一種治療消化性潰瘍的藥物組合的製作方法
2023-04-25 11:45:11 1
專利名稱：一種治療消化性潰瘍的藥物組合的製作方法
一種治療消化性潰瘍的藥物組合技術領域
本發明屬於醫藥製劑技術領域，具體涉及到一種治療消化性潰瘍的藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
消化性潰瘍具體包括由胃炎、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍等疾病。主要臨床表現為上腹部不適、灼熱或者疼痛、厭食、噁心嘔吐、反酸等症狀。各種胃炎、消化性潰瘍屬於全球性的多發病、常見病。有文獻資料報導消化性潰瘍總發病率可能佔人口總和的10%-12%，不僅發病率高，而且症狀具有長期性、周期性發作、治療後易復發等特點，因此消化性潰瘍被認為是一種頑固性、難治癒性的疾病，有些患者甚至可能並發大量出血、胃穿孔及幽門梗塞等嚴重併發症。
在目前臨床上治療胃炎。消化性潰瘍的藥物主要有如下幾類1、抗酸藥，如氫氧化鋁、氧化鎂等，主要作用是中和胃酸，降低胃及十二指腸的酸度。2、抗膽鹼藥如顛茄等，能減少胃酸分泌，解除胃腸道平滑肌痙攣，延長胃排空時間。3、H2受體阻斷劑，如甲基咪胍、雷尼替丁等，通過阻斷、H2受體，減少胃酸分泌。4、黏膜保護藥如硫糖鋁、尿囊素鋁等。5抗幽門螺旋桿菌的藥物如阿莫西林、甲硝唑和喹諾酮類藥物等。並且在臨床中一種藥物效果不好時，一般會採取聯合用藥，可考慮兩種或者三種藥物聯用。如抗酸藥與抑制胃腸蠕動的藥物聯用，或者是H2受體阻斷劑與抗酸藥聯用等，這樣既可增加療效，又可減少不良反應。
尿囊素鋁合成於1956年，1962年法國的R. cachen等發現其具有良好的抗潰瘍效果，是近年來美、徳、法、日等國常用的胃黏膜修復劑。尿囊素鋁在消化道黏膜中分解為尿囊素和氫氧化鋁發揮作用，具體可以抑制H+反向擴散作用，抑制胃酸分泌，降低胃蛋白酶的活性，抑制體內前列腺素(PG)水平的降低，對胃黏膜有保護作用。同時，促進肉芽組織及黏膜上皮組織的再生，改善黏膜血流量，增加粘液合成及分泌，時再生上皮組織及潰瘍肉芽組織酸性黏膜多醣體增加，增強黏膜的防禦作用，促進潰瘍癒合。尿囊素鋁被看成一種即能保護修復黏膜，又能預防和治療消化性潰瘍的安全有效的臨床藥物。
維生素E是一種脂溶性維生素，是最重要的抗氧劑之一。溶於脂肪和乙醇等有機溶劑，不溶於水，對熱、酸穩定。在專利CN1308531A中提到了維生素E及其脂類在黏膜疾病中的局部治療中的應用，例如在直腸、鼻和眼黏膜潰瘍，口腔黏膜潰瘍等各種黏膜損傷中的應用。另外在維生素E塗抹治療口腔潰瘍的文獻中，報導了維生素E治療化療引起的口腔潰瘍療效顯著，維生素E因為具有抗氧化活性，能阻止不飽和脂肪酸的過氧化反應，減少過氧化酯的生成，從而具有穩定保護膜的作用，促進局部血液循環，緩解疼痛，加速潰瘍面的癒合。維生素E為脂溶性維生素，能促進新陳代謝，維持細胞的正常結構功能，使皮膚和皮下組織吸收足夠的營養，促進組織黏膜修復。提示維生素E具有加速潰瘍癒合的作用，並且使用安全可靠無臨床副作用，具有明顯的收斂作用，從而縮短了口腔潰瘍癒合時間。
最近研究發現，維生素E可以促進胃腸道毛細血管和小血管增生，並改善周圍血液循環，增加組織中氧的供應，從而給潰瘍面癒合長早良好的 營養條件。此外，尚可抑制幽門螺旋桿菌的生長，使潰瘍癒合的復發率降低，。另據報導，維生素E對用H2受體及抗擊無效的病人仍有良好的療效。這些優越療效來自於維生素E對於生物分子具有絕對的親和力，容易被黏膜分泌的水相整合，參與受損黏膜的修復過程。
如上所述，至今臨床關於消化道潰瘍的聯合用藥僅僅局限在黏膜保護藥或者抗酸藥與一些解痙藥物或者H2受體拮抗劑的聯合使用；鑑於維生素在胃潰瘍中的特殊作用，本發明特提出一種治療消化性胃潰瘍藥物與維生素E醋酸酯組合物。發明內容
本發明的目的是提供一種消化性潰瘍藥物的組合物及其製備方法，特別是尿囊素鋁和維生素E醋酸酯的組合物，採用維生素E醋酸酯先與二氧化矽混合，然後加入尿囊素鋁混合均勻，採用幹法制粒的方式生產，工藝在大生產中可以實現，並且產品穩定，療效確切， 組方新穎，兩種成分作用機制互補，協同增效；二氧化矽是藥學上常用的一種助流劑和稀釋劑，二氧化矽對於產品中的粘稠液體狀態的維生素E醋酸酯可以有很好的吸收作用，保證形成穩態的固體，便於後面的加工和保存。
為保證藥品在臨床產生足夠的療效，並且避免藥品過量產生毒副作用，發明中尿囊素鋁和維生素E醋酸酯的重量百分比範圍在1:0. 5 1:2。經過大量的實驗研究得到二氧化矽佔維生素E醋酸酯的重量百分比為5% 15%時，產品中的液態的維生素E醋酸酯可以很好的變為固體，易於跟尿囊素鋁混合均勻，加入一些製劑中常用的稀釋劑等輔料成分進行幹法擠壓制粒，進一步分裝成膠囊或者顆粒劑，或者通過壓片機壓製成合適的片劑供藥用。本發明優選把尿囊素鋁和維生素E醋酸酯的組合物製成口服給藥劑型使用，優選顆粒劑、膠囊劑、片劑等形式。
本發明可以通過以下步驟實現把維生素E分次加入二氧化矽中混合均勻；加入尿囊素鋁混合均勻；混合物採用幹法擠壓制粒的方法，顆粒分裝或者壓片。
為保證製作過程順利，還要再製成各種劑型的同時加入各種劑型常規使用的食量輔料。本發明的組合物相比較現有的治療胃潰瘍的藥物組合物的優勢在於產品的作用機理配方新穎，療效確切，臨床使用安全有效；產品的製備可以實現機械化大生產，工藝簡單。
具體實施方式
以下通過具體的實施方式來對本發明做更詳細的說明，但並不會對本發明構成任何的限制。
實施例1
尿囊素鋁200g
維生素E醋酸酯 IOOg
二氧化矽(內加) 5g
二氧化矽(外加) 2g
乳糖93g
製作步驟
I)維生素E醋酸酯分次加入到內加量的二氧化矽中，過80目篩混合均勻。
2)將尿囊素鋁細粉加入到以上混合物種混合均勻。
3)加入外加量的二氧化矽和乳糖混合均勻。
4)混合物經過幹法造粒機制顆粒。
5)顆粒用鋁塑複合膜分裝為顆粒劑，理論裝量為400mg/袋。
實施例2
尿囊素鋁IOOg
維生素E醋酸酯200g
二氧化矽8. 5g
硬脂酸鎂1. 5g
製作步驟
I)維生素E醋酸酯分次加入到二氧化矽中，過80目篩混合均勻。
2)將尿囊素鋁細粉加入到以上混合物種混合均勻。
3)以上混合物幹法造粒。
4)所得顆粒中加入硬脂酸鎂混合均勻。
5 )檢測中間體含量。
6)根據中間體含量測定結果灌裝膠囊，理論裝量為310mg。
實施例3
尿囊素鋁IOOg
維生素E醋酸酯150g
二氧化矽22. 5g
澱粉3 Ig
微晶纖維素45g
硬脂酸鎂1. 5g
製作步驟
I)維生素E醋酸酯分次加入到二氧化矽中，過80目篩混合均勻。
2)將尿囊素鋁細粉加入到以上混合物種混合均勻。
3)加入微晶纖維素和澱粉混合均勻。
4)以上混合物幹法造粒。`
5)所得顆粒中加入硬脂酸鎂混合均勻。
6 )檢測中間體含量。
7)根據中間體含量測定結果壓片，理論片重為350mg。
下面的試驗結果將有助於證明本發明的顯著效果。
為了證實本發明藥物組合物對消化性潰瘍的治療效果，同時評價尿囊素鋁與維生素E醋酸酯組合後是否產生協同增效作用，進行以下動物試驗，主要研究方法和結果如下
組合物對大鼠胃潰瘍的治療作用試驗
( I)實驗動物分組及模型
取大鼠分為實施例1組、實施例2組、實施例3組、尿囊素鋁顆粒組、維生素E組， 空白組，共6組，每組10隻。
動物禁食不禁水，束縛水浸法製造胃潰瘍模型，將大鼠固定在鼠板上，放入水槽中液面劍突，水溫13-15°C，水浸24小時。
(2)給藥
實施例1組中顆粒劑直接混合在飼料中給藥，實施例2組可取膠囊內容物混合在飼料中給藥，實施例3給予的片劑樣品可以碾碎後混合在飼料中給藥，對照組之一給予尿囊素鋁顆粒0.2g( (50%日本大正藥品工業株式會社批號1N12)，對照組之二給予維生素 E醋酸酯200mg/次，空白組正常進食不給咬，其餘五組給藥一周，處死，取出胃體標準。
(3)指標檢測
胃體標準結紮幽門，由賁門注入10%的甲醛固定IOmin,再將整個胃體取出放入10%的甲醛溶液中固定30min，取出胃，沿大灣剪開，生理鹽水衝洗，展開胃壁內側面，用小棉球輕輕擦掉胃黏膜上的粘液和血凝塊，觀察胃黏膜的損傷程度。用潰瘍指數(ulcer index, UI)表示，即依照黏膜損傷的長徑(d)計算d ( Imm為I分，Imm 2mm者，分數加倍。每隻動物的累計分數即為該動物的潰瘍指數。
(4)實驗結果
計算實施例組、尿囊素鋁組、維生素E組的潰瘍抑制率，如下表所示
權利要求
1.一種治療消化性潰瘍的藥物組合物，其特徵在於該組合物包含尿囊素鋁、維生素E醋酸酯和二氧化矽。
2.如權利要求1所述的治療消化性潰瘍的藥物組合物，其特徵在於組方中尿囊素鋁和維生素E醋酸酯的重量比例為1:0.5 1:2，二氧化矽佔維生素E醋酸酯的重量百分比為5% 15%。
3.如權利要求1所述的治療消化性潰瘍的藥物組合物，其特徵在於所述的組合物為口服固體劑型，具體為膠囊劑、顆粒劑、片劑。
4.一種治療消化性潰瘍的藥物組合物的製備方法，其特徵性的製備方法如下維生素E醋酸酯與二氧化矽混合；加入尿囊素鋁混合均勻；混合物採用幹法擠壓制粒的方法，顆粒分裝或者壓片。
全文摘要
本發明公開了一種治療消化性潰瘍的藥物組合物及其製備方法，所述組合物含有尿囊素鋁、維生素E醋酸酯、二氧化矽。該組合物通過幹法制粒的方式製備成口服給藥的固體劑型，該組合物以口服固體藥物的形式給藥，可以迅速釋放出尿囊素鋁發揮中和胃酸、保護黏膜、抗潰瘍的作用，同時組合物中的維生素E醋酸酯釋放到黏膜中，發揮修復受損黏膜的作用。兩種藥物結合到一起用藥可以產生協同增效作用。
文檔編號A61K47/04GK103040816SQ201210592658
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月31日 優先權日2012年12月31日
發明者李曉紅 申請人:北京科源創欣科技有限公司