專用光譜照射光譜學的製作方法

2023-04-25 13:27:36 3

專利名稱：專用光譜照射光譜學的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於確定血液中分析物水平的設備和方法，更具體地 涉及一種以無創的方式確定血液中葡萄糖水平的裝置和方法。
背景技術：
血液中分析物濃度的測量已經在對各種身體狀況進行各種各樣的診斷 和治療過程中有一些應用。 一個重要的應用為確定糖尿病患者的血液葡萄 糖水平。
糖尿病是一種與調節血糖(即，血液中葡萄糖的濃度)的生物學機制 缺陷相關的疾病。為了幫助在白天調節血糖，並減少糖尿病患者可能發生 的大量生理問題，在這些生理問題當中包括複雜的退行性影響，就眼睛而 言這些退行性影響具體為視網膜病變、葡萄膜代謝影響或白內障，因此必 須儘可能經常地對血液葡萄糖水平進行監測。這一監測對幫助確定何時需 要注射胰島素以及注射胰島素的量至關重要。因此，人們非常希望能有無 創葡萄糖傳感器，以增加適當監測患者的頻率，所述傳感器不需要一天數 次刺破手指，這種操作很疼並且是潛在的感染源。
已經提出過不同的系統來無創地監測血液葡萄糖。所述系統通常依賴 於光譜技術，典型地根據葡萄糖在紅外/中紅外區域中的吸收，使用一個或 多個波長照射樣品組織，所述樣品組織通常為諸如手指尖或耳垂的一部分 身體，這些部位有足夠的血管而又沒有太多的皮膚層。收集並分析反射光 強和/或透射光強，而且根據吸光度數據和收集到的光譜，計算葡萄糖水平。
在美國專利No.4，655,225中描述了這樣的基於近紅外光譜學的傳感器，其 中，通過分析透射通過手指的紅外光來執行血液葡萄糖的確定。光源範圍 為從1000到2500nm，使用兩個優選波長來確定血液葡萄糖水平。
然而，許多其他物質在感測葡萄糖所使用的波長處都具有強烈的光譜 特性。因此，諸如水、蛋白質或脂肪的這些分子可以幹擾葡萄糖水平的測
4量，從而導致由於所有物質的光譜帶重疊而引起的選擇性差。高度重疊的 光譜要求測量在寬波長範圍上的吸收，並應用多元校正數學或回歸技術從 測得的光譜中提取葡萄糖濃度。由於幹擾物質的重疊光譜，因此感興趣分 析物的有用信號減少，從而導致感興趣分析物的濃度測量的精確度較低。
難以根據測得的光譜建立葡萄糖濃度，並且所述測量可能仍然精確度差。
在文獻WO2005064134所公開的一個方法中，提出了一種多元光學元 件，其用於濾出/減少感興趣光譜帶之外的能量。然而，雖然該方法提取了 有用信號，但是其信噪比仍然差，這是因為減少了用於分析光譜的波長的
、1,/,曰數量。
另一種方法為增加射入皮膚的光功率。然而， 一方面，由於安全原因 限制了總功率；另一方面，要節約手提式裝置中的電池電量又限制了總功 率。

發明內容
因此，本發明的目的在於提供一種改進光譜分析物測量的選擇性和靈 敏度，特別是改進血液葡萄糖確定的選擇性和靈敏度的設備和方法。
因此，本發明提出了一種用於確定分析物水平的設備，所述設備包括
照射裝置，其用輸入光譜照射一部分身體，所述輸入光譜包括兩個組 分(contribution),所述兩個組分為包括寬帶範圍內波長的第一寬帶組分， 以及包括與分析物吸收相關的選定波長的第二選定組分；
收集裝置，其用於收集透射光和/或反射光；
測量裝置，其用於測量隨波長而變的透射光強和/或反射光強；
相關裝置，其用於對透射光強和/或反射光強作出響應而獲取分析物水平。
因而，可以預見到有依靠光譜技術的設備，其中光可以被樣品吸收， 且透射光和/或反射光構成光信號，所述光信號隨波長而變的相對強度指示 出樣品中包含的化合物及其濃度。本發明提出用經修改的光譜照射樣品，
具體而言通過疊加兩個組分寬帶組分和具有選定波長的第二組分。
因此， 一種為輸入光提供寬帶組分來確定分析物水平的設備允許足夠的波長範圍以補償其他物質的幹擾，即使在感興趣樣品中，例如血液中有 許多化合物時，在這種情況中有必要讓輸入光的有用波長最大化，以便提 取埋入其他信息中的分析物相關信息。
另外，由於輸入光譜還可以包括具有選定波長的第二組分，因此可以 提供在與分析物吸收高度(正或負)相關的波長下的更大功率。換言之， 相對於其波長與分析物吸收非高度相關的區域，感興趣光譜區域可以用更 高的功率照射。
第一光組分可以在這一給定範圍內是均勻的。
可以通過對來自白光源的光進行光譜過濾來獲取兩個光組分，這樣， 光的光譜特徵已經被修改成與期望光譜匹配，即，在與給定分析物吸收高 度相關的波長(第二組分)下的光譜強度更大。
或者，所述兩個光組分也可以來自兩個不同光源，第一寬帶光源(例 如，白熾燈)相當於黑體輻射器，即，在波長範圍上未表現出強烈的光譜 變化，或者一定數量(大量)窄帶光源連同包括感興趣波長的附加光源的
組合，所述附加光源例如為雷射二極體或高光度(superiuminous) 二極體。
示例性設備包括涵蓋較不重要波長的低強度寬帶(白)光源，以及在 重要波長下的高強度窄帶光源。
收集裝置可以包括本領域技術人員所熟知的透鏡、反射鏡、收集器和 一般成像光學元件。收集裝置還可以包括檢測器，其優選地在感測分析物 水平所使用的波長的範圍內有均勻的靈敏度。
類似地，測量裝置可以包括用於測量反射光和/或透射光的吸收光譜的 分光計，或者光學波長分析器。必要時，可以增加光電子或電子放大器以 放大檢測到的信號，以及所有必要的電子電路、信號處理工具和濾波裝置 以處理輸出光譜，並計算隨波長而變的反射強度。
在示例性實施例中，所述相關裝置包括計算裝置，其用於根據所述透 射強度和/或反射強度以及回歸矢量計算所述分析物水平。因此，根據下面 描述的技術，所述設備可以使用基於回歸技術的統計數學提取埋入透射光 和/或反射光中的相關信息。
設備還包括用於存儲回歸矢量的回歸矢量存儲裝置。回歸矢量存儲裝 置可以被包含在相關裝置中，並且可以包括信號處理領域所熟知的諸如閃速EEPROM的存儲裝置，並可以重新編程。
所述照射裝置可以在大約660nrn到大約3500nm的範圍內，更特別在 大約1100nm到大約1700nm的範圍內。一個具體的感興趣分析物是葡萄糖， 其在IR範圍內、尤其在大約1680nm附加有強烈的光譜特性。
本發明還涉及一種以無創的方式確定分析物水平的方法，包括以下步
驟
選擇與分析物吸收高度相關的波長；
用包括兩個組分的輸入光譜照射一部分身體，所述兩個組分為包括在 寬帶範圍上的波長的第一組分和包括預先選定的波長的第二組分；
收集透射光和/或反射光；
測量隨波長而變的透射光強和/或反射光強；
對透射光強和/或反射光強作出響應而使得分析物水平相關。
本發明提出用經修改的光譜照射樣品，具體而言用通過疊加兩個組分 來修改的光譜照射樣品，所述兩個組分為寬帶組分和具有選定波長的第二 組分。因此，可以在具有足夠波長範圍可以補償其他幹擾物質的同時，實 現優良的分析物檢測精度。在非常有利的方式中，將相對低的功率注射到 皮膚中以進行在體無創測量。
因此，提供寬帶組分考慮到足夠的波長範圍以補償其他物質幹擾，即 使在感興趣樣品中、例如血液中有很多化合物時，在這種情況下有必要讓 輸入光的有用波長最大化，以便提取埋入其他信息中的分析物相關信息。
因此，選擇波長的步驟包括以下步驟
用光的第一寬帶組分照射參考樣品；
收集透射光和/或反射光；
計算第一回歸矢量；
選擇第一回歸矢量有最大振幅的波長。
因為可以預見到在照射樣品時增加更多的重要波長下的光，所以人們 希望知道哪個順卩些波長對感興趣分析物的預測是重要的。 一個很好地知曉 哪些波長重要的方法為回歸矢量，所述回歸矢量具有與分析物濃度相關的當不知道樣品中可能有哪些成分時，通過照射具有已知濃度的所述感 興趣分析物且其中其他物質具有未知但變化的濃度的參考樣品獲得回歸矢 量。通過用統計方法分析透射光強和/或反射光強，可以找到所述光譜中代 表所述感興趣分析物的部分。
選擇樣品來模擬所有可能發生的變化。例如，當可以預見到以無創方 式測量血液葡萄糖水平時，樣品可以含有不同量的水、脂肪、蛋白質，從 而再造出人造皮膚的特性。
可以使用為化學計量領域的技術人員所熟知的不同統計方法，例如偏 最小二乘回歸、主成分回歸、人工神經網絡回歸、多元線性回歸來獲取回 歸矢量。
或者，當己知樣品中所有可能成分的光譜，包括這些光譜中由各成分 間相互作用引起的變化時，可以將所有這些光譜看作矢量。然後可以通過 對感興趣分析物中與所有其他矢量(光譜)正交的那一部分矢量(光譜) 取逆來計算回歸矢量。
通過用寬帶光獲取回歸矢量，可以考慮樣品中所包括的所有可能成分， 並識別分析物中所感興趣的實際波長。更精確地，選定的波長然後可以對 應於回歸矢量具有最大振幅(即代表感興趣分析物)的波長。
因此，可以將寬帶光源修改為更為專用的光源，其中在回歸矢量具有 較大絕對值的波長下增加額外的強度。這些波長可以對感興趣分析物正相 關(回歸矢量的正值)，或者負相關(回歸矢量的負值)。通過這樣做，對 應於專用光源的回歸矢量的模小於對應於原始寬帶光源的回歸矢量的模， 從而可以使分析物水平確定更加精確。
因此，在優選實施例中，關聯所述分析物水平的步驟還包括評價第二 回歸矢量的步驟。在非常有利的方式中，當用光的所述第一寬帶組分和所 述選定波長照射樣品時，可以評價所述第二回歸矢量。
實際上，評價第二回歸矢量可以允許考慮輸入光譜中的修改，所述輸 入光譜然後可以包括寬帶光和額外的選定波長。因此，通過提供對應於由 用整個輸入光譜照射樣品獲取的光譜的第二回歸矢量，可以最為精確地確 定分析物水平，這是因為使用相同的輸入光譜確定回歸矢量和分析物水平。
需要指出的是，可以通過評價預期的差來分析性地獲取第二回歸矢量，或者可以再次憑經驗且通過統計分析來獲取第二回歸矢量。
關聯所述分析物水平的步驟可以包括響應於透射光和/或反射光以及 響應於所述第二回歸矢量而計算分析物水平。可以通過對回歸矢量與樣品 的透射光和/或反射光取內積來確定分析物水平。
本發明還涉及一種用如上所述的設備如上所述地以無創的方式確定至 少一個分析物水平的方法。
在一個實施例中，本發明提供了 一種用如上所述的設備如上所述地以 無創的方式確定血液葡萄糖水平的方法。
這樣，與現有技術相比，在現有技術中要濾出與分析物吸收無關的波 長和/或從而保留有用的信號但未能減少噪聲，在保持射入樣品中、特別是 射入皮膚中的總功率的量較低的同時，可以獲得優良的信噪比。
需要指出的是，射入樣品中或刺射(impinge)樣品的光也可以與樣品 相互作用，從而由於散射過程、螢光或拉曼過程而產生不同波長下的光。 然而，與吸收光譜相比所產生的光的組分較低，因此在本應用中可以忽略 所述組分。


本發明的其他特徵和優勢將從下文僅通過舉例並參照附圖對優選實施
例的描述中變得明顯，在附圖中
圖1為根據本發明的用於確定分析物水平的方法的工作原理圖； 圖2示出了具有相應的回歸矢量的不同輸入光譜； 圖3為根據本發明的用於確定血液葡萄糖水平的設備的示意圖。 在附圖中，相同的附圖標記表示類似的部件。
具體實施例方式
圖1描述了用於確定分析物水平的方法。
儘管針對葡萄糖確定對該方法進行描述，但是該方法可以用於具有光 學特性的各種分析物，例如膽固醇(HDL和LDL)、尿素、尿酸、甘油三 酸酯、白蛋白、膽紅素以及其他物質。
在第一步驟S1中，選擇與葡萄糖吸收高度相關的波長，或者選擇一般
9而言與感興趣的分析物高度相關的波長。
這一步驟包括用寬帶光照射參考樣品，以便考慮到所有可能干擾葡萄 糖測量的物質。可以通過在所使用的波長範圍內未表現出強烈光譜變化的 白熾燈來提供寬帶光。
選擇參考樣品來模擬在測量過程中可能出現的所有變化。具體地，這 些樣品為具有已知濃度的葡萄糖(在優選實施例中，葡萄糖為感興趣的分
析物)，和具有未知且變化濃度的其他物質(水、脂肪、蛋白質)。透射光 強和/或反射光強的統計分析產生第一回歸矢量，所述第一回歸矢量對於每 個波長具有不同的振幅，其中，最大振幅表示光譜中代表葡萄糖的部分。 選擇可以正相關(回歸矢量的正值)或者負相關(回歸矢量的負值)的那
些波長作為與葡萄糖吸收高度相關的波長。圖2a描繪了這樣的寬帶輸入光 譜以及對應的第一回歸矢量。
在第二步驟S2中，確定第二回歸矢量，所述第二回歸矢量稍後用於步 驟S6中的葡萄糖水平確定。事實上，修改了用於感測葡萄糖水平的輸入光 譜，所述輸入光譜包括兩個組分對應於在步驟S1中使用的白熾燈的第一 寬帶組分和包含第一步驟Sl中選定的波長的第二組分。應該為專用輸入光 譜確定第二回歸矢量。
利用修改後的光譜，也可以基本上如步驟S1中所描述的，憑經驗確定 第二回歸矢量。統計分析將生成所述回歸矢量。或者，可以根據光譜變化 以及對反射光和/或透射光的期望影響和變化來評價第二回歸矢量。圖2b 和2c示出了第二回歸矢量的示例。
在第三步驟S3中，用包含兩個組分的輸入光譜照射一部分身體，其中， 第一組分包括寬帶範圍內的波長，第二組分包括第一步驟Sl中選定的波 長。即，修改輸入光譜以與葡萄糖光譜相匹配，並且以與葡萄糖吸收高度 相關(正或負)的波長來射入更多的光。
身體的優選部分可以是耳垂或手指，這些部位有很多血管，而並沒有 很多皮膚層。
在步驟S4中，收集反射光和/或透射光。
在步驟S5中，領懂隨波長而變的透射光強和域反射光強。
在最後的步驟S6中，基於隨波長而變的透射光強和/或反射光強，並基於第二回歸矢量，計算葡萄糖水平。更精確地，通過對第二回歸矢量與 透射光譜和/或反射光譜取內積獲取葡萄糖水平。
可以預先執行S1和S2，並將結果存儲在設備中，所述設備包括用於 存儲回歸矢量的存儲裝置，優選地為可重新編程的存儲裝置。 針對每個測量執行步驟S3-S6。
圖2a-2c中描繪了具有相應的回歸矢量的不同輸入光譜。
在圖2a中，描繪了寬帶輸入光譜和應用所述寬帶輸入光譜照射包括已 知量給定分析物(例如，葡萄糖)的不同樣品獲取的回歸矢量。
輸入光譜通常在波長範圍上是均勻的。可以在回歸矢量中觀察到不同 的正峰值和負峰值，所述峰值對應於與葡萄糖吸收高度相關的波長。正峰 值直接關係到分析物吸收，而負峰值一般是指幹擾物質。
其中回歸矢量表現出正峰值和負峰值的波長很重要，選擇這種波長作 為用於分析物確定的輸入光譜(對應於圖1所示出的方法的步驟S1)的第 二組分。
圖2b示出了具有相應理想回歸矢量的理想照射光譜，而圖2c示出了 具有相應的替代回歸矢量的替代照射光譜。
理想的輸入光譜包括根據使用所述寬帶光譜獲取的回歸矢量(圖2a的 回歸矢量)而選定的波長。在這種情況下，理想的輸入光譜具有在不同波 長下不同強度的複雜形狀。用理想的輸入光譜照射參考樣品產生相應的第 二回歸矢量。回歸矢量中的所有峰值都有相同的絕對值，只有符號改變。
然而，生成如圖2c中所示的照射光譜更為可行，在所示的示例中，所 述照射光譜包括具有兩個額外光譜成分的寬帶光譜。在這種情況下，第二 回歸矢量的各成分具有不同的絕對值和不同的符號；然而，整體大小(或 模)已經變小，從而產生更為精確的分析物濃度預測。
在任一情況中，對應於專用輸入光譜的第二回歸矢量的模小於對應於 原始寬帶光譜的回歸矢量的模，從而產生更佳精度的分析物確定。
圖3為根據本發明的用於確定分析物水平的設備的工作原理圖。
所述設備包括第一光源20和第二光源25，所述光源直接對準諸如耳 垂1的組織床。
第一光源20為在從大約660nm到大約3500nm，最優選地從大約1000nm到大約2000nm的IR範圍內的寬帶光源。優選地，第一光源在這 一給定區域上是均勻的。例如，光源可以為白熾燈，其相當於黑體輻射器， 即，在所述波長範圍上未表現出強烈的光譜變化。
第二光源25包括一個或多個諸如雷射二極體的單色光源及其驅動電 子電路，所述單色光源優選地具有相同的照射區域。如上面描述地進行選 擇，選擇對應於與葡萄糖吸收高度相關的波長的光源。
在所描述的實施例中，第二光源25包括一個或多個用第一回歸矢量確 定的波長，對應於近似1686nm，葡萄糖吸收的光譜峰值。
所述設備還包括反射器IO和引導光朝向樣品的成像光學元件。在圖2 所示的優選實施例中，第二光源透射通過反射器中的孔。
然後來自光源的光束透過包括一個或多個用於聚焦光的透鏡的成像光 學元件。然後光束被聚焦到耳垂1。光束在透過耳垂1時被吸收，並且，在 第一線性近似中，由Beer-Lambert定律給出吸光度，其中，給定波長的吸 光度由下式給出
A、i = e入,i.Ci.lj
其中，ei為波長人下成分i的吸收率，Ci為成分i的濃度，l為光程長度。
從耳垂反射的光朝著光源被重新定向。而分束器7將反射光朝向檢測 器30發送。檢測器優選地在感測葡萄糖所使用的波長範圍(即， 1000~2000nm)內具有均勻的靈敏度，並且包括用於測量反射光吸收光譜 的分光計，或者光學波長分析器。必要的時候，可以增加光電子或電子放 大器，以放大檢測到的信號。
之後，通過使用相關器40確定葡萄糖水平，所述相關器40包括濾波 器和信號處理工具、計算裝置以及用於存儲回歸矢量的存儲器。
更為精確地，通過對第二回歸矢量與反射光譜取內積確定葡萄糖水平。 優選地，預先確定第二回歸矢量，並將其存儲於設備的存儲器中。
本領域的技術人員也可以認識到這一設備可以用於確定不同分析物。 在那樣的情況下，可以使用針對每個分析物選定的波長執行不同的測量。 另一個選項是使用不同的單色源連同多路復用器，並執行單一測量，這就 像寬帶光源的情況一樣。還可以採用可調諧光源。
當然，對於每個分析物，必須確定具有與給定分析物的吸收相關的特定波長的第二選定組分，並且，必須確定第二回歸矢量。然後可以獲取每 一列對應於相應分析物的回歸矩陣，並將其存儲在設備存儲器中以供稍後 使用。
設備也可以包括顯示器和用於存儲所述分析物水平數據的存儲器。這 一特徵可能對於及時監測諸如血液葡萄糖水平的分析物水平而言是有用 的。
由於所述技術為無創的，所以可以無損地並且儘可能經常地執行分析 物感測。
這樣，公開了一種用於依靠光譜技術確定分析物水平的設備和方法， 其中，光可以被樣品吸收，並且透射光和/或反射光構成光信號，所述光信 號隨波長而變的相對強度指示出樣品中包括的化合物及其濃度。通過修改 輸入光譜，具體而言通過疊加兩個組分(寬帶組分和具有選定波長的第二 組分)，來實現優良的分析物檢測精度，同時有足夠的波長範圍以允許補償 其他的幹擾物質。在非常有利的方式中，能夠注射入皮膚相對少量的功率 就實現在體無創測量。
權利要求
1、一種用於確定分析物水平的設備，所述設備包括照射裝置(20、25)，其用於用輸入光譜照射一部分身體(1)，所述輸入光譜包括兩個組分，所述兩個組分為包括寬帶範圍內的波長的第一寬帶組分(20)，以及包括與所述分析物吸收相關的選定波長的第二選定組分(25)；收集器(30)，其用於收集透射光和/或反射光；測量裝置(30)，其用於測量隨波長而變的透射光強和/或反射光強；相關器(40)，其用於對透射光強和/或反射光強作出響應而獲取所述分析物水平。
2、 如權利要求1所述的設備，所述相關器包括處理單元，其用於根據 所述透射強度和/或反射強度以及根據回歸矢量計算所述分析物水平。
3、 如權利要求2所述的設備，還包括用於存儲回歸矢量的存儲單元。
4、 如權利要求1所述的任一設備，所述照射布置為在大約660nm到 大約3500nm的範圍內。
5、 一種以無創的方式確定分析物水平的方法，包括 用包含兩個組分的輸入光譜照射一部分身體，所述兩個組分為包括寬帶範圍內的波長的第一寬帶組分，以及包括預先選定的波長的第二選定組 分；收集透射光和/或反射光；測量隨波長而變的透射強度和/或反射強度；對透射光強和/或反射光強作出響應而使得所述分析物水平相關。
6、 如權利要求5所述的方法，還包括選擇所述第二組分的波長的步驟。
7、 如權利要求5所述的方法，所述選擇波長的步驟包括 用所述光的所述第一寬帶組分照射參考樣品； 收集透射光和/或反射光；計算第一回歸矢量；以及選擇所述第一 回歸矢量具有最大振幅的波長。
8、 如權利要求5所述的任一方法，還包括評價第二回歸矢量的步驟。
9、 如權利要求8所述的方法，當用所述光的所述第一寬帶組分和所述 選定的波長兩者照射參考樣品時，評價所述第二回歸矢量。
10、 如權利要求8所述的方法，使所述分析物水平相關的所述步驟包 括根據透射光和/或反射光以及根據所述第二回歸矢量計算所述分析物水 平的步驟。
全文摘要
一種依靠光譜技術確定血液中分析物的設備和方法，其中，用具有專用光譜特徵的光照射樣品。第一光源(20)為在IR範圍內的寬帶光源，第二光源(25)包括一個或多個諸如雷射二極體的單色光源。所述光源被選擇成對應於與葡萄糖吸收高度相關的波長。
文檔編號G01N21/31GK101460828SQ200780020793
公開日2009年6月17日 申請日期2007年6月5日 優先權日2006年6月7日
發明者G·馮巴撒姆, G·呂卡森, M·勞布舍爾, M·帕拉西奧斯, W·倫森 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司