道清洗作用。
目前國內採用「散劑」進行腸道清洗的醫院，確有條件對藥物溶液配製進行嚴格質控者僅為少數，多數醫院僅將藥品散劑發給病人讓病人自行配成溶液後服用，因而產生因為配製不當而導致的嚴重後果。
所以，有必要對該藥進行進一步的改進，以使其具有更好的治療效果。
發明內容
本發明的目的在於提供一種聚乙二醇-電解質口服溶液。
所述的聚乙二醇-電解質口服溶液由以下組分構成聚乙二醇59-60g氯化鈉 1.0-1.5g氯化鉀 0.5-1.0g碳酸氫鈉1.5-2.0g硫酸鈉(無水)5.5-6.0g依地酸鹽0.02-0.5g甜味劑 0.02-0.5g食用香精1-2ml去離子水加至1000ml。
上述聚乙二醇-電解質口服溶液中，優選含有以下組分
聚乙二醇 59g氯化鈉1.47g氯化鉀0.74g碳酸氫鈉 1.69g硫酸鈉(無水) 5.69g依地酸鹽 0.05g所述的依地酸鹽可以是依地酸鈣鈉或依地酸二鈉。
所述的甜味劑可以是糖精鈉或甜菊甙。
食用香精可以是菠蘿香精、草莓香精或香蕉香精。
上述聚乙二醇-電解質口服溶液的製備方法為將聚乙二醇、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉置於同一容器中，在40-50℃溫度條件下，加水至溶解，攪拌，加入活性炭適量，加熱至沸，保持沸騰5-10min，停止加熱，待溶液溫度降至30℃以下時，過濾除去活性炭，得濾液，並用適量水洗滌活性炭層，洗液併入濾液；將碳酸氫鈉、依地酸鹽、甜味劑加適量水溶解，得溶液；將上述濾液和溶液合併，加入食用香精，加水至總體積為1000ml，攪拌，使混合均勻；取樣測定pH值應符合要求；用濾棒進行精濾，分裝於250ml或500ml輸液瓶中，加塞，壓蓋密封；在100℃沸水或蒸汽中加熱15-30分鐘滅菌，即得成品。
本發明溶液的製備中，將聚乙二醇和氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉三種鹽作為一組，加水溶解，加熱後過濾，除去了其中所含雜質，有利於保證溶液的質量穩定。製備的口服溶液可分裝於輸液瓶內，經加熱滅菌處理；也可在無菌條件下分裝於適當的無菌容器內，如飲料包裝所用的硬塑料、軟塑料容器。
本發明產品的組成中，加入了Golytely散劑中所沒有的穩定劑依地酸鹽，使製得的溶液具有很好的澄明度。與散劑相比，本發明口服溶液為無色、澄明的無菌溶液，各組份混合均勻，溶液的滲透壓比穩定且準確，保持為1，維持了良好的腸道內外等滲性，從而保證了口服後不影響體內液體及電解質的平衡，水分和電解質基本上不被人體所吸收，直接通過腸道連同雜物排出，因而腸道清洗效果好，避免了「散劑」配製成溶液過程中存在的汙染，從而導致其他疾病的產生，如細菌性的腹瀉。
本發明口服溶液的一次成人劑量可分為數瓶包裝，利於不同年齡段病人在使用時進行劑量調節。
對於散劑，聚乙二醇與鹽類混合後的溶液經過濾後又會產生新的混濁物，究其原因，是硫酸鈉和氯化物中微量金屬離子導致，本發明方法在加熱前加入適量活性炭脫色，通過加熱、冷卻，加速雜質的沉澱過程，然後過濾去除，解決了溶液中的雜質問題。
本發明解決的另一個問題是，製成均勻溶液後，組分含量測定成為困難，看似簡單的幾個鹽類互相交錯幹擾。對此問題，美國藥典採用了離子色譜儀方法及高效液相色譜儀方法，雖能夠解決問題，但是檢測成本不菲。本發明對溶液組分含量的檢測是通過以下過程來實現的一般是在就診當日早晨空腹服用，根據體重約服2-3L(1～1.25L/h，直至直腸流出物變清，一般2～3h)，最多5小時後即可進行結腸鏡檢查。
與傳統預處置法比，服本品後殘留糞便明顯少於傳統法(P＜0.002)，結腸黏膜造影更清晰(P＜0.002)；所得最佳檢查結果也更多(P＜0.002)。當日早晨空腹時應用，數小時後進行結腸鏡檢查，用藥時間明顯縮短。
本發明特點是本「溶液劑」劑型與原「散劑」劑型相比，所得產品為無色、澄明的無菌溶液，各組份混合均勻、質量可控、口感好、使用簡便、療效確切也更安全可靠；可保證其滲透壓＝1的藥理作用要求避免藥物在腸道吸收。
本發明聚乙二醇-電解質口服溶液用於腸道清洗，具有起效快、安全可靠、清洗效果較好的特點。主要適用於結腸鏡檢查、鋇灌腸X-線檢查及胃腸道手術前的腸道清洗，其小劑量產品(約為腸道清洗劑量的1/8)還可以用來治療慢性便秘。
傳統的散劑在服用時，用水量不精確，滲透壓不易控制；而且，由於加入水的溫度不被嚴格控制，所以導致溶液的狀態不穩定。溫度低時，鹽的溶解狀態不完全，易渾濁，有沉澱；溫度高時，碳酸氫鈉容易分解為碳酸鈉和二氧化碳，致使溶液成分發生改變，在原料中存在鈣、鎂離子雜質時，溶液體系中的碳酸根離子也將同時導致細微沉澱產生，這種情況的必將導致產品質量的不穩定。
因此，和散劑相比，本發明產品從用水量和水的溫度兩方面來考慮，採用新的技術方案，以劑型改變為方向，解決了傳統的聚乙二醇散劑在使用中存在的種種弊端，降低了副作用發生的機率，提供了一種效果更好的腸道清洗藥物。
依地酸鹽的應用，更加有效的將傳統散劑存在的弊端降至最小。原料中的鈣、鎂離子雜質在依地酸鹽作用下，能夠形成穩定的配合物，這樣，在高溫滅菌消毒的情況下，鈣、鎂離子雜質也不會形成沉澱，影響產品的質量。也就是說，原料中不可避免的存在鈣、鎂離子雜質，在水溫得到控制的前提下，可以避免沉澱或渾濁的產生，但是在高溫滅菌的條件下，如果沒有依地酸鹽的作用，也將導致同樣的問題出現。
所以，本發明在綜合考慮上述各個環節的前提下，創造性的採用全新方案，在不改變傳統散劑有效成分的前提下，巧妙的解決了其存在的問題，而且從使用情況的統計來看，其效果是十分顯著的，其中的技術進步是毋庸置疑的。
具體實施例方式
實施例1取59g聚乙二醇(PEG-4000)、氯化鈉1.47g、氯化鉀0.74g、碳酸氫鈉1.69g、硫酸鈉(無水)5.69g、依地酸鈣鈉0.02g、糖精鈉0.5g、菠蘿香精1ml；將聚乙二醇、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉置同一容器中，加50mL水，加溫至40℃溶解，並攪拌，加入活性炭1g，加熱至沸，保持沸騰10min，停止加熱，待溶液溫度降至30℃時，過濾，除去活性炭，並用50mL水洗滌活性炭層，洗液併入濾液；將碳酸氫鈉、依地酸鈣鈉、糖精鈉加50mL水溶解；將上述濾液和溶液合併，加入菠蘿香精，加水至總體積為1000ml，混合均勻；取樣測定pH值為8.0，用濾棒進行精濾，分裝於500ml輸液瓶中，加塞，壓蓋密封。
在100℃沸水或蒸汽中加熱30分鐘滅菌，即得成品，其中，Na+125mmol/L、K+10mmol/L、HCO3-20mmol/L、SO42-40mmol/L、Cl-35mmol/L及PEG(4000)15mEq/L。
實施例2取60g聚乙二醇(PEG-4000)、氯化鈉1.1g、氯化鉀0.8g、碳酸氫鈉1.7g、硫酸鈉(無水)5.8g、依地酸二鈉0.5g、甜菊甙0.02g、草莓香精2ml；將聚乙二醇、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉置同一容器中，加100mL水，加溫至50℃溶解，並攪拌，加入活性炭0.5g，加熱至沸，保持沸騰5min，停止加熱，待溶液溫度降至25℃時，過濾，除去活性炭，並用50mL水洗滌活性炭層，洗液併入濾液；將碳酸氫鈉、依地酸二鈉、甜菊甙加50mL水溶解；將上述濾液和溶液合併，加入草莓香精，加水至總體積為1000ml，混合均勻；取樣測定pH值為8.5，用濾棒進行精濾，分裝於250ml輸液瓶中，加塞，壓蓋密封。在100℃沸水或蒸汽中加熱15分鐘滅菌，即得成品。
實施例3取59g聚乙二醇(PEG-4000)、氯化鈉1.5g、氯化鉀0.5g、碳酸氫鈉2.0g、硫酸鈉(無水)5.9g、依地酸鈣鈉0.1、糖精鈉0.3g、香蕉香精1.5ml；將聚乙二醇、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉置同一容器中，加100mL水，加溫至45℃溶解，並攪拌，加入活性炭1g，加熱至沸，保持沸騰5min，停止加熱，待溶液溫度降至30℃時，過濾，除去活性炭，並用100mL水洗滌活性炭層，洗液併入濾液；
將碳酸氫鈉、依地酸鈣鈉、糖精鈉加80mL水溶解；將上述濾液和溶液合併，加入香蕉香精，加水至總體積為1000ml，混合均勻；取樣測定pH值為7.5，用濾棒進行精濾，分裝於500ml輸液瓶中，加塞，壓蓋密封。
在100℃沸水或蒸汽中加熱15分鐘滅菌，即得成品。
實施例4取60g聚乙二醇(PEG-4000)、氯化鈉1.25g、氯化鉀0.6g、碳酸氫鈉1.5g、硫酸鈉(無水)5.5g、依地酸二鈉0.2g、甜菊甙0.1g、菠蘿香精2ml；將聚乙二醇、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉置同一容器中，加50mL水，加溫至45℃溶解，並攪拌，加入活性炭1g，加熱至沸，保持沸騰10min，停止加熱，待溶液溫度降至30℃時，過濾，除去活性炭，並用50mL水洗滌活性炭層，洗液併入濾液；將碳酸氫鈉、依地酸二鈉、甜菊甙加50mL水溶解；將上述濾液和溶液合併，加入菠蘿香精，加水至總體積為1000ml，混合均勻；取樣測定pH值為8.5，用濾棒進行精濾，分裝於500ml輸液瓶中，加塞，壓蓋密封。
在100℃沸水或蒸汽中加熱20分鐘滅菌，即得成品。
比較例本例為實施例1產品的臨床試驗比較結果，說明了本發明產品的優良效果。
使用實施例1的聚乙二醇電解質口服溶液劑，經北京市三家醫院(北京友誼醫院、北京北大醫院、北京宣武醫院)臨床試驗研究，驗證其有效性和安全性。
方法採用隨機、開放、陽性藥(恆康正清產聚乙二醇散劑)平行對照、多中心的II期臨床試驗，兩組各120例。
試驗結果實施例1產品組，總有效率為99.15％，其中清腸效果達到優、良級者分別為67.80％和31.36％，出顯明顯不良反應者1％(1人)。
恆康正清散劑對照組，總有效率為91.45％，其中達到優、良級者分別為58.97％和32.48％，出顯明顯不良反應者5％(5人)。
試驗表明，實施例1產品組清腸效果優於恆康正清對照組，同時，不良反應明顯低於對照組。
主要分析結果本研究共入組患者240例，兩組各120例，235例完成試驗，237例隨機化後使用了研究藥物並進行了相應評價，進入ITT人群和安全性人群，3例患者只使用了研究的隨機號，實際並未使用研究藥物，不進入分析。經盲態下數據審核判定，232例患者不存在明顯影響療效評價的情況，進入PP人群。詳見表1-3。
表1 病例分布
表2 入組病例及安全性、有效性分析人群
表3 未進入PP人群者清單
一般信息兩組患者在年齡、性別、身高、體重、血壓、心率等方面情況均相近，差異無統計學意義(p＞0.05)，見表4。
表4 一般信息比較(ITT)
主要療效腸道準備狀況評估ITT人群聚乙二醇組分別有67.80％、31.36％達到優、良，總的有效率為99.15％，恆康正清組分別有58.97％、32.48％達到優、良，總的有效率為91.45％，CMH檢驗結果顯示兩組差異有統計學意義(p＜0.05)，見表5、表6。
表5 各中心腸道準備狀況評估的描述及其CMH檢驗結果
表6 各中心有效率的描述及其CMH檢驗結果
兩組有效之差(恆康正清組-實施例1組)的95％可信區間為(-13.03％，-2.37％)，表明實施例1組清腸效果優於恆康正清組，見表7。
表7 有效率差值的95％可信區間
PP人群結果與ITT人群結果相似。
次要療效首次排便時間實施例1組與恆康正清組的首次排便中位時間(50％患者排便)分別為用藥後40分鐘和用藥後50分鐘，見表8，不同時間的排便率見表9，兩組差異無統計學意義(p＞0.05)，見表10。
表8 兩組給藥後首次排便時間分布及Log-Rank檢驗結果(時間及95％CI)
表9 兩組給藥後不同時間首次排便患者比例及Log-Rank檢驗結果(率(標準誤))
表10 兩組給藥後首次排便時間比較及Log-Rank檢驗結果的檢驗
達到清水樣便時間實施例1組與恆康正清組的達到清水樣便中位時間(50％患者達到清水樣便)均為用藥後120分鐘，見表11，不同時間的排便率見表12，兩組差異無統計學意義(p＞0.05)，見表13。
表11 兩組給藥後達到清水樣便時間分布及Log-Rank檢驗結果(時間及95％CI)
表12 兩組給藥後不同時間達到清水樣便比例及Log-Rank檢驗結果(率(標準誤))
表13 兩組給藥後達到清水樣便時間比較及Log-Rank檢驗結果的檢驗
安全性評價用藥後部分患者出現腹痛、噁心、腹脹、乏力等臨床症狀，兩組比例相近，見表14。
表14 兩組用藥後伴隨的臨床症狀的描述(Safety Population)
實施例1組7例患者出現不良事件，恆康正清組9例患者出現不良事件，詳細情況見表15-17。
表15 不良事件總結表(Safety)
與研究藥物相關含與研究藥物關係為「肯定有關」「可能有關」「無法判定」表16 每種不良事件的發生頻率(Safety)
表17 各系統相關不良事件的發生頻率(Safety)
權利要求
1.一種聚乙二醇-電解質口服溶液，其特徵在於，所述溶液由以下組分構成聚乙二醇59-60g氯化鈉1.0-1.5g氯化鉀 0.5-1.0g 碳酸氫鈉 1.5-2.0g硫酸鈉 5.5-6.0g 依地酸鹽 0.02-0.5g甜味劑 0.02-0.5g 食用香精 1-2ml去離子水加至1000ml。
2.根據權利要求1所述的口服溶液，其特徵在於，所述溶液中聚乙二醇為59g；氯化鈉為1.47g；氯化鉀為0.74g；碳酸氫鈉為1.69g；硫酸鈉為5.69g；依地酸鹽為0.05g。
3.根據權利要求2所述的口服溶液，其特徵在於，所述溶液中，Na+125mmol/L、K+10mmol/L、HCO3-20mmol/L、SO42-40mmol/L、Cl-35mmol/L及聚乙二醇15mEq/L。
4.根據權利要求1或2所述的口服溶液，其特徵在於，所述溶液中聚乙二醇分子量為4000。
5.根據權利要求1或2所述的口服溶液，其特徵在於，所述溶液中依地酸鹽為依地酸鈣鈉或依地酸二鈉。
6.根據權利要求1或2所述的口服溶液，其特徵在於，所述溶液中甜味劑為糖精鈉或甜菊甙。
7.根據權利要求1或2所述的口服溶液，其特徵在於，所述溶液中食用香精為菠蘿香精、草莓香精或香蕉香精。
8.權利要求1所述聚乙二醇-電解質口服溶液的製備方法，其特徵在於，所述方法為將聚乙二醇、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉置於同一容器中，在40-50℃溫度條件下，加水至溶解，攪拌，加入活性炭適量，加熱至沸，保持沸騰5-10min，停止加熱，待溶液溫度降至30℃以下時，過濾除去活性炭，得濾液，並用適量水洗滌活性炭層，洗液併入濾液；將碳酸氫鈉、依地酸鹽、甜味劑加適量水溶解，得溶液；將上述濾液和溶液合併，加入食用香精，加水至總體積為1000ml，攪拌，使混合均勻；取樣測定pH值應符合要求；用濾棒進行精濾，分裝於250ml或500ml輸液瓶中，加塞，壓蓋密封；在100℃沸水或蒸汽中加熱15-30分鐘滅菌，即得成品。
全文摘要
本發明提供了一種聚乙二醇－電解質口服溶液，所述的聚乙二醇－電解質口服溶液由聚乙二醇59－60g、氯化鈉1.0－1.5g、氯化鉀0.5－1.0g、碳酸氫鈉1.5－2.0g、硫酸鈉5.5－6.0g、依地酸鹽0.02－0.5g、甜味劑0.02－0.5g、食用香精1－2ml構成，加去離子水加至1000ml。本發明聚乙二醇－電解質口服溶液用於腸道清洗，具有起效快、安全可靠、清洗效果較好的特點。主要適用於結腸鏡檢查、鋇灌腸X－線檢查及胃腸道手術前的腸道清洗，其小劑量產品(約為腸道清洗劑量的1/8)還可以用來治療慢性便秘。
文檔編號A61K33/04GK1850112SQ20061005671
公開日2006年10月25日 申請日期2006年3月6日 優先權日2006年3月6日
發明者陶忠華, 張紅妹, 劉靜, 朱莉亞 申請人:桑蘇君