新的二氫吡啶類抗高血壓藥的製作方法
2023-04-26 02:15:26
專利名稱：新的二氫吡啶類抗高血壓藥的製作方法
1，4-二氫吡啶是近20所來引進醫學和生物學領域最引人注目的一類化合物。其中某些衍生物不僅對心、腦血管、呼吸、中樞等系統疾病具有廣泛而顯著的治療價值，而且也是鈣通道生物化學研究必不可少的工具藥物。
目前，1，4-二氫吡啶類藥物的工業生產主要採用一步法和二步法合成，其工藝簡單，經過多次重結晶可得到合格產品，對合成3，5-位短鏈的二氫吡啶類化合物如硝苯吡啶、尼群地平等具有重要應用價值(見藥學進展1990;14145，E.P.0100189)。然而，應用這兩種方法製備3，5-位長鏈的1，4-二氫吡啶，尤其是不對稱型化合物，副產物多，難以純化。為發掘對光穩定、高效、長效、高選擇性、低毒性的1，4-二氫吡啶類藥物，我們採用二步法和三步法合成了一系列新的1，4-二氫吡啶衍生物(I)，經過構效關係分析，篩選出對光穩定、作用強，持續時間長、毒性低、血管選擇性高的新型二氫吡啶類抗高血壓藥物，2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-戊酯，2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-庚酯。
本發明涉及的二氫吡啶類化合物能抑制鈣離子內流進入細胞，抑制高Ca2+、K+和去甲腎上腺素等引起的心肌及血管平滑肌收縮。進行此實驗的方法是將大鼠心肌或主動脈螺旋條，一端固定於不鏽鋼絲，沒入含K-H氏液浴槽中，另一端與張力換能器相連，用高Ca2+、KCl或去甲腎上腺素引起肌肉收縮力增加，再加入不同濃度的各種1，4-二氫吡啶類化合物，記錄其收縮力的變化，求得抑制肌肉收縮最大效應的50%有效濃度(IC50)。鈣離子內流進入細胞則是經過離體血管平滑肌放射性45Ca攝取實驗加以證明。
體內給藥時，本發明涉及的1，4-二氫吡啶類化合物可引起血管擴張，血管阻力降低，血壓下降，心臟功能改善，器官血流量增加。其降壓活性是用靜脈注射給藥引起麻醉大鼠和清醒大鼠血壓下降最大效應的50%有效劑量(ED50)來評價。其中某些化合物的降壓作用強度超過目前常用二氫吡啶類鈣拮抗劑尼群地平的10～20倍，降壓作用持續時間也比尼群地平長4～10倍。證明這些二氫吡啶衍生物不僅保持了良好的鈣拮抗活性，而且具血管選擇性高，作用強，持續時間長等優點。
本發明推薦的化合物是2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-丙酯2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-戊酯2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-庚酯2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-辛酯2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-癸酯2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-月桂酯2，6-二甲基-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-丙酯2，6-二甲基-4-(3-氯苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-丁酯臨床前藥理研究，為2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-戊酯和2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-庚酯的臨床應用提供了依據。其抗高血壓作用採用自發性高血壓大鼠和腎性高血壓犬口服評定。並經急、慢性毒理實驗對其毒性進行了綜合研究。
本發明涉及1，4-二氫吡啶類化合物對心肌缺血和失血性休克的保護作用，其療效在於減輕組織缺血損傷程度。此作用通過離體兔心灌流實驗加以證明。
綜上所述，本發明涉及藥物不但適用於高血壓和冠狀血管、腦血管等疾病，以及心肌缺血的治療，也可作為鈣通道及二氫吡啶受體研究的工具藥物。
對於治療或者預防心血管疾病，該藥一次口服給藥，其有效血藥濃度即可維持24小時。推薦成人每日劑量為2.5-10mg。其口服藥用製劑主要有片劑和膠囊劑。均按常規技術製備。即採用澱粉、乳糖作為賦形劑，衝壓成適宜片劑;或在攪拌下將藥物溶解在聚乙二醇400中，然後將此混合物填入軟膠囊。
業已證明，幾種4-鄰硝基苯基二氫吡啶衍生物存在對光敏感特性，其中硝苯吡啶、尼索地平等曝光後不僅喪失藥理作用，而且某些代謝產物對人尚有害。本發明所涉及二氫吡啶衍生物，經過高效液相色譜及生物鑑定方法進行比較研究，發現其甲醇溶液在燈光和漫射光照下保持穩定。在陽光直接曝曬雖然亦可引起光解、但其穩定性也比硝苯吡啶強300～5000倍。
權利要求
1.本發明涉及通式(Ⅰ)所示新的二氫吡啶衍生物的抗高血壓、抗心絞痛、治療腦血管疾病，以及心肌缺血保護等藥理作用及其臨床應用。
2.本發明涉及的1，4-二氫吡啶類化合物能抑制Ca2+內流進入細胞。在體外，這些化合物能對抗高Ca2+引起的心肌收縮，並能保護心肌缺血損傷;能鬆弛血管平滑肌，抑制高K+以及去甲腎上腺素引起的血管平滑肌收縮。體內給藥，具有擴張血管，降低外周血管阻力，降低血壓作用。其中2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-戊酯，2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-庚酯比尼群地平的作用強10～20倍，持續時間長4～10倍。
3.本發明涉及的二氫吡啶類抗高血壓藥物，在降低血壓的同時，能增加心輸出量，改善器官血流量，從而，可保護高血壓引起的重要器官損害。
4.毒理學實驗證明，2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-戊酯和2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-庚酯毒性低，無致畸、致癌、致突變作用。
5.本發明也包括該類藥物的口服製劑，對於治療或者預防心血管疾病，成年人每日口服一次，劑量為2.5-10mg，其作用可持續24小時。
全文摘要
本發明涉及通式(I)所示新的二氫吡啶類抗高血壓藥物，式中R為取代苯基，R
文檔編號A61K31/44GK1100304SQ9311667
公開日1995年3月22日 申請日期1993年9月2日 優先權日1993年9月2日
發明者梅其炳, 趙德化, 張三奇, 胡玉珍, 許順堯 申請人:梅其炳, 趙德化, 張三奇, 胡玉珍, 許順堯