用於製備鹼性抗生素·無機酸鹽的方法和草酸鹽中間體的製作方法
2023-04-25 11:31:26 5
專利名稱：用於製備鹼性抗生素·無機酸鹽的方法和草酸鹽中間體的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於製備鹼性抗生素·無機酸鹽的、新穎的和工業上優異的方法，例如用於製備優異的抗微生物劑的無機酸鹽的、工業上優異的製備方法，該抗微生物劑對革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌具有強烈的抗微生物作用，是JP-A 8-73462所公開的。更具體地說，本發明涉及用於製備例如(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸·鹽酸鹽的、工業上優異的製備方法、可用作製備中間體的新穎的草酸鹽及其製備方法。
現有技術為了製備鹼性抗生素·無機酸鹽，一般製備游離形式，通過柱色譜法等純化，再使產物與無機酸反應。
例如，JP-A 8-73462、WO 96/01261或EP-A 773222實施例9所公開的方法是用於製備(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸·鹽酸鹽等的方法，其中，使對-硝基苄基酯化合物進行催化還原，通過反相矽膠色譜法純化，將產物轉化為鹽酸鹽，再使其進行冷凍乾燥，得到目標產物。
在上述現有技術的方法中，進行色譜法純化。因而，大量使用溶劑。因此，製備成本升高至相當可觀的程度。另外，出現如下很多問題大量進行工業加工的難度、濃縮色譜級分時產生酷熱(熱分解)的可能性、終產物中剩餘溶劑的問題、有關廢液處置的問題和由溶劑流逸所致環境汙染。因而，不能說該方法是適合於工業的方法。
而且，當製備(中和)游離形式或將其轉化為鹽酸鹽時，有必要進行pH的微調。因而，該方法在工業製備中要求更多的勞動和成本。而且，最後一步要求冷凍乾燥，導致如下另外的問題製備成本的進一步升高、進行大量加工的不適合性和很多時間的必要性。
發明的公開因而，本發明人進行了熱心研究，以追尋新穎的製備方法，從諸如製備成本、可操作性(可行性、安全性和無毒性)、終產物的純度和環境的保護等觀點來看，該方法是優異的。
結果，他們已經發現，使用下面將有詳細描述的、新穎的草酸鹽作為製備中間體，並且使該草酸鹽與無機酸的鹼土金屬鹽進行鹽的交換，能夠一舉克服上述問題。因而，他們完成了本發明。
因此，本發明的目的是提供可用於工業上製備鹼性抗生素·無機酸鹽的、新穎的製備方法，和可用於製備抗微生物劑的、新穎的製備中間體及其製備方法。
本發明涉及用於製備鹼性抗生素·無機酸鹽(I)的方法，該方法包括使鹼性抗生素·草酸鹽(II)與無機酸的鹼土金屬鹽(III)進行鹽的交換。 其中環A表示鹼性抗生素；R10表示用在有機合成中的被保護的官能團；Ak-E表示鹼土金屬；B表示無機酸。
本發明涉及用於製備鹼性抗生素·無機酸鹽(I)的方法，該方法包括使鹼性抗生素保護物·草酸鹽(VI)進行去保護反應；然後與無機酸的鹼土金屬鹽(III)進行鹽的交換。本發明還涉及用於製備鹼性抗生素·無機酸鹽(I)的方法，該方法包括使鹼性抗生素保護物草酸鹽(VI)進行去保護反應；然後與無機酸的鹼土金屬鹽(III)進行鹽的交換；然後通過向其中加入不良溶劑，使所得產物結晶。
本發明涉及用於製備由下式代表的、(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸·鹽酸鹽(VIII)的方法， 該方法包括使由下式代表的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯·草酸鹽(VII) (其中PNB代表對-硝基苄基)進行去保護反應；然後與氯化鈣進行鹽的交換；然後通過向其中加入甲醇和/或異丙醇，使所得產物結晶。
本發明涉及用於製備鹼性抗生素·無機酸鹽(I)的方法，其中由下式代表的碳青黴烯化合物的草酸鹽(II-I)是鹼性抗生素·草酸鹽(II)，該方法包括使鹼性抗生素·草酸鹽(II)與無機酸的鹼土金屬鹽(III)進行鹽的交換。 其中環A代表具有至少一個氮原子的3-至7-元環，環A可以被除R6以外的取代基取代；R1代表氫或甲基；R2和R5是彼此相同或不同的，各自代表氫或羥基保護基團；R3代表羧基保護基團；R4代表氫、低級烷基或氨基保護基團；R6代表(1)氫，(2)可選被保護的羥基、氨基甲醯基、亞氨甲基、1-亞氨乙基或低級烷基，可以被由下式代表的取代基取代 (其中R7和R8是彼此相同或不同的，各自代表氫、低級烷基或氨基保護基團)，或(3)氨基保護基團或亞氨基保護基團；m是0或1。
本發明涉及由下式代表的碳青黴烯化合物的草酸鹽(II-I) 其中環A代表具有至少一個氮原子的3-至7-元環，環A可以被除R6以外的取代基取代；R1代表氫或甲基；R2和R5是彼此相同或不同的，各自代表氫或羥基保護基團；R3代表羧基保護基團；R4代表氫、低級烷基或氨基保護基團；R6代表(1)氫，(2)可選被保護的羥基、氨基甲醯基、亞氨甲基、1-亞氨乙基或低級烷基，可以被由下式代表的取代基取代 (其中R7和R8是彼此相同或不同的，各自代表氫、低級烷基或氨基保護基團)，或(3)氨基保護基團或亞氨基保護基團；m是0或1。
進而，本發明涉及用於製備(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯·草酸鹽(II-III)的方法，該方法包括使由下式代表的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯-2-活性化合物(XIV) (其中PNB具有上述相同含義；L表示離去基團)與由下式代表的(2S，4S)-2-{[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}-4-巰基吡咯烷·二鹽酸鹽(XV)反應 然後將所得產物轉化為草酸鹽。
本文中，根據本發明的鹼性抗生素·無機酸鹽(I)是在其分子中具有鹼性鹽的抗生素，是沒有限制的，只要該抗生素與無機酸結合生成鹽即可。其優選實例包括如下(1)鹽酸頭孢替安(CAS Res.No.66309-69-1)；(2)鹽酸頭孢甲肟(CAS Res.No.75738-58-8)；
(3)鹽酸頭孢唑蘭(CAS Res.No.113981-44-5)；(4)硫酸頭孢匹羅(CAS Res.No.98753-19-6)；(5)鹽酸頭孢吡肟(CAS Res.No.123171-59-5)；(6)硫酸頭孢塞利(cefoselis)(CAS Res.No.122841-10-5)；(7)鹽酸頭孢替安己酯(CAS Res.No.95789-30-3)；(8)鹽酸頭孢他美新戊酯(CAS Res.No.65052-63-3)；(9)鹽酸頭孢卡品新戊酯(CAS Res.No.135889-00-8)；(10)鹽酸酞氨西林(CAS Res.No.39878-70-1)；(11)鹽酸巴氨西林(CAS Res.No.37661-08-8)；(12)鹽酸侖氨西林(CAS Res.No.80734-02-7)；(13)鹽酸匹美西林(CAS Res.No.32886-97-8)；和(14)(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸·鹽酸鹽(JP-A 8-73462，實施例9)。
下面，根據本發明的鹼性抗生素·草酸鹽(II)是用於通過鹽的交換製備上述鹼性抗生素·無機酸鹽(I)的原料，其具體實例包括上述鹼性抗生素的草酸鹽。
下面，根據本發明的無機酸的鹼土金屬鹽(III)是沒有限制的，只要它是從無機酸和鹼土金屬製成的加合鹽即可，鹼土金屬例如鈹、鎂、鈣、鍶和鋇。優選的是鹼土金屬滷化物(IV)和鹼土金屬硫化物(V)。
更具體的鹼土金屬滷化物(IV)實例包括氟化鈹、氟化鎂、氟化鈣、氟化鍶、氟化鋇、氯化鈹、氯化鎂、氯化鈣、氯化鍶、氯化鋇、溴化鈹、溴化鎂、溴化鈣、溴化鍶、溴化鋇、碘化鈹、碘化鎂、碘化鈣、碘化鍶、碘化鋇等。
其中，氯化鎂、氯化鈣、溴化鎂、溴化鈣等是更優選的。
鹼土金屬硫酸鹽(V)的實例包括硫酸鈹、硫酸鎂和硫酸鈣。
以下將更加詳細地描述用於製備本發明化合物的方法。(參見下列化學反應式，其中環A表示鹼性抗生素；R10表示用在有機合成中的被保護的官能團；Ak-E表示鹼土金屬；B表示無機酸。) (1)第1步在鹼性抗生素·草酸鹽在其分子中具有被保護的官能團的情況下，該步驟進行去保護反應。
被保護的官能團在本文中表示通過保護官能團所得到的、並且用在有機合成中的基團，官能團例如羥基、氨基或羧基。去保護反應可以按普通方式進行，例如水解或還原。
(2)第2步該步驟使鹼性抗生素·草酸鹽(II)與無機酸的鹼土金屬鹽(III)進行鹽的交換，得到目標鹼性抗生素·無機酸鹽(I)。
本文中，所用無機酸的鹼土金屬鹽(III)的量是沒有限制的，通常從0.7至2.0當量，優選從0.8至1.5當量，更優選從0.9至1.3當量。
本文中，所用溶劑是沒有限制的。其具體實例包括水、低級醇、酮溶劑、酯溶劑、醚溶劑、甲醯胺溶劑和二甲基亞碸。這些可以單獨使用或者使用其混合物的形式。其中，水和低級醇是優選的。
進行(完成)鹽的交換的方式是沒有限制的。通常，將其中溶解有必要量的無機酸的鹼土金屬鹽(III)的溶液滴加到鹼性抗生素·草酸鹽(II)的溶液中。
本文中，在這時選擇其中作為鹽的交換副產物的鹼土金屬·草酸鹽是不溶性的溶劑，鹼土金屬·草酸鹽沉澱出來，容易通過過濾分離。因此，這種情況更適合於工業。
目標鹼性抗生素·無機酸鹽(I)在此階段處於溶液狀態。因此，萃取操作是必要的。不過，通過濃縮溶劑或者加入不良溶劑(溶解度低的溶劑)，容易以晶體形式沉澱出來。
在濃縮溶劑的情況下，它可以被完全乾燥。不過，可以允許的是部分濃縮成少量溶液，冷卻所得溶液或者靜置所得溶液，由此沉澱出目標晶體。
在使用不良溶劑的情況下，其種類是沒有限制的。一般來說，甲醇、正丙醇、異丙醇等是優選的。
本發明中，可以在進行第1步、以分離和/或純化鹼性抗生素·草酸鹽(II)之後進行第2步。不過，可以通過所謂的單斑點反應連續進行第1步和第2步。
在這種情況下，去保護反應溶液本身可以用於鹽的交換。其結果是，柱色譜、pH調節和冷凍乾燥成為不必要的。因此，這種情況在工業可操作性、降低製備成本、進行大量加工和環境保護上是優異的。
根據本發明的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸·草酸鹽(II-IX)是由下式代表的 它是新穎的化合物，可用作製備中間體。
本文中，根據本發明的碳青黴烯化合物的草酸鹽(II-I)是由下式代表的。 其中環A代表具有至少一個氮原子的3-至7-元環，環A可以被除R6以外的取代基取代；R1代表氫或甲基；R2和R5是彼此相同或不同的，各自代表氫或羥基保護基團；R3代表羧基保護基團；R4代表氫、低級烷基或氨基保護基團；R6代表(1)氫，(2)可選被保護的羥基、氨基甲醯基、亞氨甲基、1-亞氨乙基或低級烷基，可以被由下式代表的取代基取代 (其中R7和R8是彼此相同或不同的，各自代表氫、低級烷基或氨基保護基團)，或(3)氨基保護基團或亞氨基保護基團；m是0或1。
上述定義中，羥基保護基團、羧基保護基團、低級烷基、氨基保護基團、可選被保護的羥基、亞氨基保護基團等是沒有限制的，只要它們是常用在有機合成中的基團即可。其更加具體的實例包括與JP-A 8-73462所述相同的基團。
根據本發明的碳青黴烯化合物的草酸鹽(II-I)在其分子中具有不對稱碳原子或雙鍵，是旋光物、非對映體或外消旋體的形式。本發明中，它是沒有限制的，可以是任何一種。關於其幾何異構體，同樣如此。
根據本發明的碳青黴烯化合物的草酸鹽(II-I)的更具體實例包括下列化合物，不過並不局限於此。
(1)6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-{[2-(氮雜環丁烷-3-基)羥甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯·草酸鹽；
(2)6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-{[2-(吡咯烷-3-基)羥甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯·草酸鹽；(3)6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-{[2-(哌啶-3-基)羥甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯·草酸鹽；(4)6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-{[2-(哌啶-4-基)羥甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯·草酸鹽；和(5)6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-{[2-(氮雜-3-基)羥甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯·草酸鹽。
下面，根據本發明的6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-{[2-(吡咯烷-3-基)羥甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯·草酸鹽(II-II)是由下式代表的 其中R3代表羧基保護基團。
最後，根據本發明的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯·草酸鹽(II-III)是由下式代表的 繼而，(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯-2-活性化合物(XIV)是根據本發明的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯·草酸鹽(II-III)的原料，它由下式代表 (其中PNB具有上述相同含義；L代表常用在有機合成中的離去基團，其具體實例包括三氟乙醯氧基、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、對-甲苯磺醯氧基和二苯氧基磷醯氧基)，並且可以通過JP-A 8-73462所述方法(-)加以製備。
此外，(2S，4S)-2-[[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基]-4-巰基吡咯烷·二鹽酸鹽(XV)是反應試劑，它是由下式代表的，並且可以通過JP-A 8-73462實施例3所述方法等加以製備。 以下將更加詳細地描述用於製備本發明化合物的方法。(參見下列化學反應式，其中PNB和L具有上述相同含義。) (1)第1步該步驟使(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯-2-活性化合物(XIV)與(2S，4S)-2-[[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基]-4-巰基吡咯烷·二鹽酸鹽(XV)反應，得到游離化合物或(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯。
該反應是沒有限制的，只要它是通常在有機合成中進行的硫醚-合成方法即可。為了獲得較高收率，該方法在鹼的存在下容易進行。
本文所用鹼的種類是沒有限制的。其具體實例包括鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇和氫氧化鈣；鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉和碳酸鉀；鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；無機鹼，例如鹼金屬氫化物，例如氫化鈉；一元至三元有機胺，例如三乙胺、二乙胺、N，N-二異丙胺和乙胺；芳族胺，例如吡啶；和苯胺衍生物，例如N，N-二甲基苯胺。其中，N，N-二異丙胺是更優選的。
(2)第2步該步驟將(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯的游離化合物轉化為其草酸鹽，得到目標(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯·草酸鹽(II-III)。
該步驟可以按向草酸鹽轉化的常規方式進行。通常，將0.7至2.0當量草酸、優選為0.8至1.5當量草酸、更優選為0.9至1.2當量草酸溶於諸如二甲基亞碸(DMSO)等溶劑，然後過濾收集所得晶體。儘管所得晶體僅經過風乾即已具有足夠的純度，不過通過溶劑洗滌、重結晶等可以得到更高純度的產物。
現將實施例顯示如下，以具體描述本發明。不過，毋庸贅述，本發明並不局限於此。
實施例1(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸·鹽酸鹽的製備(氯化鈣1當量) 1-1)去保護(還原)向帶有pH穩定計(pH-stat)的反應容器中裝入(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對硝基苄基酯·1草酸鹽(26.0g，38.3mmol)、20％氫氧化鈀-碳(5.24g，50％溼重)和水(598ml)，然後在冰浴冷卻下使混合物懸浮並攪拌。懸液的pH為3.81。用氮進行淨化5次後，在氫氣氛下從與pH穩定計(pH-stat)連接的恆速泵向其中滴加1N氫氧化鈉溶液(常壓，從氣囊供給氫)。將反應溶液劇烈攪拌3.5小時，同時調節其pH至5.5。反應的進展由HPLC證實。當1N氫氧化鈉的消耗(約124ml)停止時，用氮進行淨化。在攪拌下將C鹽(26g)裝入其中。將反應溶液攪拌7分鐘。在減壓下將反應溶液通過布氏漏鬥過濾，漏鬥底部放有C鹽(78g)。將濾餅用水(169ml)洗滌，得到(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸·草酸鹽水溶液(790.7g)。HPLC的定量分析證明，所得水溶液含有13.08g游離形式的標題化合物(收率82.9％)。
1-2)鹽的交換向一部分(28g，含有0.421g(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸·草酸鹽)該水溶液中滴加1.6g(約1當量)7.5％(w/w)氯化鈣溶液(將7.5g氯化鈣溶於100g經過離子交換的水所得溶液)。反應溶液立即變為白色渾濁。濾出沉澱，得到澄清溶液。向其中加入異丙醇(IPA，120ml)，以得到晶體。過濾收集沉澱出來的晶體，在氮流中乾燥約1小時，得到標題化合物，為晶體(0.30g，按游離形式計為0.248g)。
1H-NMR(400MHz，D2O)；δ(ppm)1.18(3H，d，J＝7Hz)、1.24(3H，d，J＝6Hz)、1.73(1H，td，J＝9，13Hz)、1.84(1H，ddd，J＝7，10，12Hz)、2.07-2.18(1H，m)、2.44(1H，qd，J＝9，18Hz)、2.58(1H，td，J＝8，14Hz)、3.15(1H，dd，J＝10，12Hz)、3.21-3.37(3H，m)、3.39-3.47(2H，m)、3.51(1H，dd，J＝8，12Hz)、3.64(1H，dd，J＝7，12Hz)、3.83(1H，ddd，J＝3，8，11Hz)、3.92-4.01(2H，m)、4.15-4.23(2H，m).
實施例2(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸·鹽酸鹽的製備(氯化鈣1.15當量)2-1)去保護(還原)向帶有pH穩定計(pH-stat)的反應容器中裝入(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對硝基苄基酯·1草酸鹽(4.0g，6.02mmol)、20％氫氧化鈀-碳(0.82g，50％溼重)和水(92ml)，然後在冰浴冷卻下使混合物懸浮並攪拌。懸液的pH為3.77。用氮進行淨化5次後，在氫氣氛下從與pH穩定計(pH-stat)連接的恆速泵向其中滴加1N氫氧化鈉溶液(常壓，從氣囊供給氫)。將反應溶液劇烈攪拌3小時，同時調節其pH至5.5。反應的進展由HPLC證實。當1N氫氧化鈉的消耗(約8.6ml)停止時，用氮進行淨化。在攪拌下將C鹽(4g)裝入其中。將反應溶液攪拌7分鐘。在減壓下將反應溶液通過布氏漏鬥過濾，漏鬥底部放有C鹽(12g)。將濾餅用水(26ml)洗滌，得到(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸·草酸鹽水溶液(109.9g)。HPLC的定量分析證明，所得水溶液含有1.88g游離形式的標題化合物(收率75.7％)。
2-2)鹽的交換向一部分(75g，含有1.193g(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸·草酸鹽)該溶液中滴加5.287g(約1.15當量)7.5％(w/w)氯化鈣溶液(將7.5g氯化鈣溶於100g經過離子交換的水所得溶液)。反應溶液迅速變為白色渾濁。濾出所得沉澱，得到澄清溶液。將溶液濃縮至其原始體積的約1/2。向其中加入異丙醇(88ml)，以得到晶體。過濾收集沉澱出來的晶體，在氮流中乾燥約1小時，得到標題化合物，為晶體(1.222g，按游離形式計為1.0416g)。
實施例3(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸·鹽酸鹽的製備(氯化鈣1.25當量)3-1)去保護(還原)向帶有pH穩定計(pH-stat)的反應容器中裝入(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對硝基苄基酯·草酸鹽(5.0g，7.31mmol)、20％氫氧化鈀-碳(0.99g，50％溼重)和水(115ml)，然後在冰浴冷卻下使混合物懸浮並攪拌。懸液的pH為3.75。用氮進行淨化5次後，在氫氣氛下從與pH穩定計(pH-stat)連接的恆速泵向其中滴加1N氫氧化鈉溶液(常壓，從氣囊供給氫)。將反應溶液劇烈攪拌2.5小時，同時調節其pH至5.5。反應的進展由HPLC證實。當1N氫氧化鈉的消耗(約8.3ml)停止時，用氮進行淨化。在攪拌下將C鹽(5g)裝入其中。將反應溶液攪拌7分鐘。在減壓下將反應溶液通過布氏漏鬥過濾，漏鬥底部放有C鹽(15g)。將濾餅用水(32.5ml)洗滌，得到(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸·草酸鹽水溶液(147.8g)。HPLC的定量分析證明，所得水溶液含有2.36g游離形式的標題化合物(收率78.4％)。
3-2)鹽的交換向一部分(112.9g，含有1.73g(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸·草酸鹽)該溶液中滴加7.78g(約1.25當量)7.5％(w/w)氯化鈣溶液(將7.5g氯化鈣溶於100g經過離子交換的水所得溶液)。反應溶液迅速變為白色渾濁。濾出所得沉澱，得到澄清溶液。將該溶液濃縮至其原始體積的約1/2。向其中加入異丙醇(75.3ml)，以得到晶體。過濾收集沉澱出來的晶體，在氮流中乾燥約1小時，得到標題化合物，為晶體(1.925g，按游離形式計為1.562g)。
實施例4(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸·草酸鹽的製備 4-1)去保護(還原)向帶有pH穩定計(pH-stat)的反應容器中裝入(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對硝基苄基酯·草酸鹽(5.0g，7.12mmol)、20％氫氧化鈀-碳(0.97g，50％溼重)和水(115ml)，然後在冰浴冷卻下使混合物懸浮並攪拌。懸液的pH為3.7。用氮進行淨化5次後，在氫氣氛下從與pH穩定計(pH-stat)連接的恆速泵向其中滴加1N氫氧化鈉溶液(常壓，從氣囊供給氫)。將反應溶液劇烈攪拌2小時，同時調節其pH至5.5。反應的進展由HPLC證實。當1N氫氧化鈉的消耗(約8.3ml)停止時，用氮進行淨化。在攪拌下將C鹽(5g)裝入其中。將反應溶液攪拌7分鐘。在減壓下將反應溶液通過布氏漏鬥過濾，漏鬥底部放有C鹽(15g)。將濾餅用水(32.5ml)洗滌，得到標題化合物水溶液(154.7g)。HPLC的定量分析證明，所得水溶液含有游離形式的標題化合物(2.43g，收率82.9％)。
4-2)結晶在攪拌下，向一部分(25g)該溶液中滴加甲醇(200ml)和異丙醇(30ml)。將反應溶液在冰冷卻下攪拌3小時。在減壓下過濾沉澱出來的固體，用甲醇(10ml)洗滌，在減壓下乾燥，得到標題化合物，為略帶黃色的白色粉末(游離形式含量67.9％，梯度HPLC純度98.9％)。
1H-NMR(400MHz，D2O)；δ(ppm)1.10(d，3H，J＝7.3Hz)、1.17(d，3H，J＝6.4Hz)、1.58-1.73(m，1H)、1.72-1.85(m，1H)、1.98-2.14(m，1H)、2.36(q-like，1H，J＝8.3Hz)、2.51(dt，1H，J＝7.8，6.8Hz)、3.09(dd，1H，J＝9.0，12Hz)、3.14-3.25(m，3H)、3.25-3.40(m，2H)、3.43(dd，1H，J＝8.0，12Hz)、3.55-3.65(m，1H)、3.72-3.83(m，2H)、4.08-4.17(m，2H).
實施例5(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯·一草酸鹽 其中PNB代表對-硝基苄基在攪拌下，在氮流中，將(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷醯氧基-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯(50.0g，84.1mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(150ml)和二甲基亞碸(300ml)。冷卻至10℃後，向其中加入N，N-二異丙胺(36.6ml，210.3mmol)。進而，向其中加入(2S，4S)-2-{[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}-4-巰基吡咯烷·二鹽酸鹽(25.46g，92.5mmol)，然後攪拌2小時。向反應溶液中加入草酸(7.8g，86.6mmol)的二甲基亞碸(30ml)溶液，以便有固體沉澱出來。此外，向其中加入2-丙醇(1750ml)，然後在相同溫度下攪拌4小時。在減壓下將淤漿形式的反應溶液通過布氏漏鬥過濾，在氮流中風乾1小時，得到117.4g溼產物。將該產物懸浮在甲醇(333ml)和乙醇(667ml)中，在14℃下攪拌15小時。過濾收集固體，在減壓下乾燥20小時，得到標題化合物(52.3g，收率92％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(d，1H，J＝6.3Hz)、1.46(d，1H，J＝7.6Hz)、1.52(dt，1H，J＝13，8.8Hz)、1.64(dq，1H，J＝12，9Hz)、1.87-1.98(m，1H)、2.23-2.40(m，2H)、2.80(dd，1H，J＝6，12Hz)、2.92-3.10(m，2H)、3.12-3.30(m，3H)、3.30-3.56(m，3H)、3.73(quintet-like，1H，J＝6.6Hz)，3.97(quintet-like，1H，J＝6.3Hz)、4.22(dd，1H，J＝5.4，9.5Hz)、5.36(ABq，2H，J＝14Hz)、7.71(d，2H，J＝8.5Hz)、8.23(d，2H，J＝8.5Hz).
權利要求
1.用於製備鹼性抗生素·無機酸鹽(I)的方法，該方法包括使鹼性抗生素·草酸鹽(II)與無機酸的鹼土金屬鹽(III)進行鹽的交換 其中環A代表鹼性抗生素；R10代表用在有機合成中的被保護的官能團；Ak-E代表鹼土金屬；B代表無機酸。
2.根據權利要求1的用於製備鹼性抗生素·無機酸鹽(I)的方法，其中該無機酸的鹼土金屬鹽(III)是鹼土金屬滷化物(IV)或鹼土金屬硫酸鹽(V)。
3.根據權利要求1或2的用於製備鹼性抗生素·無機酸鹽(I)的方法，其中該鹼土金屬滷化物(IV)是選自氟化鈹、氟化鎂、氟化鈣、氟化鍶、氟化鋇、氯化鈹、氯化鎂、氯化鈣、氯化鍶、氯化鋇、溴化鈹、溴化鎂、溴化鈣、溴化鍶、溴化鋇、碘化鈹、碘化鎂、碘化鈣、碘化鍶和碘化鋇的任意一種。
4.根據權利要求1或2的用於製備鹼性抗生素·無機酸鹽(I)的方法，其中該鹼土金屬硫酸鹽(V)是選自硫酸鈹、硫酸鎂和硫酸鈣的任意一種。
5.根據權利要求1或2的用於製備鹼性抗生素·無機酸鹽(I)的方法，其中該鹼性抗生素·無機酸鹽(I)是選自下列的任意一種(1)鹽酸頭孢替安；(2)鹽酸頭孢甲肟；(3)鹽酸頭孢唑蘭；(4)硫酸頭孢匹羅；(5)鹽酸頭孢吡肟；(6)硫酸頭孢塞利(cefoselis)；(7)鹽酸頭孢替安己酯；(8)鹽酸頭孢他美新戊酯；(9)鹽酸頭孢卡品新戊酯；(10)鹽酸酞氨西林；(11)鹽酸巴氨西林；(12)鹽酸侖氨西林；(13)鹽酸匹美西林；和(14)(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸·鹽酸鹽。
6.根據權利要求1至5的用於製備鹼性抗生素·無機酸鹽(I)的方法，其中該無機酸的鹼土金屬鹽(III)的用量為0.9至1.3當量。
7.根據權利要求1至6的用於製備鹼性抗生素·無機酸鹽(I)的方法，其中使用水作為溶劑。
8.用於製備鹼性抗生素·元機酸鹽(I)的方法，該方法包括使鹼性抗生素保護物·草酸鹽(VI)進行去保護反應；然後與無機酸的鹼土金屬鹽(III)進行鹽的交換。
9.用於製備鹼性抗生素·無機酸鹽(I)的方法，該方法包括使鹼性抗生素保護物·草酸鹽(VI)進行去保護反應；然後與無機酸的鹼土金屬鹽(III)進行鹽的交換；然後通過向其中加入不良溶劑，進一步使所得產物結晶。
10.根據權利要求9的方法，它是用於製備由下式代表的、(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸·鹽酸鹽(VIII)的方法， 該方法包括使由下式代表的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯·草酸鹽(VII) (其中PNB代表對-硝基苄基)進行去保護反應；然後與氯化鈣進行鹽的交換；然後通過向其中加入甲醇和/或異丙醇，使所得產物結晶。
11.根據權利要求1的方法，其中由下式代表的碳青黴烯化合物的草酸鹽(H-I)是鹼性抗生素草酸鹽(II) (其中環A代表具有至少一個氮原子的3-至7-元環，環A可以被除R6以外的取代基取代；R1代表氫或甲基；R2和R5是彼此相同或不同的，各自代表氫或羥基保護基團；R3代表羧基保護基團；R4代表氫、低級烷基或氨基保護基團；R6代表(1)氫，(2)可選被保護的羥基、氨基甲醯基、亞氨甲基、1-亞氨乙基或低級烷基，可以被由下式代表的取代基取代 (其中R7和R8是彼此相同或不同的，各自代表氫、低級烷基或氨基保護基團)，或(3)氨基保護基團或亞氨基保護基團；m是0或1)是鹼性抗生素·草酸鹽(II)。
12.由下式代表的碳青黴烯化合物的草酸鹽(II-I) 其中環A代表具有至少一個氮原子的3-至7-元環，環A可以被除R6以外的取代基取代；R1代表氫或甲基；R2和R5是彼此相同或不同的，各自代表氫或羥基保護基團；R3代表羧基保護基團；R4代表氫、低級烷基或氨基保護基團；R6代表(1)氫，(2)可選被保護的羥基、氨基甲醯基、亞氨甲基、1-亞氨乙基或低級烷基，可以被由下式代表的取代基取代 (其中R7和R8是彼此相同或不同的，各自代表氫、低級烷基或氨基保護基團)，或(3)氨基保護基團或亞氨基保護基團；m是0或1。
13.由下式代表的6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-{[2-(吡咯烷-3-基)羥甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸衍生物·草酸鹽(II-II) 其中R3代表羧基保護基團。
14.由下式代表的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯·草酸鹽(II-III) 其中PNB代表對-硝基苄基。
15.由下式代表的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸·草酸鹽(II-IX)
16.用於製備(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯·草酸鹽(II-III)的方法，該方法包括使由下式代表的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸對-硝基苄基酯-2-活性化合物(XIV) (其中PNB具有上述相同含義；L表示離去基團)與由下式代表的(2S，4S)-2-{[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}-4-巰基吡咯烷·二鹽酸鹽(XV)反應 然後將所得產物轉化為草酸鹽。
全文摘要
本發明提供了:用於製備鹼性抗生素無機酸鹽的、工業上優異的和新穎的方法,例如用於工業製備其鹽酸鹽的優異的製備方法,也就是這樣一種製備方法,該方法包括使鹼性抗生素草酸鹽(II)與無機酸的鹼土金屬鹽(III)進行鹽的交換:(其中分別地環A表示鹼性抗生素;R
文檔編號C07D501/46GK1365362SQ00810890
公開日2002年8月21日 申請日期2000年7月27日 優先權日1999年7月30日
發明者柏野明生, 千葉博之, 中村太樹, 櫻井伸, 石塚博之, 齋藤弘幸, 小松雄毅, 佐生學, 佐藤信明, 根木茂人 申請人:衛材株式會社