用作雌激素受體調節劑的新的雜環苯並[c]色烯衍生物的製作方法

2023-04-25 14:30:56 3

比咬-3-基-色烯-2-酮依據在實施例9中描述的方法，使用1-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮和吡咬-3-基-乙酸HCl作為起始原料，製備白色固體樣標題產物。1HNMR<CDCI3，S)8.65(s,1H)，8.60(d,J-6.5Hz，1H),7.62~7.49(m,3H),7.02(d'J=7曙5Hz,1H),6.15(s,1H)，3.88(s,3H),2.48(S,3H),MS,MH+,267.實施例157-甲氣基-3-(6-甲氣基-吡啶-3-基)-4-曱基-色烯-2-酮依據在實施例9中描述的方法，使用1-(2-輕基-4-曱氧基-苯基)-乙酮和(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸作為起始原料，製備白色固體樣標題產物。1HNMR(CDCI3，S)8.10(s,1H),7.62(d,J=7.5Hz，1H)'7.60(d，J=7.5Hz，1H),6.92(d,J=9.2Hz，1H),6.85<d,J=9.2Hz,1H),6.82(s,1H),4.01(s,.3H),3.95(s,3H),2.32(s,3H).實施例163-(6-羥基-吡啶-3-基)-7-曱氣基-4-曱基-色烯-2-酮於室溫下，向7-甲氧基-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-曱基-色烯-2-酮formulaseeoriginaldocumentpage43於CH2C12(5mL)的溶液中，逐滴加入BBr3(1.0N,24.2mmoL,24mL)。加入後，將反應物溫和地加熱至回流4小時。用水冷的々包和的NaHC03猝滅反應，用012(312提取3次，用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，過濾和濃縮，得到粗物質。將該粗物質於2:1的己烷:乙酸乙酯中再結晶，得到淡^:紅色固體樣標題產物。1HNMFI(CDCI3'8)7.57(d,J=7.5Hz,1H),7.42(d,J-6.5Hz,1H),7.25(s,1H),6.86(d,J=6.5Hz,1H),6.80(s,1H),6.62(d,J-7,5Hz，1H),3.82(s，3H),1,98(s,3H),MS,MH+，284.實施例173-『6-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-吡啶-3-基卜7-甲氧基-4-曱基-色烯-2-酮tableseeoriginaldocumentpage43於室溫下，向3-(6-羥基-吡啶-3-基)-7-甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮於DMF(5mL)的溶液中，加入咪唑(174mg,2.56mmoL),隨後加入TBDMSC1(384mg,2.56mmoL)。攪拌反應混合物2小時，然後用飽和的NaHC03幹滅。用乙酸乙酯才是取3次得到的混懸液，用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，過濾和濃縮，得到粗物質，然後採用2:1的己烷:乙酸乙酯作為洗脫劑，經矽膠柱層析純化，得到淡黃色固體樣標題產物。1HNMR(CDCI3,5)8.08(s,1H),7.61(d,J-6.5Hz,1H),7.55(d,J-7.5Hz,1H)，6.82(m,4H),3.98(s,3H),2.35(s，3H),1.05(s,9H),0.36(s,6H).實施例183-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-7-(2-三曱基矽烷基-乙氣基甲氧基V色烯-2-酮依據在實施例9中描述的方法，使用l-[2-羥基-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酮和(6-曱氧基-吡啶-3-基)-乙酸作為起始原料，製備白色固體樣標題產物。1HNMR(CDCI3，S)8.08(s,1H),7.58(m，2H)，7，05(m，2H)，6.82(d,J=6.5Hz,1H),5.28(s,2H),3鄰(s,3H)，3,76(t,J-6.5Hz,2H),2.40(s,3H),0.93(t,J=6.5Hz，2H)，0,00(S,9H).實施例193-(2,4-二甲氣基-嘧咬-5-基)-7-甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮依據在實施例9中描述的方法，使用1-(2-羥基-4-曱氧基-苯基)-乙酮和(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-乙酸作為起始原料，製備白色固體樣標題產物。1H幽R(CDCI3,5)8.15(s,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H>,6.91(d'J=7.5Hz,1H),6.88(s,1H),4.05(S,3H),4.00(s'3H),3.91(s'3H),2.25(s,3H).MS,MH+,329,MNa+,351,[2M十Na]+,679.實施例203-(2.4-二曱氧基-嘧啶-5-基)-4-甲基-7-(2-三甲基矽烷基-乙氣基甲氣基V色烯-2-酮依據在實施例9中描述的方法，使用l-[2-雍基-4-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱氧基)-苯基]-乙酮和(2,4-二曱氧基-嘧啶-5-基)-乙酸作為起始原料，製備白色固體樣標題產物。1HNMR(CDCIa'5)8,15(s,1H),7.54(d,J=10.1Hz,1H),7.05(s,1H),7.00(d,J=10.1Hz，1H)，5.28(s'2H),4.08(s，3H),4.01(s,3H),3.75(t,J=11.5Hz,2H),2.25(s;3H),0.98(t,J-11,5Hz,2H)，0.02(s,9H).實施例214-溴代甲基-3-(2，4-二甲猛-嘧啶-5-基)-7-曱氣基-色烯-2-酮於-78。C,向3-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-7_曱氧基-4-甲基-色烯-2-酮(210mg,0.64mmoL)於無水THF(5mL)的溶液中，逐滴加入LiHMDS(1.0M,1.28mmoL,1.28mL)。將得到的微紅色溶液於-78。C攪拌20min。向該溶液中緩慢加入NBS(114mg,0.64mmoL)的THF(2mL)溶液。反應於-78。C攪拌2小時，然後以飽和的NaHC03猝滅，溫熱至室溫。真空去除THF並將殘餘物在CH2Cl2和水之間分配。用01202提取水相3次。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，過濾和濃縮，得到黃色固體，然後採用己烷:乙酸乙酯(4:1至2:1)洗脫，經矽膠柱層析純化，得到白色固體樣標題產物。WNMR(CDCb，5)8.28(s,1H)，7.68(d,J-7.5Hz'1H)，6.95(dd,J=7.5，1.5Hz，1H)，6.85(d,J=1.5Hz,1H),4.35(abq,J=12.5Hz，2H),4,08(s,3H),楊(s,3H),3.95(s,3H).實施例222,8-二羥基-llH-6，12-二氣雜-l，3-二氮雜-昔-5-酮formulaseeoriginaldocumentpage46於室溫下，向4-溴代曱基-3-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-7-曱氧基-色烯-2-S同(200mg,0.492mmoL)於C1CH2CH2C1(5mL)的溶液中，力口入BBr3(1.0N,2.50mmoL,2.5mL)。於室溫下，將得到的反應混合物攪拌30min，然後加熱至回流過夜。〗吏反應冷卻下來並且真空去除溶劑。於0。C,將殘餘物溶解於10%K2C03於MeOH:丙酮(~1:1,10mL)中，再維持攪拌2小時。將溶劑蒸發至幹，將殘餘物溶解於水(15ml)。然後用稀鹽酸酸化至約pH4。經過濾分離沉澱的棕色固體，用水洗滌並且乾燥，得到標題化合物。1HNMR(a(rDMSO,3)11.6(s,1H》，8.68(s,1H),7.58(d,J=8.5Hz，1H)'6.91(d,"8.5Hz，1H),6.80(s,1H)，5.74(s,2H).實施例237-甲氣基-3-(6-甲氧基-吡咬-3-基)-4-曱基-2H-色烯-2-醇於氮氣氛下，在100mL的3-頸圓底燒瓶中，將7-曱氧基-3-(6-曱氧基-吡啶-3-基)-4-曱基-色烯-2-S同(430mg,1.45mmol,1eq)於曱苯(5mL)的溶液冷卻至-78。C。向反應混合物中緩慢加入二異丁基氫化鋁的曱苯溶液(l.5mL,1.0M,mmol,1.1eq)，維持反應混合物溫度低於-70。C。攪拌反應l小時，加入曱醇(0.5mL)猝滅反應。用二氯曱烷稀釋得到的溶液，用々包和Rochelle鹽的溶液洗滌該溶液，然後用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發，得到黃色固體樣粗化合物。使用己烷:乙酸乙酯混合物(l:1),使該固體經柱層析純化，得到黃色固體樣標題產物。1HNMR(CDCIa，S)8.18(s'1H),7.60(d,J=7.2Hz，1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),6.75(d,J=7.5Hz，1H),6.62(m'1H),6.58(s,1H),5.86(d，J-6.5Hz,1H〉，4.05(d,J=6.5Hz,1H)，4.01(s,3H),3.82(s,3H),2.10(s,3H).MS,MH+,282,MNa+，314.3-f6-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氣基)-吡啶-3-基卜7-甲氯基-4-甲基-2H-色依據在實施例23中描述的方法，使用3-[6-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-吡啶_3-基]-7-甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮作為起始原料，製備黃色固體樣標題產物。MS,固+,400。實施例24烯-2-醇實施例253-(6-曱氣基-吡咬-3-基)-4-甲基-7-(2-三甲泉矽烷基隱乙氣基甲氧基)-2H-色烯-2-醇依據在實施例23中描述的方法，使用3-(6-曱氧基-吡咬-3-基)-4-甲基-7-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱氧基)-色烯-2-酮作為起始原料，製備黃色固體樣標題產物。1HNMR(CDCI3,3)8.18(s,1H),7.60(m,1H),7.29(d,J=6.0Hz,1H),6.75(m,3H),5.87(d,J=5.8Hz,1H),5.20(S,2H),3.95(s,3H),3.71(t,J-6.5Hz'2H),2.10(S，3H),0.93(t,J=6.5Hz,2H)，0.00(s,9H).實施例267-曱氧基-4-甲基-3-吡啶-4-泉-2H-色烯-2-醇formulaseeoriginaldocumentpage48依據在實施例23中描述的方法，使用7-甲氧基-4-曱基-3-吡啶-4-基-色烯-2-酮作為起始原料，製備黃色固體樣標題產物。1HNMR(CDCI3,5)8.52(d,J=5.5Hz,2H),7.33(d,J=5.5Hz,2H),7.30(d，J=7.0Hz,1H),6.62(m,2H>,5.98(s,1H)，5.92(br，s,1H),3.85(s,3H)，2.18(s'3H).MS,MH+,270.實施例277-(叔-丁基-二甲基-矽烷基)-4-曱基-3-吡啶-4-基-2H-色烯-2-醇依據在實施例23中描述的方法，使用7-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-4-曱基-3-吡啶-4-基-色烯-2-酮作為起始原料，製備黃色固體樣標題產物。1HNMR(CDCI3，5)8.48(d,J-6.5Hz,2H),7.33(d,J=6.5Hz,2H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),6.55(m,2H),5.75(s,1H),5.65(br,s,1H),2.04(s,3H)1.05(S'9H),0.28(S,6H).MS,MH+,354.實施例283-(2，4-二曱氣基-嘧啶-5-基)-4-曱基-7-(2-三曱基矽烷基-乙氣基曱氧基)-2H-色烯-2-醇依據在實施例23中描迷的方法，使用3-(2,4-二曱氧基-嘧啶-5-基)-7-曱氧基-4-曱基-色烯-2-酮作為起始原料，製備黃色固體樣標題產物。1HNMR,6.78(d,J=8.5Hz,1H),6.72(d,J=6.0Hz,1H),5.88(d,J-9.5Hz,1H),5.20(s,2H),4.02(s,3H),4.00(s,3H),3.71(t,J=9,5Hz,1H),1.98(s,3H)'0.95(t，J=9.5Hz,2H),0.02(s,9H).實施例292-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-5-{2-[4-(2-氯代-乙氧基)-苯基1-7-曱氣基-4-甲基-2H-色烯-3-基V吡啶formulaseeoriginaldocumentpage50於氮氣氛下，在lOOmL的單頸圓底燒瓶中，使l-(2-氯代-乙氧基)-4-碘代-苯(530mg,1.88mmol,5.0eq)在四氬呋喃(5mL)中溶解並攪拌，並將混合物冷卻-78。C。攪拌5分鐘後，用注射器加入正-BuLi的己烷溶液(0.75mL，2.5M,1.88mmol,5.0eq)。然後於約-78。C下攪拌反應混合物30min。然後加入如在實施例24中製備的3-[6-@又-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-吡啶-3-基]-7-曱氧基-4-甲基-2&色烯-2-醇的四氫呋喃溶液(150mg，0.376mmol,1eq,於2mL中)，移開冷浴，使反應混合物溫熱至室溫過夜。約18小時後，加入飽和的乙酸餒溶液對反應進行後處理並用乙醚提取。用鹽水和水洗滌合併的有機提取物，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發，得到粘性的半固體殘餘物。於室溫下，向該固體中加入於10mL的甲苯中的0.2mLHCl溶液，於室溫下攪拌該混合物2小時。用碳酸氫鈉洗滌對反應物進行後處理並用乙酸乙酯提取三次。用鹽水和水洗滌合併的有機提取物，用無7jc硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發，得到棕色油。使用l:l的己烷:乙酸乙酯作為洗脫劑，經由矽膠柱層析，分離出白色半固體泡沫樣標題產物。1HNMR(CDCI3,S)7.75(s,1H)，7.15(d，J=6.5Hz,1H),7.10(d,J-8.5Hz,2H),7.01(d,J=6.5Hz,1H)，6.60(d,J=8.5Hz'2H)，6,55(d,J-6.5Hz,1H),6.25(d,J-7.1Hz,1H),6.11(s，1H),5.61(s，1H),4.02(t，J-9.5Hz,2H),3.78(s,3H),3.55(t,J=9.5Hz,2H),1.95(s,3H),0,78(s,3H),0'02(s,6H).MS,MH+,424.實施例305-『2-4-(2-氯代-乙餘)-苯基l-4-曱基-7-(2-三曱基矽烷基-乙氣基甲氯基)-2H-色烯-3-基1-2-曱氣基-吡啶formulaseeoriginaldocumentpage51依據在實施例29中描述的方法，使用3-(6-曱氧基-吡啶-3-基)-4-曱基-7-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱氧基)-2&色烯-2-醇作為起始原料，製備白色固體樣標題產物。1HNMR(CDCI3,5)8.00(s,1H),7.35-7.15(m,6H)，6.80(d,J=6.5Hz,2H),6.70(m，2H),6.50(s,1H),5-70(s，1H),5.18(s,2H),4.15(t,J=4,5Hz,2H),3.90(s,3H>,3.75(t,J=6.5Hz,2H),2.10(s,3H),1.25(t，J=4.5Hz,2H),0.95(t,J=6.5Hz,2H),0.00(s,9H).實施例315-f2-14-(2-氯代-乙^)-苯基1-4-曱基-7-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱氧基)-2H-色烯-3-基l-2，4-二甲氣基-嘧啶formulaseeoriginaldocumentpage51依據在實施例29中描述的方法，使用3-(2,4-二曱氧基-嘧啶-5-基)-4-曱基-7-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱氧基)-2H-色烯-2-醇作為起始原料，製備白色固體樣標題產物。，HNMR(CDCI3,S)7.82(s,1H),7.27(d,J=6.5Hz,1H),7.22(d,J=9.5Hz，2H),6.82(d,J=9,5Hz,2H),6.62(d'J=6.5Hz,1H)，6.48(s,1H),5,85(s,1H>,5.21(s,2H)，4.15(t,J=8.5Hz,2H),4.03(s,3H),4.01(s,3H),3.76(t,J=10.5Hz,2H>,3.70(t,J-10.5Hz'2H),1.99(s,3H),0.95(t,J=8.5Hz,2H),0.03(s,9H).MS,MH+,586.實施例324-甲基-2-f4-(2-哌啶-l-基-乙氧基)-苯基l-3-吡啶-4-基-2H-色烯-7-醇於氬氣氛、-78。C下，向4-[2-(哌啶-l-基)-乙氧基]-碘代苯(2.56g,7.73mmol，3eq)於四氳吹喃(10mL)的溶液中，逐滴加入溴化異丙基鎂(3.6mL,2.13M,7.73mmol,3eq)。然後於約-78。C下將反應混合物攪拌2小時。然後加入如在實施例27中製備的7-(叔-丁基-二曱基-矽烷基)-4-甲基-3-吡啶-4-基-2H-色烯-2-醇的四氫呋喃溶液(950mg，2.58mmol,1eq，於5mL)。移開冷浴，使反應混合物溫熱至室溫過夜。約18小時後，加入飽和的乙酸銨溶液(15mL)對反應進行後處理並用乙酸乙酯提取(2次)。用鹽水和水洗滌合併的有機提取物，用無水^Tu酸鈉乾燥，過濾和蒸發，得到粘性的半固體殘餘物。於室溫下，向該固體的THF中加入0.5mLHC1的MeOH。將混合物攪拌30min並用飽和的NaHC03猝滅，在012(312和水之間分配。用012(312提取水層3次。用鹽水洗滌合併的有機相，經無水Na2S04乾燥，過濾和濃縮，得到粗物質。使用3%曱醇/二氯曱烷洗脫，經由矽膠柱層析，分離出無色粘性半固體泡沫樣標題產物。，HNMR(CDCI3,8)7.45(d,J=6.4Hz,1H),7,25(d,J-8.5Hz,2H),7.15(d，J=8.0Hz,2H),6.81(d,J-8.0Hz,2H),6.62(d,J=8.,5Hz,2H),6.40(d,J-6.4Hz,1H),6.25(s'1H),5.78(s，1H),4.05(t,-9,5Hz,2H)'2.73(t'J=9.5Hz,2H),2.55(m,4H),2.08(s,3H),1.55~1,45(m,6H).MS'MH+,443.實施例332-甲氣基-5-f7-曱氣基-4-曱基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氣基)-苯基l-2H-色烯-3-基)-吡啶依據在實施例32中描述的方法，使用7-甲氧基-3-(6-甲氧基-吡咬-3-基)-4-甲基-2H-色烯-2-醇作為起始原料，製備淺黃色固體樣標題產物。，HNMR(CDCIa,S)7.98(s,1H),7.55(d,J=5.5Hz,1H),7.32(d,J=5.5Hz,1H),7,20d,J=8.5Hz,2H)'7.05(d，J=5.5Hz,1H),6.70(d,J=8.5Hz，2H),6.58(d'J=6.5Hz'1H),6.32(S,1H),5.7B(S,1H)'4.10(t,J=10.5Hz,2H),3鄰(s,3H),3,78(s,3H),2.75(t,J=10.5Hz,2H),2,55(m,4H),2.10(s,3H)，1.75(m,6H).MS,MH+,487,MNa+,509.實施例345-(7-甲氯基-4-甲臬-2-[4-(2-哌吱-1-基-乙氧基)-苯基1-211-色烯-3-基)-吡啶-2-醇向(80mg,0.15mmoL,1.0eq)的DMF(2mL)溶液中加入催化量的KI(15mg，0.09mmoL,0.6eq)和口底吱(30mg,0.30mmoL,2.0eq)。將反應混合物於50。C加熱2小時。加入CH2Cl2和水，使有機層分離，再用二氯曱烷提取水層。用鹽水洗滌合併的有機提取物，乾燥(無水硫酸鈉)，過濾和真空蒸發。採用2%曱醇/二氯曱烷作為洗脫劑，使殘餘物經矽膠層析純化，得到結晶固體樣標題產物。1HNMR(CDCI3,8)8,01(s,1H),7.81(d'J-6,5Hz，1H)'7.42(d，J-6.5Hz，1H)'7.30(d,J=7.5Hz,1H),7.20(d，J=7.5Hz,2H),6.68(d，J=7.5Hz,2H),6.42(d，J=6.5Hz，1H),6.25(s，1H),5,72(s,1H),4.23(t,J-9.5Hz'2H),3,98(s,3H)，3.68(t,J=9.5Hz,2H)，2.70(m，4H)，2.15(s,3H)，1.68(m6H).MS,MH+'473,MNa+'495.實施例353-(2，4-二曱氧泉-嘧啶-5-基)-4-甲基-2-14-(2-哌啶-1-泉-乙氯基V苯基卜2H-色烯-7-醇依據在實施例34中描述的方法，使用5-[2-[4-(2-氯代-乙氧基)-苯基]-4-曱基-7-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱氧基)-2H-色烯-3_基]-2,4-二甲氧基-嘧啶和哌啶作為起始原料，製備白色固體樣標題產物。,HNMR(CDCI3,S)7.82(br,s,1H)'7.24(d,J=8.2Hz，2H>,7.18(d'J=8,0z，1H),6.80(d，J=8.2Hz'2H),6.48(d,J=8.0Hz，1H),6.18(s,1H),5.78(s,1H),4.18(t,J=9.5Hz,2H)'4.05(s,3H),3.98<s,3H》，2.95(t,J=9.5Hz,2H),2.75(m,4H),1^8(s，3H)'1.68(m,6H),MS,MH+,504,MNa+，526,實施例362-4-(2-二乙基氨基-乙氣基)-苯基l-3-(2，4-二曱氣基-嗜啶-5-基V4-曱基-2H-色烯-7-醇formulaseeoriginaldocumentpage55依據在實施例34中描述的方法，使用5-[2-[4-(2-氯代-乙氧基)國苯基]-4-曱基-7-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱氧基)-2H-色烯-3-基]-2,4-二曱氧基-嘧啶和二乙胺作為起始原料，製備白色固體樣標題產物。1HNMR(CDCI3，8)7.82(s,1H),7.25(d,J-7.5Hz,2H),7.15(s,1H),6.72(d,J=7.5Hz,2H),6.52(d,J-6.5Hz,1H)，6.48(d,J=6,5Hz,1H),6.28(s,1H),5.75(s,1H),4.05(s,3H),4.01(s,3H),4.08(t'J=9.5Hz，2H),2.95(t,J=9,5Hz'2H),2.60(q，J=10.5Hz,4H),1.95(s,3H),1.15(t，J-10.5Hz,6H).MS,MH+,492,MNa+,514.實施例373-(2，4-二曱氣基-嘧啶-5-基)-4-曱基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基l-2H-色烯-7-醇依據在實施例34中描述的方法，使用5-[2-[4-(2-氯代-乙氧基)-苯基]-4-甲基-7-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱氧基)-2H-色烯-3-基]-2,4-二曱氧基-嘧啶和吡咯烷作為起始原料，製備白色固體樣標題產物。1HNMR(CDCI3，8)7.72(S'1H),7.25(d,J=10.5Hz,2H),7.18(d,J=8.5Hz，1H)，6,85(d,J=10.5Hz,2H),6.38(d,J-8.5Hz,1H),6.12(s,1H),578(s,1H),4.25(t'J=10.5Hz,2H),.4.01(s,3H),3.95(s,3H),3.51(t,J=10.5Hz,2H),3,30(m，4H)，2.10(m,4H),1.96(s,3H).MS,MH+,490,MNa+,512,實施例383-(2，4-二曱氣基-嘧啶-5-基)-4-曱基-2-f4-(2-嗎啉-4-基-乙氣基)-苯基卜2H-色烯-7-醇依據在實施例34中描述的方法，使用5-[2-[4-(2-氯代-乙氧基)-苯基]-4-曱基-7-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱氧基HH-色烯-3-基]-2,4-二曱氧基-嘧啶和嗎啉作為起始原料，製備白色固體樣標題產物。，HNMR(CDCI3,S)7.80(s,1H),7.23(d,J-6.5Hz,2H),7.10(s,1H),6.72~6.48(m,4H),6.25(s'1H)，5,85(s,1H)'4.02(s,3H),3.98(s,3H)，3.90(t,J=8.5Hz,2H),3.75(d,J=9.5Hz,4H)'3.56(t,J-9.5Hz,4H)'2.90(t,J=8.5Hz，2H),2.01(s,3H).MS,MH+,506.實施例393-(6-曱氣基-吡咬-3-基)-4-曱基-2-[4-(2-哌啶-l-基-乙氣基)-苯基l-2H-色烯-7-醇formulaseeoriginaldocumentpage57依據在實施例34中描述的方法，使用5-[2-[4-(2-氯代-乙氧基)-苯基]-4-曱基-7-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱氧基)-2H-色烯-3-基]-2-曱氧基-吡啶和哌啶作為起始原料，製備白色固體樣標題產物。1HNMR(CDCI3,S)7,95(s'1.H),7.40(m,2H),7.35-7.15(m,3H),6.65(m,3H〉，6.40(m，1H),6.25(s'1H),5.75(s,1H),4.00(t,J-2.1Hz，2H),3.90(s,3H),2.75(m,2H),2.60(m,4H),2.00(s,3H),1.65(m,4H),1,45(m,2H).實施例403-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-曱基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氣基)-苯基l-2H-色烯-7-醇依據在實施例34中描述的方法，使用5-[2-[4-(2-氯代-乙氧基)-苯基]-4-曱基-7-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱氧基)-2H-色烯-3-基]-2-曱氧基-吡啶和吡咯烷作為起始原料，製備白色固體樣標題產物。，HNMR(CDCI3,5)7.90(s,1H),7.30-7.10(m,5H),6.65(m,3H),6.30(m,1H),6.20(S,1H),5.70(S,1H),4.00(t,J=2.1Hz,2H),3.90(s,3H)'2.90(m,2H),2.60(m,4H),2.00(s,3H),175(m,4H).根據在以上流程和實施例中的方法，製備本發明典型的化合物，如列表1。表ltableseeoriginaldocumentpage5858-(叔-丁基-二曱基甲矽烷氧基)曱基=0367.5168-曱氧基甲基=0267.2878-甲氧基曱基=0297.3188-曱氧基甲基=o283.289XT8-曱氧基甲基=0397.5410XT8畫SEM曱基=0413.54118-曱氧基曱基=0328.32128-SEM曱基=〇444.55138-曱氧基溴代曱差=0407.22148誦羥基接於=0284.22158-曱氧基曱基O/OH299.32168-曱氧基曱基O/OH399.56178-SEM曱基O/OH415.55tableseeoriginaldocumentpage60318-羥基曱基H/472.58328-終基曱基458.55實施例41MCF-7細胞增值測試依據由Welshons等(5reostW飢7>e《1987,10(2),169-75)描述的、稍加修改的方法實施本測試。簡要地，將MCF國7細胞(自Dr.C.Jordan,NorthwesternUniversity)維持在添加了牛胰島素和非必需胺基酸胺基酸(Sigma)的無酚紅RPMI1640培養基(Gibco)的10。/oFBS(Hyclone)中。起先用4-羥基他莫昔芬(10-SM)處理細胞，並且於37。C靜置24小時。在與他莫昔芬一起培養後，用多種不同濃度的化合物處理細胞。將不同濃度的激動劑模型中的待測試化合物加入培養基。類似地製備在拮抗劑模型中的待處理的化合物，還加入10nM17|3-雌二醇至培養基中。細胞於37。C培養24小時。培養後，將0.1口Ci的"C-胸苷(56mCi/mmol,Amersham)加入培養基中並於37。C將細胞再;咅養24小時。然後用Hank's緩衝鹽溶液(HBSS)(Gibco)洗滌細胞兩次，用閃爍計數器進行細胞計數。相對於用介質的對照細胞，在用化合物處理的細胞中的"C-胸苷的增加報告為細胞增值的百分增加。依據以上描述的方法測試本發明的典型化合物，結果列於表2。表2tableseeoriginaldocumentpage61formulaseeoriginaldocumentpage62NA指在此檢測濃度下未檢測到活性。實施例42人子宮內膜Ishikawa細胞中鹼性磷酸酶測試依據由Albert等在Ca"ceri化(9910),50(11),330-6-10中描述的、稍加修改的方法實施本測試。將Ishikawa細胞(來自ATCC)維持在添加了10%小牛血清(Hyclone)無酚紅的DMEM/FU(1:l)培養基(Gibco)中。測試前24小時，培養基換成含2。/。小牛血清的無酚紅DMEM/F12(1:1)。將激動劑模型中的不同濃度的待測試化合物加入培養基。類似地製備在拮抗劑模型中的待處理的化合物，還加入10nM17P-雌二醇至培養基中。然後將細胞於"。C培養3天。第四天，去除培養基,加入1體積的1XDilutionBuffer(稀釋緩衝液)(Clontech)至孔中，隨後加入1體積的測試緩沖液(Clontech)。然後將細胞於室溫培養5分鐘。加入1體積的新鮮製備的化學發光緩衝液(l體積的化學發光底物(CSPD)於19體積的化學發光增強劑中，使CSPD的終濃度為1.25mM;SigmaChemicalCo.)。然後將細胞於室溫培養10分鐘，然後在照度計上進行定量測定。將相對於介質對照物的化學發光的增加用於計算鹼性磷酸酶活性的增加。依據以上描述的方法測試本發明的典型化合物，結果列於表3。表3tableseeoriginaldocumentpage62NA指在此檢測濃度下未檢測到活性；實施例43作為口服組合物的特別實施方案，將如在實施例11中製備的100mg的化合物ll,與充分研細的乳糖一起配製，以提供總量為580-590mg,填充O號石更明膠膠嚢。雖然前述說明書講述了本發明的原理，所提供的實施例用於說明目的，但應該理解，本發明的實踐包括所有納入以下的權利要求書和它們等價物的範圍內的有用的變化、改編和/或修正。權利要求1.一種式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽formulaseeoriginaldocumentpage2代表單鍵或雙鍵，X選自O和S;^^^^為含l-2個氮原子的6元雜芳環結構；W選自氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳基-烷基；其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基-烷基被一個或多個獨立選自卣素、羥基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、S02、N02、CN、C02H、Rc、-ORc、-S02-NRdRe、-NRdRe、NRd-S02-Rf、-(烷基)o,C(O)NRDRE、(烷基)。^-NRD-C(0)-RF、-(烷基)_4-^)。-1-(烷基)"-NRDRE、-^^^-(QL-^^Q^-qoyORF,-(烷基:w(Q)(M-(烷基)o(C(0)-NR°RE或-(烷基)o(C(0)-(烷基)。4-C(0)-ORF的取代基任選取代；其中RG選自烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環烷基和雜環烷基-烷基；其中環烷基、環烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環烷基或雜環烷基-烷基被一個或多個獨立選自卣素、羥基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、S02、N02、CN、C02H、Rc、-S02-NR°Re、NR，、NRd-S02-RF、-(烷基)。4《(0)進1^、-(烷基)。_4-皿1^(0)-111:、-(烷基)M-(QV廣(烷基)04-NRDRE、.(烷基V4-(Q)。—廣(烷基)。4-C(0)-ORF、-(烷基)M-(Q)o,(烷基)04-C(O)-NRDRE或-(烷基)。4-C(0)-(烷基)Q-4-C(0)-ORF的取代基任選取代；其中Q選自O、S、NH、N(烷基)和-CH-CH-;其中RD和RE各自獨立選自氫和烷基；或者，RD和RE與它們結合的氮原子一起形成選自雜芳基或雜環烷基的4-8元環；其中雜芳基或雜環烷基被一個或多個獨立選自卣素、羥基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基任選取代；其中RF選自氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環烷基和雜環烷基-烷基；其中環烷基、芳基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環烷基或雜環烷基-烷基被一個或多個獨立選自滷素、羥基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基任選取代；R"選自羥基、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳基-烷基；其中環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基-烷基被一個或多個獨立選自卣素、羥基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、S02、N02、CN、C02H、Rc、-ORc、-S02-NR°Re、-NRdRe、NRd-S02-Rf、曙(烷基)04畫C(O)NRDRE、(烷基)。4國NRD-C(0)-RF、-(烷基)。<((^)。.1-(烷基)0_4-C(0)-NRDRE或-(烷基)。(C(0)-(烷基)。4-C(0)-ORF的取代基任選取代；或者，Ri和RS與它們結合的碳原子一起形成C(0);n為選自0-4的整數；每個W獨立選自滷素、羥基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、so2、-c(o)rg、-c(o)org、-oc(o)rg、-oc(o)org、-OC(0)N(Rg)2、-N(Rg)C(0)Rg、-OSi(RG)3-ORG、-S02N(RG)2、誦O-(烷基)m-C(O)RG和-0-(烷基)w-C(0)ORG;其中每個RG獨立選自氫、烷基、芳基、芳烷基和l,7,7-三曱基-2-氧雜二環[2.2.1]庚-3-酮；其中烷基、芳基或芳烷基被一個或多個獨立選自烷基、卣代烷基、烷氧基、囟素、羥基、硝基、氰基、-oc(o)-烷基或-C(O)O-烷基的取代基任選取代；或者，2個RG基團與它們結合的氮原子一起形成雜環烷基；其中雜環烷基被一個或多個獨立選自卣素、羥基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基任選取代；m為選自0-4的整數；每個W獨立選自卣素、羥基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、so2、-c(o)rg、-C(0)ORg、-OC(0)Rg、-OC(0)ORg、-OC(0)N(Rg)2、-N(Rg)C(0)Rg、-OSi(RG)3-ORG、-302風烷基)2、-O畫(烷基)m-C(O)RG和-O-(烷基)m-C(O)ORG;Rs選自氬、烷基、滷代烷基、芳基、芳烷基；或者，RS和RS結合形成6元環；條件是，當"'為雙鍵，X為O,zv為含1_2個氮原子的6元雜芳環結構以及W和W與它們結合的碳原子一起形成C(O)時，那麼n或m的至少一個為選自1-4的整^t;進一步的條件是，當…'為單鍵，X為O，<屮為含1-2個氮原子的6元雜芳環結構，W為氫和I^為烷基時，那麼n或m的至少一個為選自1-4的整數；進一步的條件是，當—為單鍵，X為O,^^為含l-2個氮原子的6元雜芳環結構，Ri為氬，W為烷基，n為l和m為l時，那麼113和114不是曱氧基或乙氧基；HatI進一步的條件是，當""為雙鍵，X為O，，為含1-2個氮原子的6元雜芳環，Ri和ie與它們結合的碳原子一起形成C(0)，n為0和m為2時，那麼每個W不是羥基或烷氧基；HotI進一步的條件是，當""為雙4建，X為O,^"^為含l-2個氮原子的6元雜芳環結構，Ri和W與它們結合的^友原子一起形成C(0),RS和RS結合形成6元環時，那麼n或m的至少一個為選自1-4的整數。2.權利要求l的化合物，其中^^選自吡啶基、氧基-吡啶基、嘧啶基、氧基-嘧啶基、吡嗪基和氧基-p比溱基。3.權利要求l的化合物，其中W選自氫、低級烷基、芳基或芳烷基；其中芳基或芳烷基被l-2個獨立選自滷素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、N02、CN和C02H的取代基任選取代。4.權利要求l的化合物，其中RS選自羥基、低級烷基、芳基或芳烷基；其中芳基或芳烷基被l-2個獨立選自滷素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、N02、CN、C02H、Rc、-ORc、-NRdRe、-(烷基)Q(C(O)NRDR和-(烷基)(M-(Q)(M-(烷基)Q-4-N^RE的取代基任選取代。5.權利要求l的化合物，其中Ri和R"與它們結合的碳原子一起形成C(O)。6.權利要求l的化合物，其中W選自滷素、羥基、Re、氨基、(低級烷基)畫氨基、二(低級烷基)氨基、硝基、氰基、-OC(0)RG、國OC(0)ORG、-OC(0)N(Rg)2、-OSi(RG)3-ORG、國O-(烷基)M-C(O)RG和-O-(烷基)M-C(O)ORG。7.權利要求l的化合物，其中W選自滷素、羥基、Re、氨基、(低級烷基)-氨基、二(低級烷基)氨基、硝基、氰基、-OC(O)RG、國OC(0)ORG、-OC(0)N(Rg)2、-OSi(RG)3-ORG、-O-(烷基)M-C(O)RG和-O曙(烷基)M-C(O)ORG。8.權利要求l的化合物，其中RS選自氫、低級烷基、卣代烷基、芳基、芳烷基。9.權利要求l的化合物，所述化合物具有下式formulaseeoriginaldocumentpage610.—種藥用組合物，它包含藥學上可接受的載體和權利要求1的化合物。11.一種在有需要的患者中治療由雌激素受體介導的疾患的方法，該方法包括給予所述患者有效治療量的權利要求1的化合物。12.權利要求ll的方法，其中所述由雌激素受體介導的疾患選自熱潮紅、陰道乾燥、骨質減少症、骨質疏鬆症、高脂血症、認知功能喪失、退行性腦病、心血管病、腦血管病、乳腺組織癌症、乳腺組織增生、子宮內膜癌、子宮內膜增生、子宮頸癌、子宮頸增生、前列腺癌、前列腺增生、子宮內膜異位、子宮纖維瘤、骨關節炎以及避孕。13.權利要求ll的方法，其中所述由雌激素受體介導的疾患選自骨質疏鬆症、熱潮紅、陰道乾燥、乳腺癌和子宮內膜異位。14.一種在有需要的患者中治療由雌激素受體介導的疾患的方法，該方法包括給予所述患者有效治療量的權利要求10的組合物。15.—種避孕方法，該方法包括用有效治療量的式(I)化合物與孕激素或孕激素拮抗劑協同治療。全文摘要本發明涉及新的式(I)雜環苯並[c]色烯衍生物、含它們的藥用組合物以及它們在治療由一種或多種雌激素受體介導的疾患中的應用。本發明化合物用於治療與雌激素耗盡有關的疾患諸如熱潮紅、陰道乾燥、骨質減少症和骨質疏鬆症；激素敏感的癌症和乳腺、子宮內膜、子宮頸和前列腺增生；子宮內膜異位、子宮纖維瘤、骨關節炎和作為避孕藥單獨術語或與孕激素或孕激素拮抗劑聯合使用。文檔編號C07D405/04GK101146798SQ200680008938公開日2008年3月19日申請日期2006年1月18日優先權日2005年1月21日發明者X·張,X·李,Z·隋申請人:詹森藥業有限公司