純化他達拉非的方法

2023-04-25 11:54:46

專利名稱：純化他達拉非的方法
技術領域：
本發明涉及M51結晶來純化他達拉非(tadalafil)的方法。他達拉非，(611-反>6-(1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-2,3,6,7,12，123-六氫-2-甲基-吡嗪並[r,2':l,6]吡啶並[3,4-b]吲哚-l,4-二酮，具有如下所示的結構式，它 是一種白色結晶粉末。(CAS#171596-29-5)。他達拉非是一種環鳥苷一磷酸 (cGMP) ~#異性磷酸二酯酶PDE5的有效的和選擇性抑制劑。抑制PDE5 能增加cGMP的量，4吏得平滑朋方文松並增加血、液流量。因此當前他達拉非被用 於治療男性勃起功能障礙，並以CIALIS^的名稱市售。
背景技術：
艦拉非
美國專利5,859,006描述了一種他達拉非的合成方法，該方法是用甲胺來 進行TDCL(即順-甲基1,2,3,4-四氫-2-氯乙醯蟇l-(3,4-亞甲基二氧苯基)-9H-吡咬 並[3,4-b]B引哚-3-羧酸酯)的環化並fflil快速色譜法^iSfi^屯化，隨後在甲醇中結 晶。粗他達拉非通常還需要額外的純化步驟，例如多次提取、結晶、禾fV或快速 色譜法以去除合成結束後存在於化合物中的雜質。這樣的純化方法增加了生產 {腿拉非的成本。而且，重複US，006的方法時，結晶步驟大約需要250體積 的甲醇。因此需要一些廉價並且簡單的純化粗他達拉非的方法，從而使得fe&拉非 的製備以成本有效的方式 行。發明簡述本發明提供一種純化他達拉非的方法，其包括從他達拉非在某種溶劑中的 溶液來結晶粗他達拉非的步驟，所述的,lj選自q—Ce脂肪醇和酮或腈與羥基 ^綺啲混合物。用以上方法得到的他達拉非無汙染，且用HPLC測定其含量優選大約為 100%w/w。發明詳述本發明提供一種純化他達拉非的方法，其包括用合適的結晶溶劑來結晶他 達拉非的步驟。該方法包括提供一種溶於合適結晶溶劑中的粗他達拉非溶液， 並從該溶液中結晶出純化的他達拉非。本發明的方法實現了粗他達拉非的純 化。尤其是降低了作為游離鹼或作為鹽酸鹽形式的甲胺的水平。例如，當粗他 達拉非中甲胺的水平大約是2%至10%時，本領域技術人員可以用常規的分析 方法測定出得自本發明方法的他達拉非中作為游離鹼或鹽酸鹽形式的甲胺的水 平是大約20 ppm至大約300 ppm。本發明的方法包括從大約15至大約100體積的合適結晶翻(j (即每1克 ^ii拉非起始物料250mL結晶溶劑)中結晶粗他達拉非的步驟。"粗他達拉非"是指本發明方法中用作起始物料的他達拉非。粗他達拉非 通常包括大約10%的雜質，尤其是雜質甲胺或它的鹽酸鹽。粗他達拉非能夠通
過任何本領域已知的來源或方法得到；例如，他達拉非可以通過美國專利5，859,006公開的方法或共同未決的美國申請60/656,664公開的方法得到。申請 60/656,664公開了以最少的生產步驟通過將中間體TDCL和甲胺在特定的反應 餅下反應來製備艦拉非。在這裡，術語"純他達拉非"和"純化的他達拉非"指的是用HPLC測定 具有大約0.5%或更少的雜質。，地，得自本發明純化方法的他達拉非用HPLC測定具有大約0.2%或 更少的雜質。在這裡，關於他達拉非，術語"無汙染"指的是含量至少為約99.5% w/w 的ftkii拉非。因此，無汙染的i腿拉非既不含有有機也不含有無機的雜質。在這裡，"合適的結晶溶劑"指的是一種100 ml至少溶解1克粗他達拉非 的溶劑。用於本發明方法的優選的結晶凝抱括脂肪醇和至少一種酮或腈與羥 S^ij的混合物。ifci^地，結晶溶劑選自C2—C6脂肪醇和酮或腈與羥基溶劑的混合物。更 j，地，該,i」選自丁醇、丙酮和甲醇的混合物、丙酮或乙腈與水的混合物。 最優選地，該溶劑是水和丙酮的混合物。當該溶劑是丙酮和水的混合物時，用XRD分析，該純化方法得到的是I 型4腿拉非。I型在美國申請11/265，880中有所描述，並用x-射線衍射圖進行 了表徵，驗大約7.3、 10.6、 12.6、 14.6、 18.5、 21.8和24.3±0.2°2 9上具有特 徵反射。在這裡，術語"酮"指的是一種可以與水互溶的有機化合物，其具有通式 R乂CO)&，其中每個R是具有1至大約4個碳原子的直鏈I^鏈烷基。用於本 發明方法的酮優選是丙酮、甲基乙酮和甲基異丁酮。最優選的酮是丙酮。在這裡，術語"腈"指的是具有-CN官能團的有機化合物。，脂肪腈。 乙腈是本發明方法中尤其tt^使用的腈。在這裡，術語"脂肪醇"指的是具有通式C;(H^iOH的化合物，其中n 為至少約2至約6。用於本發明實踐以及其它具體實施方案中柳旨肪醇優選是 乙醇、正丙醇、異丙醇和正丁醇。正丁醇是最{雄的脂肪醇。在這裡，術語"羥基,U"指的是室溫下為液體，具有通式R-OH的化合 物，其中R是H或具有最多大約3個碳原子的直鏈^鏈烷基。7K和甲醇是
本發明實踐中有用的羥基自U。本發明方法所用的結晶溶劑的量是足以充分地溶解他達拉非起始物料的量。"充分溶解"表示在大約25。C至大約28。C下至少50。/。的他達拉非起始物料 溶解於溶液中。本發明的重結晶方法中所用的重結晶M啲量，除了其它因素， 取決於反應的規模和粗他達拉3瞎特定有機翻忡的溶解度。通常地，本發明 的方法中每克他達拉非使用大約15至大約100體積的重結晶溶劑。優^i也， 重結晶溶劑的量是每克粗他達拉非大約20至大約70體積。本發明的方法包括提供一種在結晶溶劑中的粗<腿拉非溶液。在一個實施方案中，通過將粗他達拉非和所需量的結晶溶劑混合來提供該溶液，並且im地，fflil加熱該混合物以得到溶於合適結晶溶劑中的粗〗腿拉非溶液。該溶液 m加熱足夠的時間以得至鵬清的溶液。得到澄清溶液所需的時間通常是大約 30為H中至6小時，並且雌大約1小時至大約3小時。加熱該溶液至大約25。C至大約140°C ，並且j，加熱至大約5(TC至大約125 'C。更jm吔，加熱該溶液至大約5(TC至大約95°C。加熱可以在大約1個大 氣壓(760 mmHg)至大約6個大氣壓下進行。優選在加熱時攪拌該溶液。任 選地，可以Mil蒸餾減少溶液的量。可以Mil本領域已知的任何方法來實現從該溶液中結晶出純化的他達拉非 結晶。雌地，將他達拉非溶液和結晶線IJ冷卻至大約-20。C至大約9(TC以誘 發純化的他達拉非結晶。更優選地，將該溶液冷卻至大約l(TC至大約30°C。 可以在一個步驟中連續地進行溶液的冷卻，或者也可以在多於一個步驟中進 行。例如，可以先將溶液7賴P至某一M然後7賴口至另一個溫芰。從溶液中結晶他達拉非可以包括向溶液中加晶種的步驟。加晶種^i^在冷 卻溶液時進行。可以用本領域已知的任何方法進行加晶種，例如通過向溶液中 加入晶體或M刮皿有他達拉非溶液的玻璃反應器的表面。本發明的方法任選包括在結晶出純化的他達拉非後過濾並洗漆該溶液的步 驟。純化的他達拉非可以用至少l體積的水、甲醇、丙酮或丁酉m滌。已經參照特定的優選實方 案對本發明作了描述，根據說明書中的內容， 其它實施方案對於本領域技術人員將變得顯而易見。本發明i!31下述的非限定 性實施例而得到進一步說明，所述實施例以特定的實施方案詳細描述了本發明 方法。
實施例實施例l:在正丁醇中結晶他達拉非在裝有機械^覺拌器、7令湊l器和^^計的3升反應器中，將樹tkii拉非(30 g 的幹基)和丁醇(2400 mL)混合以形成粗他達拉非溶液。加熱該溶液至125 。C並以100轉/分的速率攪拌大約1小時以得到澄清的溶液。將該^t^^y令卻至90"c並加晶種。在大約9crc下攪拌該混合物i小時然後經過12小時7令卻至icrc 。在大約l(TC下再攪拌該混合物3小時，真空下過濾，並用丁醇(180 mL)洗 滌。得到溼feii拉非晶體(28.9 g， HPLC測定99.5。/。)。實施例2:在丙i 甲醇中結晶j腿拉非在裝有機械攪拌器、冷凝器和 M計的1升反應器中，將粗ftliii拉非(20 g 的幹基料)、丙酮(600 mL)和甲醇(120 mL)混合以形成粗^i拉非溶液。 加熱該溶液至5CTC並以100轉/分的速率攪拌大約1小時以得到澄清的溶液。 然後過濾該^t液並冷卻至大約2(TC並加晶種。在大約2(TC下攪拌該混合物1 小時，然後經過3小時進一步冷卻至(TC。在(TC下再攪拌該混合物1小時， 然後在真空下過濾，並用甲醇(120 mL)洗滌。得到溼他達拉非晶體(12.4 g， HPLC測定100。/。)。實施例3:在丙酵水中結晶他達拉非在裝有機械攪拌器、冷凝器和、M計的1升反應器中，將粗#&拉非(30 g 的幹基料)、丙酮(900 mL)和水(90mL)混合以形成粗fe&拉非溶液。加熱 該溶,3(TC並以200轉/分的速率攪拌大約1小時以得至體清的溶液。然後 將該溶液7轉卩至大約12匸並加晶種。在大約12'C下攪拌該混合物1小時，然 後經過12小時進一步^4卩至-10°C。在-10。C下再攪拌該混合物6小時，然後在 真空下過濾，並用甲醇(120mL)洗滌。得到溼他達拉非晶體(22.35g， HPLC 測定99.7%)。根據對所得物質的XRD分析，得到的是I型他達拉非。實施例4:在乙膨水中結晶j腿拉非在裝有機械攪拌器、冷凝器和^j^計的l升反應器中，將粗jtiiii拉非(35 g
的幹基料)、乙腈(680.5 mL)和水(160 mL)混合以形成粗{腿拉非溶液。 加熱該溶液至夾套^Jt為大約85"C並以150轉/分的3t率攪拌大約1小時， 得到澄清的溶液並開始蒸餾。繼續蒸餾趕剩餘一半體積的溶液。溶液的溫度 大約是77"C。在該溫度下再糹覺拌該^#液2小時。隨後將該溶液經過3小時冷卻 至大約l(TC，在該t驢下再攪拌13小時。然後在真空下過濾該溶液並用乙腈 (170 mL)和水(40 mL)洗滌以得至ij溼flkii拉非晶體(21.45 g， HPLC測定 99.9%)。
權利要求
1.一種純化他達拉非的方法，包括以下步驟a)提供一種溶於以下溶劑中的粗他達拉非溶液C2-C6脂肪醇和酮或腈與羥基溶劑的混合物；和b)從該溶液中結晶出純化的他達拉非。
2. 根據權利要求1所述的方法，其中所述歸l腿自丁醇，丙酮和甲醇 的混合物，和丙酮或乙腈與水的混合物。
3. 根據l^利要求2所述的方法，其中所述溶劑是丙酮和水的混合物。
4. 根據權利要求1、 2或3任一項所述的方法，其中所述溶液中每克粗 ^ii拉非含有大約15至大約100體積的皿ij。
5. 根據權利要求4所述的方法，其中所述溶液中每克粗他達拉非含有大 約20至大約70體積的MiJ。
6. 根據權利要求1或5任一項所述的方法，其中在結晶{腿拉非前將溶 液加熱至大約25。C至大約140"。
7. 根據禾又利要求6所述的方法，其中將溶液加熱至大約5(TC至大約125。C。
8. 根據豐又利要求7所述的方法，其中將^#液加熱至大約5CTC至大約95。C。
9. 根據權利要求1或8任一項所述的方法，其中結晶步驟b)是通過將溶 液冷卻至大約-2(TC至大約45。C來進行。
10. 根據才又利要求9所述的方法，其中結晶步驟b)是通過將溶液冷卻至大 約10。C至大約35。C^iS行。
11. 根據權利要求1或10任一項所述的方法，進一步包括向溶液中加晶種。
12. 根據禾又利要求1、 5、 7、 9或11任一項所述的方法，其中ililHPLC 測定，所述純化的j腿拉非含有大約0.5%或更少的雜質。
13. 根據豐又利要求12所述的方法，其中通過HPLC測定，所述純化的他 達拉非含有大約0.2%面積或更少的雜質。
14. 根據l^利要求1、 5、 7、 9或11任一項所述的方法，其中所述純化的 ^ii拉非的含量至少為大約99.5% w/w。
15. 根據權利要求14所述的方法，其中所述純化的他達拉非的含量為大 約100%w/w。
16. 根據權利要求1、 5、 7、 9或U任一項所述的方法，其中所述純化的 itk&拉非含有大約20 ppm至大約300 ppm的甲胺。
17. 含有大約20 ppm至大約300 ppm甲胺的他達拉非。
全文摘要
本發明涉及一種將在合適的結晶溶劑中的粗他達拉非溶液，通過他達拉非的結晶來純化他達拉非的方法。
文檔編號C07D471/14GK101128463SQ200680005958
公開日2008年2月20日 申請日期2006年2月27日 優先權日2005年2月25日
發明者I·奧爾南 申請人:特瓦製藥工業有限公司