取代的[1,4]－二氮雜並[6,7,1－hi]－吲哚－4－酮類的製備方法

2023-04-25 11:26:16 1

專利名稱：取代的[1,4]－二氮雜並[6,7,1－hi]－吲哚－4－酮類的製備方法
技術領域：
本發明涉及手性[1，4]-二氮雜並[6，7，1-hi]-吲哚-4-酮類化合物的新製備方法，所述化合物用於製備能夠治療通過磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑進行治療的疾病的藥物。這些藥物具體用作抗炎藥、抗變態反應藥、支氣管擴張藥或止喘藥。
國際專利申請WO98/49169(該申請內容在此引入作為參考)公開了二氮雜並吲哚酮類化合物，其為用作PDE4酶抑制劑的化合物，其通式為 其中-A為氫、低級烷基、低級烷氧基、硝基或氨基；-B為氫或任選被官能團化的低級烷基；-X1和X2相同或不同，可以為氫、滷素、低級烷基、低級烷氧基或者為-CH2OH或-CO2H，其可以任選地被取代。-Z為CH或N，當Z為CH時，Z1和Z2均為CH或N；當Z為N時，Z1和Z2為CH。
在國際申請WO98/49169中，優選的式(I)二氮雜並吲哚酮類為那些[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮母核的3位碳原子為S構型的化合物。
這些化合物在專利申請WO98/49169中是以外消旋化合物獲得的，並且只能通過手性相色譜或者通過與對映體純的胺形成鹽來進行分離。在專利申請WO98/49169中公開的合成方法表現出一些缺陷，包括有時產率較低，並且需要拆分過程。
發明概述事實上，現在本發明發現了一種製備這些同樣產品的改進方法直接獲得純對映異構體，這種方法能夠高效並經濟地獲得本發明主題物質。因此，本發明方法避免了現有技術所具有缺點，能夠適合大規模製備。
本發明涉及式(I)的手性取代的[1，4]二氮雜並[6，7-hi]吲哚-4-酮的改進的製備方法 其中，具體地說-A為氫、低級烷基、低級烷氧基、硝基或氨基；-B為氫或低級烷基；-Z為CH或N，當Z為CH時，Z1和Z2均為CH或N；當Z為N時，Z1和Z2為CH。-X1和X2相同或不同，可以為氫、滷素、低級烷基、低級烷氧基或者為-CH2OH或-CO2H，其可以任選地被取代。
發明詳述本發明的目的是提供一種製備式(I)二氮雜並吲哚酮對映異構體的方法 其中-A為氫、低級烷基、羥基、低級烷氧基、硝基、氰基或NR1R2；R1和R2獨立地為氫或低級烷基或與其相連的氮原子一起形成含4個或5個碳原子的環；-B為氫或低級烷基；-Z為CH，此時Z1和Z2均為CH或N；或Z為N，此時Z1和Z2為CH；-X1和X2獨立地為氫、C1-C4烷基、-(CH2)j-OR3、滷素、氰基、-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、或 R3、R4和R5獨立地為氫、C1-C6烷基、苄基、苯乙基或-Q1-Q2；R6為氫或C1-C4烷基；R7為氫、C1-C4烷基、-CHRA-C(＝O)OM2或-Q3-Q4；R8為氫、C1-C4烷基或-Q5-Q6；RA為天然α-胺基酸殘基、與其相連的碳原子可以是S構型或R構型；
Q1為-(CH2)k-(CHOH)m-(CH2)p-；Q2為羥基、-O-(C1-C6烷基)、-OC(＝O)-(C1-C6烷基)或4-嗎啉基；Q3和Q5獨立地為一個鍵、-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；Q4為-NM3M4或4-嗎啉基；Q6為-M5或-OM6；M1、M2、M3、M4、M5和M6獨立地為氫或C1-C4烷基；j為1、2或3；k為1、2或3；m為0、1、2、3或4；p為0、1、2或3，前提是如果m＞0、那麼p＞0；所述式(I)化合物包括可藥用的其異構體、其外消旋化合物以及其鹽、溶劑化物、酯、醯胺和其前藥。
在本申請上下文中，術語「滷素」是指氟、氯、溴或碘；術語「低級烷基」或「C1-C4烷基」指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈基團或者指環丙基甲基；術語「低級烷氧基」指結構式為-O-Alk，其中Alk為低級烷基；術語「C1-C6烷基」指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團或者指環丙基甲基。
本發明的方法可以從光學活性3-氨基苯並二氮雜類(II)直接獲得純光學異構體形式的手性[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮類(I)，其過程如方案1所示。方案1 其中A、Z、Z1、Z2、B、X1和X2具有上述式(I)所作的定義；R為低級烷基、優選甲基。
在此反應中，優選地在正常溫度或低於0℃下，在路易絲酸例如三氟甲磺酸鈧存在下，將中間體II進行環化得到產品(I)。
把中間體(II)溶解於溶劑中，然後在常溫下加入催化量的路易絲酸(優選三氟甲磺酸鈧)。得到產品(I)，其光學純度經分析HPLC得到證實。
更通常地說，本發明所應用的路易絲酸記載於下列文獻中i)Advanced Organic Chemistry，第3版，Jerry March(JohnWiley Sons，紐約，1985)；ii)″Friedel-CraftsReactions″，Olah，G.和Meidar，D.；Kirk-Othmer Encyclopediaof Chemical Technology，第3版，11269-300(John Wiley Sons、New York、1978)；iii)″Quantitative Aspects of LewisAcidity″Satchell、D.P.N.和Satchell、R.S.；QuarterlyReviews(倫敦化學學會)，1971、25171-199；iv)「Lanthanidetriflates as unique Lewis acids″，Xie，W.、Jin、Y.和Wang，P.G.；CHEMTECH，1999、29、23-29和 v)Marshman，R.W.「Rare earth triflates in organic synthesis″，Aldrichimica Acta、1995、28、77-84。
在本發明中，強路易絲酸(例如氯化鋁、氯化鐵及其等同物)作為催化劑似乎不如弱路易絲酸那樣有效。
在本發明中應用的路易絲酸例子為具有空軌道的下式化合物或絡合物[LXxYy]其中L為金屬、硼、矽或銻，X和Y為中性或帶負電荷的非金屬配體、原子或基團，x和y各自為零或整數。
一般來說，L包括硼、鋁、矽、鈧、鈦、鎵、銦、釔、鋯、銀、錫、銻、鑭和鑭系元素、汞、鉈、鎂、鐵、鈷、鎳、銅、鋅、鈣和鎂或其它過渡金屬。L優選包括硼、矽、鋁、鈧、鑭系元素、鈦、鎵、銀、錫、鐵、鋅和鎂。
通常地，X和Y為選自滷素、氧、含氧配體、有機基團和有機陰離子。
所述含氧配體包括例如氧或烷氧基、苯氧基、羧酸根、β-酮基羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根、膦酸根和等效基團。
有機基團包括例如烷基、取代烷基、環烷基、取代環烷基、苯基、取代苯基、苯基烷基和(取代苯基)烷基。
有機陰離子包括環戊二烯基和取代的環戊二烯基陰離子。
路易絲酸優選含有至少一種含氧配體例如烷氧基或磺酸根。優選的弱路易絲酸為那些含有至少一種含氧配體的硼、鋁、矽、鈧、鑭系、鈦、鎵、銀、錫、鐵、鋅或鎂絡合物。本發明中應用的弱路易絲酸具體例子為三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸鋁、以及鐿或其它鑭系元素、矽、鎂、錫(II)、銅(II)、鋅或銀的三氟甲磺酸鹽；二甲氧基二環戊二烯基鈦(IV)或二環戊二烯基鈦(IV)雙(三氟甲磺酸鹽)；鐵(III)、鋁或鋅的乙醯基丙酮酸鹽；二乙酸鋅；二甲氧基鎂；三異丙氧基鋁、四丁氧基鈦(IV)、四異丙氧基鈦(IV)、三甲基硼、三乙基鋁、二乙基鋅、三異丁基鋁、四丁基錫(IV)、三苯基硼、三苯基銻；或滷化物，特別是鋅、錫(II)、銻(III)、銻(V)、鈦(III)、鈦(IV)、鈧、銦、鎵和汞(II)的氯化物或優選地其溴化物。
環化反應在惰性溶劑中進行，也就是說，在那些不與反應物或反應產物反應並且不以不適宜方式與路易絲酸催化劑反應的溶劑或溶劑混合物中進行。所述溶劑為質子惰性溶劑，其優選極性不強的溶劑。代表性溶劑例子為例如芳烴、例如苯、甲苯、硝基苯或氯苯；脂肪烴例如戊烷、己烷或庚烷；二烷基醚、如乙醚或異丙基醚；氯代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或或二氯乙烷；1，1，1-三甲氧基烷、例如原乙酸三甲酯；環醚例如四氫呋喃或二氧六環；和這些物質的混合物。並不需要反應物或催化劑在所用溶劑中完全溶解。
所用的路易絲酸的量通常為起始原料(II)的1-10摩爾當量％。在此環化反應中，路易絲酸相對於式(II)的最少量取決於該路易絲酸的活性、反應溫度和及其最大的指定持續時間；其可通過常規實驗來確定。有利地，可以在反應終止時簡單地循環利用該路易絲酸。
優選地，路易絲酸能夠溶解於所用溶劑中。
可以任選地把脫水試劑例如無水硫酸鎂或分子篩加入到環化反應混合物中。
該環化反應的反應溫度約0℃-40℃，優選約25℃-40℃。為了使立體中心不發生差向異構化作用，建議反應溫度不超過40℃。
反應的通常持續時間為6-48小時。可以通過分析HPLC或TLC監測反應過程；當起始原料消失時則終止反應。
當A為終產物的伯氨基時，則該反應還包括另外一個步驟通過保持非對稱碳原子的化學或催化還原將A為硝基的產物(I)還原成A為-NH2的產物(I)。該過程的具體特點是還原A為硝基的化合物(I)，其中還原是在合適的還原系統中進行酸基質中的鋅、酸基質中的氯化鈦或乙醇基質中的氯化錫；該過程可以參見下面實驗部分中產物7、13和18的合成。
在冷卻條件下進行這些還原反應，但優選的還原反應條件是在甲醇中用釕-炭作催化劑，在不超過80℃溫度下和400-800Kpa的氫氣壓力下進行。氫化時間應該小於2小時，優選1.5小時。
可以按照方案2中所列方法製備中間體(II)，其中A、Z、Z1、Z2、X1和X2的定義如式(I)所述，PG為保護基。方案2 第一步為旋光性氨基苯並二氮雜(VI)和氨基被保護的被合適取代的鄰氨基苯甲酸(V)進行縮合反應得到中間體(IV)。
然後，將中間體(IV)脫保護得到含有游離氨基的中間體(III)。
為了使苯並二氮雜的不對稱碳原子不發生差向異構化作用，在溫和條件下將中間體(III)與合適的原酸酯(或1，1，1-三烷氧基烷)(VII)反應得到中間體(II)。
在某些情況下，可以把氨基未被保護的鄰氨基苯甲酸(V′)直接與氨基苯並二氮雜(VI)縮合得到中間體化合物(III)(方法B)。
更具體地說，如方案2所示，方法A包括由2-鄰氨基苯甲酸製備得到的中間體(V)與氨基中間體(VI)反應製備得到中間體(IV)。其包括在第一步中，用被保護的2-鄰氨基苯甲酸(V)進行胺(VI)的N-醯基化。該反應在無水有機溶劑中進行，所示溶劑例如氯代烴如二氯甲烷或氯仿、鏈狀醚或環醚如1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二氧六環、極性質子惰性溶劑溶劑例如哌啶、二甲亞碸或N，N-二甲基甲醯胺(DMF)或其它任意合適的溶劑和這些溶劑的混合物。有利地，反應在偶聯劑和任選地有機鹼存在下進行。因此，應用下列偶聯劑
-O-[(乙氧基羰基)氰甲基氨基]-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽/N，N-二異丙基乙胺的混合物，或-氯甲酸異丁酯/N-甲基嗎啉的混合物，或-優選地，羥基苯並三唑(HOBT)和碳二亞胺(例如N，N′-二環己基碳二亞胺(DCC)(其為優選的)、N，N′二異丙基碳二亞胺或羰基二咪唑)的混合物，在中性無水溶劑例如二氯甲烷或DMF中在0℃溫度下進行。
在方法A的此第一步驟中，叔丁氧羰基胺基酸(V)以被分離形式(isolated form)應用。
第二步反應在於把中間體(IV)的氨基脫保護得到伯胺(III)。為此，可以把中間體(IV)溶解於酸例如優選地三氟乙酸中，讓其反應一段時間，該時間取決於保護基團的特性。如果應用優選的保護基PG(即叔丁氧羰基，此後稱「t-BOC」)，則將這些反應物接觸半小時，蒸發該混合物。把該產物溶解於二氯甲烷中，用5％碳酸氫鈉水溶液中和。得到中間體(III)。
在舉例說明本發明的實驗部分中，實施例1、2、4和5為方法A的代表性方法。
還可以通過氨基未被保護的鄰氨基苯甲酸(V′)和起始對映異構體胺(VI)經方法B反應直接偶聯得到中間體(III)，該方法的產率可能較低。
在此情況下，也可以應用偶聯劑DCC/HOBT的混合物。在此步驟中，可以應用其它酸例如甲酸、二氯乙酸或任何其它有機或無機酸，以各種比例與溶劑混合或不與溶劑混合，選擇其反應濃度和溫度從而使苯二氮雜母核不發生水解。
在實驗部分中，實施例3為方法B的代表性例子。方法B 從中間體(III)開始，隨後的步驟兩種方法相同。
在第3步反應中，把原酸酯(優選原酸甲酯)和中間體(III)的溶液攪拌得到中間體(II)，不將其進行純化而將其以原樣應用於隨後的反應步驟中。在第3步反應期間，建議在較低溫度下，特別是不超過40℃進行反應，否則(III)和(II)會發生差向異構化作用得到外消旋混合物。偶聯反應的持續時間可以高達24小時，但有時會快得多。如果可能，通過真空蒸餾除去反應中形成的甲醇；因此反應完成。
被保護的取代鄰氨基苯甲酸(V)記載於現有技術文獻中；如果沒有記載，可以按照類似於製備2-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸2的方法製備得到，化合物2的製備方法在下列實驗部分中描述。
實驗部分下列實施例舉例說明而不是限制本發明的方法及其獲得的產品。本申請中公開的方法舉例說明S構型對映異構體式(I)產物的製備；根據其教導，本領域技術人員按照本發明的方法可以從合適的手性中間體製備得到相應的R構型對映體。
所製備的必需中間體和產物的純度、鑑定和理化特性已經得到確定；因此- 用矽膠(Merck60-F54)薄層色譜(TLC)證實純度，在觀察Rf所應用的洗脫溶劑通常與化合物色譜分析所用的洗脫溶劑相同。這些溶劑以下列縮寫表示D/M1二氯甲烷/甲醇，99/1(v/v)，D/M2二氯甲烷/甲醇，98/2(v/v)，D/M5二氯甲烷/甲醇，95/5(v/v)，D/MN5二氯甲烷/10％含氨的甲醇，95/5(v/v)，D/MN20二氯甲烷/10％含氨的甲醇，80/20(v/v)，-產品的結構鑑定通過質子核磁共振光譜和紅外光譜證實。
1H N.M.R.光譜為400MHz的Brükek儀，將化合物溶解於氘代氯仿中，用四甲基矽烷作為內標。標明代表化學位移(用ppm表示)和質子數目的信號特性。
在Shimadzu IR-435光譜儀上以溴化鉀片方式進行並記錄紅外光譜。
各種對映異構體的光學純度用Merck型分析高壓液相色譜系統證實注射至250×4.6mm Pirkle D-苯基甘氨酸手性柱，5μm顆粒，、在35℃處控制熱穩定性，洗脫劑為己烷/乙醇50/50(v/v)，流速1毫升/分鐘。以對映異構體過量度(ee)計算的結果按照下式得到 - 只要能得到足夠的產品，所記錄的理化特性為未校正熔點(用毛細管方法測定)和旋光度(在20℃室溫下用Polartroic設備在10cm長的池中測定)。
在實驗描述中- 術語「濃縮」或「除去溶劑」應該理解為經合適的乾燥劑(例如硫酸鈉或硫酸鎂)乾燥後在25-50mmHg(3.3 to 6.7 kPa)真空下蒸餾並在水浴上(低於30℃溫度)適度加熱；- 術語「矽膠閃式柱色譜″應該理解為應用根據Still等。(1978)、J.Org.Chem.、43、2923改進的方法，在合併前檢測洗脫組份的純度，合併後在上述條件下蒸發。
實施例1(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-9-氨基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(7)[(I)；A＝NH2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，B＝CH3，X1＝H，X2＝H](方法A)1)中間體(II)的合成中間體1(3R)-3-氨基-9-硝基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。[(VI)；A＝NO2]。
把51.0ml濃硫酸(d＝1.83)加入到100ml反應器中，攪拌下，加入16.0g(57.7mmol)(3R)-3-氨基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(按照法國專利FR94/12282中中間體1.b的製備方法製備)。在反應放熱期間，溫度達70℃；將得到的棕色溶液冷卻到5-10℃。然後迅速加入6.93g(68.5mmol)純硝酸鉀溶解於17.0ml硫酸(d＝1.83)中的溶液。溫度升至40℃，然後使反應混合物維持20℃條件下攪拌40分鐘。棕色溶液從600ml冰水混合物中沉澱。用濃氨水溶液鹼化該混合物，然後用150ml二氯甲烷提取3次。用水洗滌有機相後乾燥，然後蒸餾除去溶劑。得到淺棕色泡沫狀殘餘物(17.5g)，用矽膠閃式柱色譜純化，用富含甲醇的二氯甲烷梯度洗脫，獲得12.0g純產品1.產率＝75％ 熔點＝177-178℃[α]D(c＝0.4、CH2Cl2)＝+66.8℃。中間體22-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸。[(V)；Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H]在防潮反應器中，在攪拌下把22g(160mmol)鄰氨基苯甲酸溶解於300ml含有10％三乙胺的甲醇中。把38.68g二碳酸二叔丁酯加入到該混合物中，回流加熱4小時。蒸發該混合物，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用通常的KHSO4溶液洗滌有機相，然後用水洗滌。蒸發該溶液，將殘餘物溶解於二氯甲烷中，過濾不溶性物質，得到20g預期產品(V)。將殘餘物用矽膠色譜處理，洗脫劑為富含乙酸乙酯的二氯甲烷。又得到9g預期產品2。總產率76％。中間體3[2-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲醯基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。[(IV)；A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H、PG＝叔丁氧羰基]在防潮反應器中，在攪拌下把7g(32mmol)2溶解於250ml無水二氯甲烷中。將該混合物冷卻至0℃，然後加入10g(32mmol)1溶解於30ml二氯甲烷的溶液。再加入4.32g(32mmol)羥基苯並三唑(HOBT)和6.6g(32mmol)二環己基碳二亞胺(DCC)。在0℃下攪拌4小時，過濾掉不溶性物質，將濾液依次連續用0.1N HKSO4溶液、飽和NaHCO3溶液和水提取。0℃下真空蒸發溶劑，用矽膠閃式柱色譜純化殘餘物，洗脫劑為二氯甲烷/5％乙酸乙酯。得到10g白色結晶固體，產率為60％。T.L.C.(D/M1)Rf＝0.43.
H.P.L.C.(Pirkle/D-苯基甘氨酸柱，洗脫劑為己烷/乙醇50/50，T＝35℃，流速1ml/min，UV254 nm)ee＝93.2％1H N.M.R.、δ(ppm)1.5(s、9H)、3.2-3.6(m，2H)、4.05-4.25(m，2H)、4.75(m，1H)、5.65(d，1H)、7.08(t，1H)、7.4-7.6(m、5H)、7.80(d，1H)、7.88(d，1H)、8.22(d，2H)、8.3(s，1H)、8.40-8.45(d，1H)、10.1(s，1H)。中間體42-氨基-N-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(III)A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H]
在50ml防潮反應器中，在氮氣保護下，把10g(19mmol)3加入到500ml二氯甲烷中，然後在0℃下加入75g(665mmol)三氟乙酸。在0℃下攪拌該混合物1小時，在0℃下真空蒸發溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用NaHCO3溶液洗滌該有機溶液，然後用NaCl溶液洗滌，在0℃蒸發，得到粗產物8.4g。
將該粗產物直接應用於下一反應步驟中。T.L.C.(D/M1)Rf＝0.29.ee95.9％.1H N.M.R.、δ(ppm)3.25(s，2H，可交換)、3.1-3.5(m，2H)、3.9-4.12(m，1H)、4.4-4.6(m，1H)、5.12(d，1H)、6.35(s，1H，可交換)、6.45-6.6(t，1H)、6.65(d，1H)、7.12(t，1H)、7.35-7.6(m，4H)、7.6-7.9(m，1H)、7.9-8.1(m，1H)、8.38(s，1H)、9.25(m，1H)。中間體5N-[2-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲醯基)苯基]乙醯基亞胺酸(acetimidic acid)甲酯。[(II)；A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，B＝CH3，X1＝H，X2＝H，R＝CH3]在氮氣保護下，把500ml原乙酸三甲酯和8.4g 4加入到防潮反應器中。將該反應器置於0.1kPa真空下攪拌，在40℃加熱6小時。真空蒸發該混合物，用NMR證實存在新產物510g粗反應產物。HPLCee＞95％.TLC(D/M2)Rf＝0.87.1H N.M.R.、δ(ppm)1.95(s，3H)、3.1-3.6(m，2H)、4.0(s，3H)、3.95-4.22(m，1H)、4.65-4.8(m，1H)、5.7(d，1H)、6.85(d，1H)、7.15-7.30(m，1H)、7.35-7.55(m、6H)、8.15-8.25(m，2H)、8.3(s、broad，1H)、9.65(d，1H)。2)(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-9-氨基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(7)產物6(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-9-硝基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。[(I)A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H]在氮氣保護下，把500ml二氯甲烷和10g 5加入到防潮反應器中，加入0.2g三氟甲磺酸鈧，將該混合物在室溫(18℃)下攪拌18小時，用NaHCO3溶液洗滌，乾燥有機相，蒸發。用矽膠色譜純化該殘餘物，用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫。得到88％產物6。HPLCee＝94％.1H N.M.R.、δ(ppm)2.70(s，3H)、3.2-3.6(m，2H)、4.0-4.25(q，1H)4.7-4.9(m，1H)、7.28(s，1H)、7.35-7.65(m，6H)、7.65-7.85(m，2H)、8.15-8.28(m，2H)、8.30-8.35(m，1H)。產物7[(I)；A＝NH2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H]在800kPa壓力下，在150ml甲醇中，在1.3g 5％釕/炭存在下，把1.5g由上一步獲得的產物6在80℃下進行氫化。冷卻後，用甲醇過濾和洗滌所用的催化劑。蒸發溶劑。用色譜處理產物，用富富含甲醇的二氯甲烷進行梯度洗脫。產率為55％.TLC(DM2)Rf＝0.25。HPLCee＝94％。1H N.M.R.、δ(ppm)2.8(s，3H)、3(m，1H)、3.2(m，1H)、3.85(q，1H)4.5(q，1H)、6.4(s，1H)、6.8(s，1H)、7.1(s，1H)、7.4-7.6(m、7H)、7.7(m，2H)、7.9(m，1H).8.15(d，1H).I.R.3300、1660、1580、1480、1380、1300、1240、1100、880、780、700cm-1.
實施例22-甲基-3-((3S)-9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-甲酸甲酯。(13)[(I)，A＝NH2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，B＝CH3，X1＝H，X2＝CO2CH3，在7位]以被保護的2-氨基對苯二甲酸甲酯(其由2-氨基對苯二甲酸經兩步製備)為原料，按照實施例1製備硝化胺的同樣方法製備該產品。1)中間體(II)的合成中間體93-(叔丁氧羰基氨基)-N-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)對氨基甲醯苯甲酸(terephthalamic)甲酯。[(IV)；A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝CO2CH3，PG＝t-BOC]在防潮反應器中，在攪拌下把7g(32mmol)2-(叔丁氧羰基氨基)對苯二甲酸4-甲基酯溶解於250ml幹二氯甲烷中。將該混合物冷卻至0℃，加入10g(32mmol)1在30ml二氯甲烷中的溶液，加入4.32g(32mmol)HOBT和6.6g(32mmol)DCC。在0℃下攪拌4小時後，過濾掉不溶性物質，將濾液依次連續用0.1N HKSO4溶液、飽和NaHCO3溶液和水提取。在0℃下真空蒸發溶劑，殘餘物用矽膠閃式柱色譜處理，洗脫劑為二氯甲烷/5％乙酸乙酯。得到10g 9，產率60％。1H N.M.R.、δ(ppm)1.42(s、9H)、3.12-3.6(m，2H)、3.95-4.2(m，1H)、4.05(s，3H)、4.52(m，1H)、5.62(d，1H)、7.4-7.65(m，4H)、7.65-7.72(m，1H)、7.72-8.1(m，1H)、8.15(d，1H)、8.42(s，1H)、8.8.82(d，1H)、10.16(d，1H)、10.26(s，1H)、10.88(s，1H)。H.P.L.C.(Pirkle柱、D-苯基甘氨酸、洗脫劑己烷/乙醇50/50、T＝35℃、流速1毫升/分鐘、UV 254nm)ee＝93.2％。中間體103-氨基-N-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)對氨甲醯苯甲酸甲酯。[(III)；A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝對位CO2CH3，]把27g 9溶解於1.4 l二氯甲烷中，然後緩慢加入140ml三氟乙酸。常溫下攪拌反應混合物1小時。在低於25℃溫度下真空蒸發溶劑。將殘餘物溶解於11二氯甲烷中，用5％ NaHCO3水溶液洗滌，然後用飽和碳酸鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鹽乾燥，在低於25℃溫度下蒸發。用矽膠色譜處理，洗脫劑為富含甲醇的二氯甲烷，得到21.4g(95％)油狀物10。1H N.M.R.、δ(ppm)3.35(s，2H，可交換)、3.1-3.5(m，2H)、3.9-4.15(m，1H)、3.95(s，3H)、4.55-4.65(m，1H)、5.23(s，1H)、5.60(d，1H)、7.30-7.50(m、6H)、7.70-7.80(m，1H)、8.05-8.35(m，3H)。中間體113-(1-甲氧基亞乙基氨基)-N-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)對氨甲醯苯甲酸甲酯。[(II)；A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝對位-CO2CH3]把20g 10溶解於750ml原乙酸三甲酯中，加入840mg三氟甲磺酸鈧，然後在40℃溫度和100-140hPa真空下攪拌該混合物。用矽膠板和HPLC監測反應進程。得到氨基醚11和相應的環狀產物(I)12。48小時後蒸發該混合物至幹。未純化的產物可以用於下一步反應。1H N.M.R.、δ(ppm)1.95(s，3H)、3.1-3.5(m，2H)、3.88(s，3H)、3.95(s，3H)、3.8-4.18(m，1H)、4.5-4.8(m，1H)、5.22(s，1H)、5.60(d，1H)、7.30-7.50(m，6H)、7.70-7.80(m，1H)、8.05-8.35(m，3H)。2)2-甲基-3-((3S)-9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-甲酸甲酯(13)產物122-甲基-3-((3S)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-甲酸甲酯[(I)；A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝7位COOCH3]將產物11(其可含有少量12)溶解於250ml原乙酸三甲酯中，加入1g三氟甲磺酸鈧。在室溫(20℃)下開始攪拌，加入2ml三氟乙酸。24小時後，不再剩下起始原料。蒸發該混合物，將殘餘物溶解於二氯甲烷中，依次用5％ NaHCO3溶液和水洗滌該溶液，乾燥後蒸發。殘餘物用矽膠色譜處理，用富含甲醇的二氯甲烷梯度洗脫。從甲醇中結晶後得到10.47g產物12。1H N.M.R.、δ(ppm)2.72(s，3H)、3.1-3.25(m，1H)、3.35-3.48(1H)、3.90(s，3H)、4.0-4.12(m，1H)、4.68-4.75(m，1H)、5.20(s，1H)、7.12(s，1H)、7.30-7.40(m，2H)、7.40-7.50(m，3H)、7.97(d，1H)、8.10-8.20(m，2H)、8.35(s，1H)、8.4(s，1H)。產物13
把3.0g(5.7mmo1)12溶解於150ml甲醇中。將該溶液置於氫化器中，往其中加入3.0克5％釕/炭，並使其中的氫氣壓力為800kpa。維持反應器內部溫度為80℃加熱1小時。冷卻後用矽膠板檢測該混合物起始原料不再剩餘為止。過濾混合物，洗滌濾出的殘餘物，蒸發濾液，將得到的殘餘物用矽膠色譜處理，洗脫劑為富含甲醇的二氯甲烷。得到2g(產率71％)純產品13。1H N.M.R.、δ(ppm)2.85(s，3H)、3.0-3.1(m，1H)、3.25-3.35(m，1H)、3.6-3.85(m，2H)、3.95(s，3H)、4.6-4.7(m，1H)、6.45(s，1H)、6.85(s，1H)、5.60(d，1H)、7.15(s，1H)、7.0-7.6(m、5H)、8.0(d，1H)、8.25(d，1H)、8.45(s，1H)。I.R.3400、3330、3220、1770、1650、1620、1590、1560、1480、1440、1380、1300、1240、1160、1090、1010、760、710cm-1.ee＝96％.3)產物14(3S)-2-甲基-3-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-甲酸。[(I)；A＝NH2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝7位CO2H]把4g三溴化鋁傾入到20ml四氫噻吩(THT)中，將該混合物冷卻至20℃。10分鐘後，往其中加入1.4g 13溶解於10ml THT的溶液，室溫下攪拌該混合物過夜。加入水和二氯甲烷，分離固體，蒸發濾液，用二氯甲烷提取水相，蒸發，合併所有提取物，在水和二氯甲烷存在下將其pH調節至3.8。用含15％甲醇的氯仿溶解。用矽膠進行色譜分離，其中用甲醇的氯仿溶液進行梯度洗脫。合併含有產品的部分，將其進行反相色譜Kromasil C18柱，5μm型，用乙腈水溶液進行梯度洗脫。得到0.476g(產率35％)產物14，淺淡棕色粉末。T.L.C.(D/MN20)Rf＝0.37。ee＝94％。1H N.M.R.、δ(ppm)2.7(s，3H)、3.0-3.1(m，1H)、3.3-3.4(m，1H)、3.4-3.7(m，3H)、3.8-3.95(m，1H)、4.45-4.55(m，1H)、6.45(s，1H)、6.9(s，1H)、6.95(s，1H)、7.4-7.6(m，5H)、7.95-8.2(m，3H).I.R.3350、1680、1480、1380、1300、1240、1170、1110、1010、790、690.
實施例3(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-吡啶並[3，4-d]嘧啶-3-基)-9-氨基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(18)[(I)；A＝NH2，Z＝N，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝H]該合成為直接方法B的舉例說明，其中該合成不以被保護的原胺基酸為原料，而是直接以原胺基酸(V′)為原料。1)中間體(II)的合成中間體152-氨基-N-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)煙醯胺。[(III)；A＝NO2，Z＝N，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H]在防潮反應器中，在攪拌下，把3.08g(22.3mmol)2-氨基煙酸溶解於150ml無水二氯甲烷中。加入2.51g(18.6mmol)HOBT和3.83g(18.6mmol)DCC。將該混合物冷卻至0℃，加入6.0g(18.6mmol)1溶解於25ml二氯甲烷中的溶液。在0℃下攪拌24小時後，濾除不溶性物質，殘餘物用二氯甲烷洗滌。蒸發有機相，將殘餘物溶解於過量二氯甲烷中。依次用0.1N HKSO4溶液、飽和NaHCO3溶液和水洗滌有機相。在0℃下真空蒸發溶劑，將殘餘物用矽膠閃式柱色譜純化洗脫劑為D/M1。得到4.0g白色結晶固體15為。產率48％。T.L.C.(D/MN5)Rf＝0.49.1H N.M.R.、δ(ppm)3.22-3.32(m，1H)、3.4-3.55(m，1H)、4.05-4.2(m，1H)、4.7-4.8(m，1H)、5.65(d，1H)、6.4(s，2H，可交換)、6.75(m，1H)、7.4-7.5(m，2H)、7.5-7.6(m，3H)、7.85(m，1H)、7.95(m，1H)、8.25(m，2H)、8.32(m，1H)。中間體16N-[3-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲醯基)吡啶-2-基]乙醯基亞胺酸甲酯。[(II)；A＝NO2，Z＝N，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝H、R＝CH3]將4.0g 15溶解於125ml原乙酸三甲酯中；將該混合物在0.1kPa真空壓力和40℃溫度下加熱以除去反應中形成的甲醇。6小時後反應完成。蒸發溶劑，將粗產品直接用於下一步反應。1H N.M.R.、δ(ppm)2.1(s，3H)、3.1-3.6(m，2H)、3.95-3.2(m，1H)、4.1(s，3H)、4.55-4.75(m，1H)、5.62(d，1H)、7.05-7.2(m，1H)、7.25-7.55(m、7H)、8.05-8.35(m，2H)、8.35-8.55(m，1H).2)(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-吡啶並[3，4-d]嘧啶-3-基)-9-氨基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(18)產物17把產物16溶解於400ml二氯甲烷中，加入240mg(6％重量)三氟甲磺酸鈧，將該混合物在40℃下加熱6小時。再次加入500mg催化劑，將該混合物在常溫下加熱6小時，蒸發至幹。將殘餘物溶解於400ml二氯甲烷中，再次加入500mg催化劑。24小時後，反應完成。用水洗滌，蒸發，得到5.4g樹脂狀粗產物。產物18在2.5g 5％釕/炭存在下，在260ml甲醇中，在80℃溫度和800kPa壓力下使2.6g(5.6mmol)17進行氫化90分鐘。冷卻該混合物，經矽膠床過濾，蒸發有機相。得到2.1g粗產物，將其進行反相色譜(5μm Kromasil C18柱，用乙腈水溶液進行線性梯度洗脫)。得到300mg產物18。ee＝94.5％.1H N.M.R.、δ(ppm)2.7(s，3H)、3.05(m，1H)、3.3(m，1H)、3.9(q，1H)、4.5(t，1H)、5.4(s，2H)、6.4(s，1H)、6.85(s，1H)、6.9(s，1H)、7.5(m、5H)、7.9(d，1H)、8.7(d，1H)、9.1(s，1H).
實施例4(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-9-甲基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(23)[(I)；A＝CH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝H]1)中間體(II)的合成中間體(19)(3R)-3-氨基-9-甲基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。[(VI)；A＝CH3].
該產品的製備方法公開於專利申請WO 96/11690中。中間體(20)[2-((3R)(9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲醯基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。[(IV)；A＝CH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H，PG＝叔丁氧羰基]。
在防潮反應器中，在攪拌下把4.07g(17.61mmol)2-溶解於65ml無水二氯甲烷中。把該混合物冷卻至0℃，加入5g(17.61mmol)19溶解於65ml二氯甲烷中的溶液。加入2.32g(17.61mmol)HOBT和3.54g(17.61mmol)DCC。在0℃下攪拌2小時後，用TLC證實(洗脫劑D/M5)不再剩下19。在20℃下真空蒸發溶劑。用閃柱矽膠色譜純化殘餘物，洗脫劑為二氯甲烷/2％丙酮。得到7.4g白色結晶固體，產率82％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.76H.P.L.C.(Pirkle柱、D-苯基甘氨酸、洗脫劑己烷/乙醇50/50、T＝30℃；流速1毫升/分鐘、UV254nm)ee＝97％。[α]D＝+27.5°(c＝0.0204g/m、丙酮、Na-D 589nm)1H N.M.R.、δ(ppm)1.4(s、9H)、2.3(s，3H)、3.1(m，1H)、3.35(m，1H)、3.9(m，1H)、4.5(m，1H)、5.45(d，1H)、7.0(s，1H)、7.10(t，1H)、7.5(m，7H)、8.1(d，1H)、8.22(d，1H)、9.8(d，1H)、10.4(s，1H)。中間體212-氨基-N-((3R)-9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(III)；A＝CH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H].
在100ml防潮反應器中，在氮氣保護下把7.4g(145mmol)20加入到400ml二氯甲烷中，然後在0℃下加入57.84g(507.25mmol)三氟乙酸。將該混合物在0℃下攪拌1小時，在20℃下真空蒸發。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，然後依次用碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉溶液洗滌有機溶液，在20℃下蒸發。得粗產物5g。殘餘物用矽膠閃式柱色譜純化，洗脫劑為二氯甲烷/5％丙酮。得到4.75g白色粉末21。產率80％。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脫劑己烷/乙醇50/50，T＝30，流速1ml/min，UV254nm)ee＝98％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.23。[α]D＝+36.82°(c＝0.0315g/ml，丙酮，Na-D589nm)。1H N.M.R.，δ(ppm)2.3(s，3H)、3.1(m，1H)、3.3(m，1H)、3.9(m，1H)、4.5(m，1H)、5.4(d，1H)、6.35(m，1H)、6.55(t，1H)、6.7(d，1H)、7.0(s，1H)、7.2(t，1H)、7.4(m、6H)、7.8(d，1H)、9.15(d，1H)。中間體22N-[2-((3R)-9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲醯基)苯基]乙醯基亞胺酸甲酯[(II)；A＝CH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝H、R＝CH3].
在氮氣保護下，把300ml原乙酸三甲酯和4.5g(11mmol)21加入到防潮反應器中。在0.1kpa真空下將該反應器在40℃下攪拌加熱6小時。真空蒸發；用NMR證實新產品22的存在。得粗產物5.55g。在下一反應步驟中直接應用該產品。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脫劑己烷/乙醇50/50，T＝30℃，流速1毫升/分鐘，UV254nm)ee＝99％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.19。2)(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-9-甲基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(23)在氮氣保護下，把300ml二氯甲烷和5.55g 22加入到防潮反應器中，加入0.117g三氟甲磺酸鈧，然後在室溫(18℃)下攪拌該反應混合物28小時。用NaHCO3溶液洗滌，乾燥並蒸發。將殘餘物用矽膠色譜處理。用丙酮的二氯甲烷進行梯度洗脫。得到0.65g產物23。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脫劑己烷/乙醇50/50，T＝30℃，流速1ml/min，UV254nm)ee＝99％.T.L.C.(D/M5)Rf＝0.23.1H N.M.R.、δ(ppm)2.35(s，3H)、3.1(m，1H)、3.3(m，1H)、3.95(m，1H)、4.7(m，1H)、7.0-7.80(m、12H)、8.20(s，1H).
實施例5(3S)-9-甲氧基-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(28)[(I)；A＝OCH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝H]1)中間體(II)的合成中間體24(3R)-3-氨基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。[(VI)；A＝OCH3].
把7.1g(231mmol)(3R，S)-3-氨基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(按照專利申請WO 96/11690所述方法製備)加入到17.75ml乙腈中回流；把8.92g(23.1mmol)二(對甲苯甲醯)-D-酒石酸加入到17.75ml乙腈中回流後，再將其加入到第一種溶液中，整個加入過程必需在攪拌下非常迅速地進行。維持回流5分鐘，然後放置18小時。過濾沉澱物，用35ml乙腈洗滌，在0.1kPa壓力和35℃溫度下乾燥。得到8.5g鹽，將其溶解於85ml乙腈中，回流5分鐘後，放置至少4小時。過濾沉澱物，用40ml乙腈洗滌，在0.1kPa壓力和35℃溫度下乾燥。得到5g鹽。將5g鹽加入到預先冷卻至0℃的100ml 1M氫氧化鈉溶液中，然後用200ml乙酸異丙基酯提取3次，釋放出鹼。用飽和氯化鈉溶液洗滌該有機鹼，用硫酸鈉乾燥，蒸發。得到2.2g中間體24。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脫劑己烷/異丙醇50/50、T＝20℃，流速1.2ml/min，UV254nm)ee＝99％.手性HPLC樣品的製備該產品必需在二氯甲烷中用2當量對甲苯基異氰酸酯進行衍生化，然後在注射前用異丙醇稀釋至0.5mg/ml。中間體25[2-((3R)-(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲醯基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。[(IV)；A＝OCH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H、PG＝t-BOC].
在防潮反應器中，攪拌下把1.7g(7.16mmol)2溶解於55ml無水二氯甲烷中，將該混合物冷卻至0℃，加入2.2g(7.16mmol)24在55ml二氯甲烷中的溶液。加入0.97g(7.16mmol)HOBT和1.47g(7.16mmol)DCC。在0℃下攪拌8小時後，室溫下攪拌過夜。用TLC(洗脫劑D/M5)證實不再存在24。在30℃下蒸發溶劑，用矽膠閃式柱色譜純化，洗脫劑為二氯甲烷/3％丙酮。得到3.2g白色結晶固體25。產率85％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.72。H.P.L.C.(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脫劑己烷/乙醇50/50，T＝30℃；流速1ml/min，UV254 nm)ee＝98％。[α]D＝+11°(c＝0.04507g/ml，丙酮，Na-D 589nm)1H N.M.R.、δ(ppm)1.45(s，9H)、3.1(m，1H)、3.4(m，1H)、3.7(s，3H)、3.9(m，1H)、4.5(m，1H)、5.5(d，1H)、6.65(s，1H)、7.10(t，1H)、7.3(s，1H)、7.5(m，6H)、8.25(d，1H)、9.8(d，1H)、10.4(s，1H)。中間體262-氨基-N-((3R)-9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(III)；A＝OCH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H]。
在氮氣保護下，在防潮反應器中，把3.1g(5.88mmol)25加入到260ml二氯甲烷中，然後在0℃下加入23.53g(20.604mmol)三氟乙酸。在0℃下攪拌該混合物1小時，然後在20℃下真空蒸發。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，依次用NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌該有機溶液，在20℃下蒸發。得到2.75g純26。
將該產物直接用於下一步驟。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脫劑己烷/乙醇50/50，T＝30，流速1ml/min，UV254 nm)ee＝99％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.20。[α]D＝+20.5°(c＝0.02923g/ml，丙酮，Na-D 589nm)。1H N.M.R.、δ(ppm)3.15(m，1H)、3.45(m，1H)、3.7(s，3H)、3.9(m，1H)、4.5(m，1H)、5.45(d，1H)、6.4(m，1H)、6.55(t，1H)、6.65(s，1H)、6.7(d，1H)、7.3(s，1H)、7.55(m、5H)、7.8(d，1H)、9.10(d，1H)。中間體27N-[2-((3R)-9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲醯基)苯基]乙醯基亞胺酸甲酯[(II)；A＝OCH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝H、R＝CH3].
在氮氣保護下，把200ml原乙酸三甲酯和2.5g(5.86mmol)26加入到防潮反應器中。將該反應器置於0.1kPa真空下攪拌，在40℃下加熱6小時。真空蒸發。用NMR證實新產品為27，並含有微量起始原料26.粗產物2.5g。將該產物直接應用於下一步驟。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脫劑己烷/乙醇50/50，T＝30℃，流速1ml/min，UV254nm)ee＝99％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.22。2)(3S)-9-甲氧基-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(28)在氮氣保護下，將200ml二氯甲烷和2.5g 27加入到防潮反應器中。加入0.051g三氟甲磺酸鈧，在室溫(18℃)下攪拌該混合物36小時。用NaHCO3溶液洗滌，乾燥後蒸發。用矽膠色譜處理殘餘物，用丙酮的二氯甲烷溶液梯度洗脫。得到1.7g純產品28。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脫劑己烷/乙醇50/50，T＝30℃、流速1ml/min，UV254 nm)ee＝99％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.20。1H N.M.R.，δ(ppm)2.8(s，3H)、3.1(m，1H)、3.4(m，1H)、3.75(m，1H)、3.9(m，1H)、4.7(d，1H)、6.70(m，1H)、7.10(s，1H)、7.2(s，1H)、7.3-7.85(m、8H)、8.2(d，1H).
實施例6在不同催化劑作用下從中間體10[(III)A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝對位-CO2CH3]合成化合物12[(I)A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝7位COOCH3]。
把2.8g產物10溶解於50ml原乙酸三甲酯中，將其在室溫下放置24小時。經薄層色譜證實幾乎不存在起始原料時為止。還觀察到生成少量亞胺。然後突然把100mg催化劑加入到2ml溶液(相當於112mg起始原料)中，用6種不同催化劑進行該反應。並且進行不含催化劑的反應。用薄層色譜(洗脫劑D/M1，5)監測反應進程。
48小時後，將各種反應介質溶解於100ml二氯甲烷中。加入1NHCl並溶解催化劑後，進行下列步驟經沉澱分離，用NaHCO3洗滌，乾燥並蒸發。最後稱重產品。
製備1mg/ml濃度的各種產品溶液，然後將這些產品用下列方法進行HPLC分析1) C18 Kromasil 5μm型柱(250×4.6mm)，用乙腈水溶液梯度洗脫。
t0min20％乙腈，t25min95％乙腈2)Pirckle D-苯基甘氨酸型(250×4.6mm)，用己烷/乙醇(50/50)混合物洗脫。
在這兩個旋光異構體中，R-構型異構體的保留時間為10.15分鐘；S-構型異構體為14.60分鐘。
結果
權利要求
1.製備下式對映異構體純二氮雜並吲哚酮的方法 其中-A為氫、低級烷基、羥基、低級烷氧基、硝基、氰基或NR1R2；R1和R2獨立地為氫或低級烷基或與其相連的氮原子一起形成含4個或5個碳原子的環；-B為氫或低級烷基；-Z為CH，此時Z1和Z2均為CH或N；或Z為N，此時Z1和Z2為CH；-X1和X2獨立地為氫、C1-C4烷基、-(CH2)j-OR3、滷素、氰基、-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、或 R3、R4和R5獨立地為氫、C1-C6烷基、苄基、苯乙基或-Q1-Q2；R6為氫或C1-C4烷基；R7為氫、C1-C4烷基、-CHRA-C(＝O)OM2或-Q3-Q4；R8為氫、C1-C4烷基或-Q5-Q6；RA為天然α-胺基酸殘基、與其相連的碳原子可以是S構型或R構型；Q1為-(CH2)k-(CHOH)m-(CH2)p-；Q2為羥基、-O-(C1-C6烷基)、-OC(＝O)-(C1-C6烷基)或4-嗎啉基；Q3和Q5獨立地為一個鍵、-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；Q4為-NM3M4或4-嗎啉基；Q6為-M5或-OM6；M1、M2、M3、M4、M5和M6獨立地為氫或C1-C4烷基；j為1、2或3；k為1、2或3；m為0、1、2、3或4；p為0、1、2或3，前提是如果m＞0、那麼p＞0；所述式(I)化合物包括可藥用的其異構體、其外消旋化合物以及其鹽、溶劑化物、酯、醯胺和其前藥；該方法包括下式化合物 其中A，Z，Z1，Z2、B，X1和X2定義同上，R為低級烷基；在弱路易絲酸催化劑存在下進行分子內環化反應。
2.權利要求1的方法，其中所述弱路易絲酸為含有空軌道的下式化合物或絡合物[LXxYy]L為金屬、硼、矽或銻，X和Y為中性或帶負電荷的非金屬配體、原子或基團，x和y各自為0或整數。
3.權利要求2的方法，其中L選自硼、鋁、矽、鈧、鈦、鎵、銦、釔、鋯、銀、錫、銻、鑭或鑭系元素、汞、鉈、鎂、鐵、鈷、鎳、銅、鋅、鈣和鎂或其它過渡金屬。
4.權利要求2的方法，其中L為硼、鋁、矽、鈧、鑭或鑭系元素、鈦、鎵、銀、錫、鐵、鋅或鎂。
5.權利要求1、2、3或4的方法，其中所述弱路易絲酸包括含氧配體。
6.權利要求1的方法，其中所述弱路易絲酸為三氟甲磺酸鈧；三氟甲磺酸鋁；鑭系元素、矽、鎂、錫(II)、銅(II)、鋅或銀的三氟甲磺酸鹽；二甲氧基二環戊二烯基鈦(IV)；二環戊二烯基鈦(IV)雙(三氟甲磺酸鹽)；鐵(III)、鋁或鋅的乙醯基丙酮酸鹽；二乙酸鋅；二甲氧基鎂；三異丙氧基鋁、四丁氧基鈦(IV)、四異丙氧基鈦(IV)、三甲基硼、三乙基鋁、二乙基鋅、三異丁基鋁、四丁基錫(IV)、三苯基硼、三苯基銻；或硼、鋅、錫(II)、銻、鈦、鈧、銦、鎵和汞(II)的滷化物。
7.權利要求1的方法，其中所述弱路易絲酸為三氟甲磺酸鈧。
8.權利要求1的方法，其特徵在於其還包括一個步驟是將A為NO2的產品(I)還原成A為-NH2的產品(I)。
9.權利要求1的方法，其中A為-NH2，B為CH3，X1和X2獨立地為氫、滷素或-C(＝O)OR5。
全文摘要
本發明涉及對映異構體純的右式(I)二氮雜並吲哚酮的製備方法,包括將式(II)化合物(其中A、B,X
文檔編號C07D487/00GK1362960SQ0081070
公開日2002年8月7日 申請日期2000年6月29日 優先權日1999年7月2日
發明者P·博納德裡 申請人:沃尼爾·朗伯公司