用於調節人工晶狀體的聚合材料的製作方法

2023-04-26 00:13:16 3

本公開內容一般地涉及用於調節植入患者眼睛的晶狀體室中的人工晶狀體的聚合材料。
背景技術：
：眼外科手術一直在上升，因為技術進步允許複雜的幹預以解決各種眼科病症。過去二十年來，患者接受度增加，因為這種手術被證明是普遍安全並且產生顯著改進患者生活質量的結果。白內障手術是最普通的外科手術之一，全世界進行了超過1600萬白內障手術。可以預期的是，隨著平均壽命預期繼續上升，該數字將繼續增加。通常通過從眼睛移除晶狀體並且在其位置上植入人工晶狀體(「iol」)治療白內障。由於常規的iol裝置主要關注遠視力，它們未能矯正遠視並且仍然需要閱讀眼鏡。因而，雖然經歷標準iol植入的患者不再經受白內障的模糊，但是他們不能夠從近至遠、從遠至近以及之間距離調節或改變焦距。矯正眼睛的屈光不正的手術也已經變得非常常見，其中lasik享有相當大的知名度，其每年進行超過700,000個手術。鑑於屈光不正的高發病率以及該手術的相對安全性和有效性，與使用常規眼鏡或隱形眼鏡相比，預計越來越多的人會傾向於進行lasik或其他外科手術。儘管lasik在治療近視中是成功的，但對於矯正遠視的有效手術幹預仍然存在未滿足的需要，遠視不能通過常規的lasik手術治療。由於幾乎每個白內障患者也患有遠視，因此對於治療這兩種病症存在交匯的市場需求。雖然醫師和在治療白內障中具有可植入人工晶狀體的患者普遍接受，但是矯正遠視的類似手術僅佔美國白內障市場的5％。因此，在日益老化的人口中，存在解決眼科白內障和/或遠視二者的需要。技術實現要素：本公開內容涉及包括氟矽氧烷聚合物和二氧化矽組分的聚合材料。目前公開的聚合材料是光學透明的並且具有足夠低的楊氏模量，使得它可以有效地響應於眼睛的自然調節力並且因而可以被用於調節人工晶狀體。當用於製造人工晶狀體時，本文公開的聚合材料保護晶狀體的物理特性，因為氟矽氧烷聚合物的增加的疏水性允許它有效地抑制來自眼睛的流體擴散和生物材料的粘附。因此，在一方面，本文提供的是聚合材料，其包括氟矽氧烷聚合物和至多大約30重量％的二氧化矽組分，其中二氧化矽組分具有至少大約280m2/g的表面積。在另一方面，本文提供的是可植入的人工晶狀體(iol)，其包括包含氟矽氧烷聚合物和至多大約30重量％的二氧化矽組分的聚合材料，其中二氧化矽組分具有至少大約280m2/g的表面積。在仍另一方面，本文提供的是人工晶狀體(iol)裝置，其包括氟矽氧烷聚合物和至多大約30重量％的二氧化矽組分，其中二氧化矽組分具有至少大約280m2/g的表面積。在一方面，人工晶狀體(iol)裝置包括：(a)第一晶狀體，其由氟矽氧烷聚合物和至多大約30重量％的二氧化矽組分構成，其中二氧化矽組分具有至少大約280m2/g的表面積，其具有第一楊氏模量；(b)沿著中心光軸與第一晶狀體間隔開的第二晶狀體；和(c)圍繞第一和第二晶狀體的圓周部分，該圓周部分包括外圍邊緣；其中第二晶狀體的一部分和圓周部分的一部分的至少一個是由具有第二楊氏模量的材料製成；並且其中第一楊氏模量小於第二楊氏模量。從以下具體實施方式，所公開的實施方式的其他目的、特徵和優勢將對本領域技術人員變得明顯。然而，應當理解的是，詳細描述和具體實例，雖然指示本發明的各種實施方式，但是通過說明而不是限制的方式給出。在本發明的範圍內可以做出許多改變和更改而不脫離其精神，並且本發明包括所有這些更改。具體實施方式現在將參考以下附圖描述本發明的具體的非限制性實施方式。應當理解的是，這些實施方式是通過實例的方式並且僅僅說明了在本發明的範圍內的少數實施方式。如在所附的權利要求中所進一步限定，對本發明所屬領域的技術人員顯而易見的各種改變和更改被認為在本發明精神、範圍和意圖內。聚合材料本公開內容涉及聚合材料，其包括氟矽氧烷聚合物和二氧化矽組分，該聚合材料是光學透明的並且具有足夠低的模量，使得它可以有效地響應於眼睛的自然調節力並且因而被用於調節人工晶狀體。在一個實施方式中，目前公開的聚合材料包括氟矽氧烷聚合物和至多大約30重量％的二氧化矽組分。本文所述的氟矽氧烷聚合物是二烷基、二苯基或苯基烷基矽氧烷和氟化二烷基矽氧烷的交聯共聚物。通常，氟矽氧烷聚合物是二烷基、二苯基或苯基烷基矽氧烷和三氟烷基(烷基)矽氧烷的交聯共聚物，但可以是二苯基和/或苯基烷基矽氧烷、二烷基矽氧烷和三氟烷基(烷基)矽氧烷的三元共聚物或更高級聚合物。在某些實施方式中，氟矽氧烷聚合物是二烷基矽氧烷諸如二甲基矽氧烷和三氟烷基(烷基)矽氧烷諸如3,3,3-三氟丙基甲基矽氧烷的交聯共聚物。可以調節二烷基矽氧烷和三氟烷基(烷基)矽氧烷的比率以調節氟矽氧烷聚合物的物理特性。例如，增加三氟烷基(烷基)矽氧烷可以增加所得氟矽氧烷聚合物的疏水性。在一些實施方式中，氟矽氧烷聚合物通常包括至少大約25摩爾％三氟烷基(烷基)矽氧烷，或大約25摩爾％三氟烷基(烷基)矽氧烷，或大約30摩爾％三氟烷基(烷基)矽氧烷，或大約35摩爾％三氟烷基(烷基)矽氧烷，或大約40摩爾％三氟烷基(烷基)矽氧烷，或大約50摩爾％三氟烷基(烷基)矽氧烷或從大約25摩爾％至大約50摩爾％，或從大約25摩爾％至大約40摩爾％三氟烷基(烷基)矽氧烷。在一個實施方式中，氟矽氧烷聚合物由式(i)表示：其中：n和m每個獨立地是0至大約500；t是大約100至大約1000；每個r1獨立地是烷基或芳基；r2是滷代烷基；r3是烷基或滷代烷基；r4和r5獨立地是烷基、滷代烷基或芳基；和每個x是交聯劑，其將式(i)的聚合物與式(i)的第二聚合物聯接。在一個實施方式中，n是大約50，或大約100，或大約125，或大約150，或大約200，或大約250，或大約300，或大約350，或大約400，或大約450，或大約500。在一個實施方式中，m是大約50，或大約100，或大約125，或大約150，或大約200，或大約250，或大約300，或大約350，或大約400，或大約450，或大約500。在另一個實施方式中，n是大約100，並且m是大約150。在任一個實施方式中，t是大約100，或大約125，或大約150，或大約200，或大約250，或大約300，或大約350，或大約400，或大約450，或大約500，或大約550，或大約600，或大約650，或大約700，或大約750，或大約800，或大約850，或大約900，或大約950，或大約1000。在一個實施方式中，每個r1是烷基。合適的烷基基團包括，但不限於，c1-c6烷基基團，諸如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。在另一個實施方式中，每個r1是甲基。在一個實施方式中，r3是烷基，諸如對r1限定的。在另一個實施方式中，r3是甲基。在一個實施方式中，r4是烷基，諸如對r1限定的。在另一個實施方式中，r4是甲基。在一個實施方式中，r5是烷基，諸如對r1限定的。在另一個實施方式中，r5是甲基。在又另一個實施方式中，r4和r5是甲基。在仍另一個實施方式中，氟矽氧烷聚合物由式(ia)表示：其中:n是從1至大約500；m是從0至大約500；t是大約100至大約1000；r2是滷代烷基；r3是烷基或滷代烷基；和每個x是交聯劑，其將式(ia)的聚合物與式(ia)的第二聚合物聯接。在一個實施方式中，r2是滷代烷基基團，其包括1至3個滷基(條件是至少一個是氟)取代基。示例性的滷代烷基基團包括，但不限於，氟甲基，2-氟乙基，2,2-二氟乙基和3,3,3-三氟丙基。在一個實施方式中，r2是3,3,3-三氟丙基。交聯劑通常是甲基氫矽氧烷-二甲基矽氧烷共聚物，其具有大約30至大約70摩爾％的甲基-氫含量。在一些實施方式中，交聯劑具有從大約5至大約30個重複si單元(即，聚合度)的鏈長。在某些實施方式中，本文提供的聚合材料具有從大約200至大約500，或從大約300至大約500，或大約400，或大約450的聚合度。為了用作人工晶狀體材料，本文所述的聚合材料應當是光學透明的。然而，氟矽氧烷聚合物和二氧化矽組分不是折射率匹配的。因而隨著模量增加必須維持聚合材料的光學性能。有利地，可以獨立於模量調節目前公開的聚合材料的光學性能。幾種不同的因素有助於聚合材料的光學性能，其包括二氧化矽組分的量和顆粒尺寸。由於氟矽氧烷聚合物的折射率低，考慮的是，二氧化矽組分的顆粒尺寸應當儘可能小以便獲得優異的光學特性。在某些實施方式中，本文提供的聚合材料具有從大約1.35至大約1.40，或大約1.37至大約1.39，或大約1.38的折射率。因此，本文所使用的二氧化矽組分具有至少大約280m2/g，或至少大約300m2/g，或至少大約310m2/g，或至少大約320m2/g，或至少大約330m2/g，或至少大約340m2/g，或至少大約350m2/g的表面積。在某些實施方式中，二氧化矽組分具有小於大約11納米的平均顆粒尺寸。具有直徑大約7納米的平均顆粒尺寸的熱解法二氧化矽是特別合適的，因為小的顆粒尺寸不幹擾可見光的波長並且有助於固化的組合物中提高的光學解析度。具有低至7nm的顆粒尺寸的商業熱解法二氧化矽是商業上可獲得的(例如，cabot和sigma)。通常，二氧化矽組分以至多大約30重量％，或27重量％，或大約25重量％，或大約23重量％，或大約20重量％，或大約20至大約30重量％的量存在。本文所使用的二氧化矽組分是熱解的或「活化的」二氧化矽，其已用矽氮烷處理。二氧化矽組分的量應當是使得聚合材料被充分增強，但仍然保持光學透明。用於進行熱解法二氧化矽處理的合適的矽氮烷和方法包括小顆粒尺寸熱解法二氧化矽的原位反應並且在本領域是公知的。在這些反應中，矽氮烷(例如，六甲基二矽氮烷)容易與熱解法二氧化矽上的羥基官能團反應，形成塗布在二氧化矽表面上的三甲基矽氧烷。在某些實施方式中，本文提供的聚合材料具有大約10psi至大約150psi，或大約50psi至大約100psi，或大約70psi的楊氏模量。也可以調製聚合材料的其他物理特性。在某些實施方式中，本文提供的聚合材料具有大約500psi至大約1200psi，或大約700psi至大約1000psi，或大約900psi的拉伸強度。在某些實施方式中，本文提供的聚合材料具有大約400％至大約1000％，或大約600％的伸長百分率。本文還提供了製造以上所述聚合材料的方法。在某些實施方式中，方法包括以下步驟：(a)將乙烯基封端的氟矽氧烷聚合物與至多大約30重量％的二氧化矽組分組合以獲得氟矽氧烷基礎組合物，其中二氧化矽組分具有至少大約280m2/g的表面積；(b)添加交聯劑和固化劑至氟矽氧烷基礎組合物；並且(c)固化氟矽氧烷基礎組合物以獲得聚合材料。可以使用已知的方法由商業上可獲得的或從商業來源購買的原材料合成乙烯基封端的氟矽氧烷聚合物。例如，乙烯基封端的三氟丙基甲基矽氧烷–二甲基矽氧烷共聚物，其具有大約25,000至大約35,000的分子量，是從gelest可商業獲得的。可選地，例如，也可以如實施例1中所述合成乙烯基封端的氟矽氧烷聚合物。合適的原材料包括，但不限於，烷基矽氧烷(例如，八甲基環四矽氧烷)，滷代烷基矽氧烷(例如，三氟丙基三甲基環矽氧烷)等。合適的乙烯基封端劑包括，但不限於，乙烯基封端的二甲基矽氧烷低聚物。在一個實施方式中，氟矽氧烷聚合物具有長鏈長，具有大於35,000道爾頓，或大於50,000道爾頓以及或大於70,000道爾頓的分子量是期望的。在一個實施方式中，氟矽氧烷聚合物是式(ii)的化合物：其中:n和m每個獨立地是0至大約500；t是從大約100至大約1000；每個r1獨立地是烷基或芳基；r2是滷代烷基；r3是烷基或滷代烷基；和r4和r5獨立地是烷基、滷代烷基或芳基。本文所述的聚合材料具有交聯度，使得材料具有足夠低的模量以最小化在其用作例如調節性人工晶狀體期間施加的力引起的任何潛在的變形，但也足夠堅固以最小化凝膠的滲透。在某些實施方式中，聚合材料是輕度交聯的，具有小於每百份大約5份(pph)，或小於大約4pph，或小於大約2pph，或小於大約1pph，或大約1pph的交聯劑。交聯劑通常是具有大約30至大約70摩爾％的甲基-氫含量的甲基氫矽氧烷-二甲基矽氧烷共聚物。在一些實施方式中，交聯劑具有大約5至大約30個重複si單元(即，聚合度)的鏈長。在一個實施方式中，固化步驟包括添加鉑催化劑。鉑族金屬催化劑可以是任何相容的含鉑族金屬的催化劑，其已知催化矽氧烷-氫原子加成為矽鍵合乙烯基自由基。含鉑族金屬的催化劑可以是相容的任何已知的形式，諸如氯化鉑，鉑鹽，氯鉑酸和各種絡合物，例如，具有含鉑金屬基團的矽氧烷絡合物。含鉑族金屬的催化劑可以以任何催化量使用，諸如足以提供基於組合物的總重量至少大約0.1ppm重量的鉑族金屬(作為單質金屬)的量。在某些實施方式中，使用按重量計至少大約10ppm，或至少大約20ppm，或至少30ppm，或至少大約40ppm的鉑催化劑。可植入的人工晶狀體(iol)植入在眼睛中的裝置自然暴露於眼睛中的流體並且流體可以隨著時間擴散穿過裝置並且對裝置的物理特性具有非意欲的和/或不期望的影響。已經嘗試用阻擋層塗布眼科裝置以防止這種擴散，但這些步驟可能是昂貴且費時的。此外，如果眼科裝置在裝置內含有室或通道，其含有流體，那麼存在該流體可能擴散出其流體室並且進入聚合材料的風險。這導致可以被iol利用的流體量減少，以及可能改變聚合材料的物理特性。含有氟碳的矽氧烷單體可以提高聚合物對流體擴散的阻力，並且如此，本文所述的聚合材料可以用在眼科裝置中以抑制流體擴散到或擴散出裝置。使用已知的成型技術可以由所公開的聚合材料製造iol，諸如一次性的或拋光的不鏽鋼模具，其具有材料正確折射光所需形狀的模具腔。在實踐中，未固化的氟矽氧烷基礎組合物以涉及晶狀體尺寸、折射率和結構的考慮所確定的量被引入到模具腔中，並且然後固化。可以採用幾種使晶狀體成型的方法，其包括注射成型、液體注射成型、壓縮成型和傳遞成型。人工晶狀體(iol)裝置目前公開的人工晶狀體可以用在植入患者中的眼內裝置中。這種裝置在本領域是已知的，並且包括，例如，us7,662,180和us7,875,661中描述的那些。在某些實施方式中，目前公開的人工晶狀體可以用作兩部分調節性iol裝置中的折射率改變晶狀體，其中在折射率改變晶狀體和主晶狀體在晶狀體室內彼此滑動接觸。在這些系統中，折射率改變晶狀體的尺寸並且形狀為承受並且響應於沿著晶狀體的外圍邊緣施加的徑向向內的力。相反，主晶狀體不參與提供調節性響應並且因而尺寸並且形狀為避免幹涉或抑制施加至折射率改變晶狀體的徑向壓縮力。這可以通過控制折射率改變晶狀體和主晶狀體的相對直徑和厚度以最大化徑向壓縮力施加在折射率改變晶狀體上的程度並且最小化這些力施加在主晶狀體上的程度實現。因此，在一個實施方式中，本文提供的是人工晶狀體(iol)裝置，其包括：(a)由具有第一楊氏模量的本文所描述的聚合材料組成的第一晶狀體；(b)沿著中心光軸與第一晶狀體間隔開的第二晶狀體；和(c)圍繞第一和第二晶狀體的圓周部分，圓周部分包括外圍邊緣；其中第二晶狀體的一部分和圓周部分的一部分的至少一個由具有第二楊氏模量的材料製成；並且其中第一楊氏模量小於第二楊氏模量。在實踐中，第一晶狀體(即，折射率改變晶狀體)和第二晶狀體(即，主晶狀體)在晶狀體室內彼此滑動接觸。晶狀體室填充有具有特定物理和化學特性的流體或凝膠以提高在調節期間由iol提供的折射率範圍。選擇流體或凝膠使得它與折射率改變晶狀體配合以提供上至至少3屈光度，優選地上至至少5屈光度，優選地上至至少10屈光度且最優選地上至至少15屈光度的足夠範圍的調節。此外，由本文所述的聚合材料組成的晶狀體在患者中從主晶狀體接觸而屈曲的可能性減小，因為表面比通常用於iol的其他聚合物是顯著更疏油的。除了用在iol中之外，本公開內容的聚合材料也可以用在其他眼科裝置，諸如，但不限於，隱形眼鏡、人工角膜、囊袋擴張環、角膜嵌體、角膜環、或其他眼科裝置。示例性可選的用途將是在乳房植入領域中，使得聚合物可以用作外部殼樣材料以防止內部材料的洩漏。實施例實施例1根據本公開內容的示例性聚合材料製備如下。乙烯基封端的40摩爾％氟矽氧烷聚合物用於氟矽氧烷基礎化合物的乙烯基封端的40摩爾％氟矽氧烷聚合物製備如下。140份八甲基環四矽氧烷(d4環狀物)、100份三氟丙基三甲基環矽氧烷(d3氟環狀物)，3.2份乙烯基封端的二甲基矽氧烷低聚物(乙烯基封端劑)和0.1份矽醇鉀(potassiumsiloxanolate)催化劑在聚合容器中攪拌並且加熱至大約150℃。在150℃，將矽醇鉀催化劑添加至聚合容器。一旦通過增加的黏度視覺上觀察到聚合，聚合繼續大約3小時。在大約3小時之後，通過用co2吹掃聚合物1小時使催化劑失活並且在大約150℃至大約180℃的溫度下將聚合物暴露於減小的壓力(最小27」hg真空)，直到揮發物含量達到低於大約3％的量。氟矽氧烷基礎化合物100份的乙烯基封端的40摩爾％氟矽氧烷聚合物、9份六甲基二矽氮烷(hmdz)和3份水被添加至混合容器(例如，sigma葉片攪拌機)。一旦混合，60份活化的二氧化矽(tokuyamaqs-30c熱解法二氧化矽)被分多次添加，直到二氧化矽完全混合到氟矽氧烷聚合物。組合物在80℃下混合大約30分鐘，此時混合容器被在真空下加熱至大約150℃持續大約3小時。在大約3小時之後，移除加熱和真空。雖然氟矽氧烷基礎化合物仍然很熱，但是將另外的氟矽氧烷聚合物緩慢添加至聚合容器，直到二氧化矽含量減小至大約25份。然後將氟矽氧烷基礎化合物分散在氯化溶劑(即四氯乙烯)中至大約30％固體含量，通過1微米介質過濾器過濾並且經受加熱和抽真空以去除溶劑。包括氟矽氧烷聚合物的聚合材料將等份的a和b(表1)混合在一起，真空脫氣，並且在302°f下在astm測試板模具中加壓固化大約10分鐘。固化的測試板允許在室溫下平衡最少3小時。表1部分a部分b100份氟矽氧烷基礎化合物100份矽氧烷基礎化合物5-15ppm鉑催化劑2份甲基氫矽氧烷交聯劑0.3pph甲基乙烯基環矽氧烷抑制劑氟矽氧烷聚合物的機械性能在表2中顯示。令人驚訝地，當與非氟化矽氧烷聚合物相比時本文所述的氟矽氧烷聚合物展現提高的拉伸強度同時維持低模量。此外，考慮的是，由於低二氧化矽含量，本文所述的氟矽氧烷聚合物保持合適的光學清晰度。氟矽氧烷聚合物非氟化矽氧烷聚合物硬度(肖氏a)2020拉伸強度900psi475psi伸長％600％300％100％模量70psi65psi本文描述和要求保護的發明在範圍上不受本文公開的具體優選實施方式的限制，因為這些實施方式旨在說明本發明的幾個方面。實際上，從前面的描述，除了本文顯示和描述的那些之外的本發明的各種更改對本領域技術人員而言將是顯示意見。這種更改也旨在落入所附權利要求的範圍內。當前第1頁12