噻吩基吡咯基烷氧基乙胺,它們的製備以及它們作為藥物的應用的製作方法

2023-04-26 04:33:06 3

專利名稱：噻吩基吡咯基烷氧基乙胺,它們的製備以及它們作為藥物的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的通式(Ⅰ)噻吩基吡咯基烷氧基乙胺以及它們生理上可接受的鹽類，還涉及它們的製備方法以及它們作為藥物在人類和/或獸類治療上的應用，其還涉及含有它們的藥物組合物。 本發明新化合物可以作為中間體用於製藥工業並可以用來製備藥物。
本發明還涉及新的通式(Ⅳ)噻吩基吡咯基甲醇衍生物，其可以在通式(Ⅰ)化合物的合成中用作起始物或中間體。
在我們的專利申請EP 289380中，我們已經對通式(Ⅱ)苯基吡唑基甲醇的不同衍生物進行過描述。 其中R1代表氫原子或烷基；R2代表氨基烷基，並且Het代表吡咯。
現在我們發現用噻吩代(thiopheno)環取代苯環可以得到新的通式(Ⅰ)化合物，該類化合物顯示出一些有益的生物性質。這些性質使得該類新化合物在人類和/或獸類治療中特別有用。本發明化合物可以用作止痛劑。
本發明提供了具有強止痛活性的新化合物。
本發明化合物相應於以下通式(Ⅰ) 其中R1為氫原子，滷原子或低級烷基；R2,R3和R4代表氫原子或低級烷基；並且Az為氮化雜環芳香五元N-甲基取代環，其含有1-3個氮原子，並具有通式(Ⅲ) 其中Z1,Z2和Z3獨立地代表氮原子或CH，條件是Z1,Z2或Z3中至少一個為CH。
術語「低級烷基」代表直鏈或支鏈碳鏈，其含有1-4個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
通式(Ⅰ)的新化合物至少含有一個不對稱碳，因此可以製備成對映體純品或外消旋體。通過常規的方法，可將式(Ⅰ)化合物的外消旋體拆分成它們的光學異構體，例如使它們的非對映異構體鹽通過手性層析或分步結晶將其分離開來，上述非對映異構體鹽可以通過化合物(Ⅰ)與對映體純的酸進行反應製得。相似地，它們也可以通過使用手性前體(優選的是對映異構純的苯基吡唑基甲醇)進行對映選擇合成而獲得。
本發明相應地涉及通式(Ⅰ)化合物生理上可接受的鹽類，特別是無機酸的加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸以及有機酸的加成鹽，例如檸檬酸、蘋果酸、富馬酸、酒石酸或其衍生物、對甲苯磺酸、甲磺酸、樟腦磺酸等。
新的通式(Ⅰ)化合物衍生物(其中R1,R2,R3,R4和Az的定義同上)可以按照下述方法進行製備方法A使通式(Ⅳ)化合物 與通式(Ⅴ)化合物進行反應， 其中R1-R4和Az的定義同上，X代表滷原子，優選的是氯或離去基團，例如甲苯磺醯氧基或甲磺醯氧基。
通式Ⅳ化合物與鹼或鹽形式的通式Ⅴ化合物的反應可在合適的溶劑存在下進行，例如烴類如苯或甲苯，滷代溶劑如氯代甲烷或四氯甲烷，或醚如四氫呋喃或質子惰性的兩極溶劑如二甲亞碸或二甲基甲醯胺。
優選地，反應在有合適的鹼存在下進行，如無機鹼，象氫氧化鈉或氫氧化鉀或鈉或鉀的碳酸鹽或碳酸氫鹽等。
優選地，反應在有相轉移催化劑存在下進行，例如四丁基溴化銨，三乙基苄基氯化銨或冠醚，反應溫度範圍為室溫至溶劑回流溫度。方法B使通式Ⅵ化合物 與通式Ⅶ化合物進行反應， 其中R1-R4和Az的定義同上，Y代表滷原子，優選的是氯，離去基團，例如甲苯磺醯氧基或甲磺醯氧基或羥基基團。
通式Ⅵ化合物與鹼或鹽形式的通式Ⅶ化合物的反應可在合適的溶劑存在下進行，例如烴類如苯或甲苯，滷代溶劑如氯代甲烷或四氯甲烷，或醚如四氫呋喃或質子惰性兩極溶劑如二甲亞碸或二甲基甲醯胺。
優選地，反應在有合適的鹼存在下進行，如無機鹼，如氫氧化鈉或氫氧化鉀或鈉或鉀的碳酸鹽或碳酸氫鹽等。
優選地，反應在有相轉移催化劑存在下進行，例如四丁基溴化銨，三乙基苄基氯化銨或冠醚，反應溫度範圍為室溫至溶劑回流溫度。
當Y代表羥基基團時，優選的是在強酸例如硫酸存在下、在或不在合適的溶劑例如苯中、於室溫至溶劑回流溫度範圍內進行反應。方法C使通式Ⅶ化合物還原 其中R1和Az的定義同上，(Ⅷ)由此，得到了通式Ⅳ中間體化合物，其中R1和Az的定義同上，R2代表氫原子。
還原反應可在合適的溶劑例如醚類，如四氫呋喃、二甲醚或二噁烷中採用氫化物如氫化鋁和氫化鋰進行，也可在醇例如甲醇或乙醇中採用硼氫化物和鈉進行，還可在合適的溶劑例如醇、烴或醚中，使用合適的催化劑例如Raney鎳、氧化鉑或鈀中用氫氣進行。在氫化反應下，優選的氫氣壓力為1.01至20.2bar(1至20大氣壓)。溫度為20至100℃，反應時間為1至24小時。方法D通過向羰基化合物中加入有機金屬化合物，例如通過使通式Ⅸ羰基化合物 與通式Az-M(方法D-1)有機金屬化合物進行反應，或者(方法D-2)通過使通式Ⅹ羰基化合物 與通式Ⅺ有機金屬化合物進行反應， 其中R1,R2和Az的定義同上，M代表鋰原子或格氏試劑的功能基MgX其中X代表滷素，優選溴原子，由此可以得到通式Ⅳ中間體化合物，其中R1,R2和Az的定義同上。方法E使通式(Ⅰ)化合物與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸或與有機酸例如檸檬酸、蘋果酸、酒石酸或其衍生物、對甲苯磺酸、甲磺酸等在合適的溶劑例如甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙腈或丙酮中進行反應，使用常用的沉澱或結晶技術得到相應的鹽類，從而製備得到通式(Ⅰ)化合物的鹽類。方法F本發明通式(Ⅰ)化合物對映體純形式的製備是基於應用光學活性的酸來拆分外消旋胺，在上述光學活性酸中，至少一個對映體可在通式(Ⅰ)化合物對映體及手性酸(例如酒石酸及二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及其它衍生物、蘋果酸、扁桃酸及其衍生物、樟腦磺酸及其它衍生物等)對映體之間形成非對映體鹽。所用的手性酸既可以其本身形式使用，也可與其它手性或非手性的無機和有機酸形成部分混合物，例如鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸，混合物中手性酸與無機和有機酸的摩爾比範圍是0.5％-50％。優選地，手性酸選自(-)二甲苯醯基-L-酒石酸和(+)-二甲苯醯基-D-酒石酸本身或各自與對甲苯磺酸的混合物。
反應可在合適的溶劑中進行，例如水、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷，以及任何可用於化學反應的溶劑。反應的溫度範圍為-20℃至反應混合物的回流溫度。非對映體鹽一旦形成，可用常規的方法進行分離，例如分步結晶，層析及其它方法。此拆分方法可用於拆分通過任意化學和物理方法獲得的通式(Ⅰ)化合物的外消旋體混合物(也就是說，混合物中兩種對映體的比例為1∶1)，或者用於拆分通過任意化學和物理方法獲得的通式(Ⅰ)化合物的非外消旋體混合物(混合物中其中一種對映體為主要成分)。
本發明提供了藥物組合物，其包含至少一種通式(Ⅰ)化合物或一種它們生理上可接受的鹽類以及可接受的藥用賦形劑。本發明還涉及通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的鹽類在製備具有止痛活性藥物方面的用途。
下列實施例說明了本發明新化合物的製備。其中還對不同應用領域內的一些使用方式以及可適用於本發明化合物的蓋侖(galenic)製劑進行了描述。
這些實施例的目的是說明本發明，無論如何不應限制本發明的範圍。方法A實施例1．5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑的製備使18g 5-(α-羥基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑，26.7g N-(2-氯代乙基)二甲基胺鹽酸鹽(氯代水合物)，150ml NaOH 50％,300ml甲苯以及1g四丁基溴化鋰組合的混合物在回流下振搖24小時。冷卻後，分出有機相，水洗滌，硫酸鈉乾燥，蒸發至幹。得到21.4g(87％) 5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑，其為油狀物。
按照與實施例1相同的製備方法可以得到實施例3-9中鑑定的化合物，產品的鑑定數據列於表1中。方法B實施例1．5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑的製備使8.7g 5-(α-羥基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑，6.23g 2-(二甲基氨基)乙醇以及0.5ml濃硫酸的80ml甲苯溶液組合的混合物在與Dean-Stark連接下，於回流溫度下振搖8小時。冷卻後，分出有機相，碳酸氫鈉和水洗滌，硫酸鈉乾燥，蒸發至幹。得到4.7g(40％) 5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑。
按照與實施例1相同的製備方法可以得到實施例3-9中鑑定的化合物，產品的鑑定數據列於表1中。方法C實施例16．5-(α-羥基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑的製備將3.2g硼氫化鈉加到3.2g 5-(α-氧-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑的100ml甲醇溶液中。混合物振搖1小時，加水。下一步用氯仿提取溶液，水洗滌，硫酸鈉乾燥，蒸發至於。得到2.9g(90％)5-(α-羥基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑，其為油狀物。
按照與實施例16相同的製備方法可以得到實施例17-20中鑑定的化合物，產品的鑑定數據列於表3中。方法D實施例16．5-(α-羥基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑的製備-5℃並氮氣氛下，將100ml 1.6M丁基鋰(butilite)己烷溶液滴加到11.6g N-甲基吡唑的100ml四氫呋喃酐溶液中。在-78℃下，向生成的懸浮液中滴加15.9g 2-噻吩甲醛(carboxaldehyde)的四氫呋喃酐溶液。混合物振搖4小時，使其溫度上升至-20℃，用100ml水使之水解。蒸除四氫呋喃，水層用氯仿提取。有機層用水洗滌，硫酸鈉乾燥，蒸發至於。將生成的粗品懸浮於石油醚中並進行傾析。得到23.5g(85％)5-(α-羥基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑，其為油狀物。
按照與實施例16相同的製備方法可以得到實施例17-21中鑑定的化合物，產品的鑑定數據列於表3中。方法E實施例2．5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽的製備將16.2g檸檬酸單水合物的40ml乙醇溶液加到20.5g 5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑的50ml乙醇溶液中。沉澱出31g(88％)5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，其為白色固體，熔點115-116℃。產品的鑑定數據列於表1中。
按照與實施例2相同的製備方法可以得到實施例12和13中鑑定的化合物，產品的鑑定數據列於表2中。方法F實施例11．(-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑的製備將12.09g(-)-二-O,O』-對甲苯醯基-L-酒石酸加到16.6g(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑的63ml異丙醇溶液中。然後使溶液冷卻，向其中加入158ml乙醚，沉澱出9.4g L-二甲苯醯基酒石酸鹽，其為白色固體。用1H-NMR、毛細電泳以及HPLC(AGP(α-糖蛋白)手性柱)測得其非對映體比例為94∶6。用0.16g(0.06當量)的對甲苯磺酸單水合物處理9.2g此固體，並在44ml異丙醇中進行重結晶。得到6.8g L-二甲苯醯基酒石酸鹽(95.4∶4.6)。接著使用91.3mg(0.046當量)對甲苯磺酸單水合物在30ml異丙醇中重結晶，得到5.55g鹽(97.7∶2.3)。最後使用38.1mg(0.023當量)對甲苯磺酸單水合物在異丙醇中重結晶，得到4.34g(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑L-二甲苯醯基酒石酸鹽(實施例15)，其為白色固體，熔點130-131℃；經HPLC(AGP(α-糖蛋白)手性柱)測定其對映體純度為98.5％(97％ee)；[α]D=-85.4(c=2.0 MeOH)。對(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑L-二甲苯醯基酒石酸鹽進行鏈烷化，定量地得到(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[α]D=-31.8(c=2.0 MeOH)。
按照與實施例11和15相同的製備方法可以得到實施例10和14中鑑定的化合物，產品的鑑定數據列於表2中。
表1
表2
表3 止痛活性對由苯基苯並醌引起的小鼠扭曲的抑制採用了Siegmund(E.Siegmud等人，Proc.Exp.Biol.Med.,1957,95,729)所述的方法。採用體重為17-22g的雄性Swiss小鼠，每組至少4隻。
腹膜內注射(i.p.)苯基對苯醌(0.02％乙醇/水-5％v/v與Evans藍的混合溶液，混合比例為0.1％ p/v,25ml/Kg)。注射後開始記錄扭曲次數，時間為15分鐘。在進行苯基苯並醌注射前60分鐘，將受試產物懸浮於阿拉伯膠(5％p/v)和蒸餾水中，並經口服給藥，劑量為160mg/Kg。對每種產物對扭曲產生的抑制進行測定，將其中一組扭曲動物作為對照參考。對照組中的動物僅在進行苯基苯並醌注射60分鐘前口服接受了載體。
下列表4中給出了一些實施例中產物的結果。
表4止痛活性對由苯基苯並醌引起的小鼠扭曲的抑制產物劑量160mg/Kg， 口服給藥產物 扭曲％抑制實施例171實施例265實施例545實施例937實施例12 52實施例13 87乙醯水楊酸 51N-乙醯基-對-氨基苯酚 34考慮到噻吩基吡咯基烷氧基乙胺衍生物具有良好的藥物動力學性質，因此其可以很滿意地用於人類和獸類的治療，尤其是治療中等至強度的疼痛，例如坐骨疼，腰疼，背疼，扭傷，骨折，脫臼，術後疼痛以及牙疼等。
在用於人類治療時，本發明化合物的給藥劑量是所治疾病嚴重程度的函數。通常的劑量為100-400mg/天。本發明化合物可以膠囊、片劑或注射溶液或懸浮液等形式給藥。
下面，將通過實施例的方式提供兩個本發明化合物的蓋侖(gelenic)劑型。藥物製劑可注射製劑的實施例(i.m,i.v.)實施例220mg氯化鈉 足量HCl 0.1N或NaOH 0.1N足量注射用水 1ml片劑實施例實施例230mg玉米澱粉 46mg膠態二氧化矽 1.15mg硬脂酸鎂 1.15mg聚乙烯吡咯烷酮K-90 4.60mg預膠凝化澱粉 4.60mg微晶纖維素 23mg乳糖，至 230mg
權利要求
1．通式(Ⅰ)噻吩基吡咯基烷氧基乙胺衍生物及其製藥學上可接受的鹽類， 其中RI為氫原子或滷原子，或1-4個碳原子的低級烷基；R2，R3和R4獨立代表氫原子或1-4個碳原子的低級烷基；並且Az為氮化雜環芳香五元N-甲基取代環，其含有1-3個氮原子，並具有通式(Ⅲ) 其中Z1,Z2和Z3獨立地代表氮原子或CH，條件是Z1,Z2或Z3中至少一個為CH。
2．權利要求1中所述化合物，其中的滷原子代表氟、氯或溴原子。
3．權利要求1中的化合物，其選自[1]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑；[2]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽；[3]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑；[4]2-(α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑；[5]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲基-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑；[6]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-甲基-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑；[7]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-溴-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑；[8]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-溴-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑；[9]5-{1-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-(2-噻吩)乙基}-1-甲基-1H-吡唑；[10](+)5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑；[11](-)5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑；[12](+)5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽；[13](-)5-(α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽；[14](+)5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑D-甲苯醯酒石酸鹽；[15](-)5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑D-甲苯醯酒石酸鹽。
4．製備權利要求1中通式(Ⅰ)噻吩基吡咯基烷氧基乙胺衍生物的方法，其包含使通式(Ⅳ)化合物 其中R1,R2和Az的定義同權利要求1；與通式(Ⅴ)化合物進行反應， 其中R3和R4的定義同權利要求1,X代表滷原子或離去基團。
5．製備權利要求1中通式(Ⅰ)噻吩基吡咯基烷氧基乙胺衍生物的方法，其包含使通式(Ⅵ)化合物 其中R1和R2的定義同權利要求1,Y代表滷原子、離去基團或羥基基團；與通式(Ⅶ)化合物進行反應， 其中R3和R4的定義同權利要求1。
6．製備得到權利要求1中通式(Ⅰ)噻吩基吡咯基烷氧基乙胺衍生物對映體純品的方法，其包括通過與對映體純的酸反應形成鹽，從而將通式(Ⅰ)外消旋混合物進行拆分。
7．獲得權利要求1中通式(Ⅰ)噻吩基吡咯基烷氧基乙胺衍生物生理上可接受的鹽類的方法，其包括在溶劑存在下，使通式(Ⅰ)化合物與無機酸或有機酸進行反應。
8．藥物組合物，其特徵在於至少含有一種權利要求1-3任意一個中所述的通式(Ⅰ)噻吩基吡咯基烷氧基乙胺衍生物或其生理上可接受的鹽類以及製藥學上可接受的賦形劑。
9．權利要求1-3任意一個中所述的通式(Ⅰ)噻吩基吡咯基烷氧基乙胺衍生物及其生理上可接受的鹽類在製備用於哺乳動物(包括人類)的具有止痛活性藥物方面的用途。
10．作為製備通式(Ⅰ)化合物中間體的通式(Ⅳ)化合物 其中R1和R2的定義同權利要求1,Az代表N-甲基吡咯。
11．權利要求10中的化合物，其選自[16]5-(α-羥基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑；[17]5-(α-羥基-3-甲基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑；[18]5-(α-羥基-5-甲基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑；[19]5-(α-羥基-5-溴-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑；[20]5-(α-羥基-4-溴-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑；[21]5-[1-羥基-1-(2-噻吩基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑。
12．製備權利要求10中通式(Ⅳ)化合物的方法，其中R2代表氫原子，其包含使通式(Ⅷ)化合物進行還原 其中R1的定義同權利要求1,Az代表N-甲基吡唑。
13．權利要求12所述的方法，其中所述的還原是在催化劑存在下使用還原劑進行，上述還原劑選自金屬氫化物或氫氣。
14．製備權利要求10中通式(Ⅳ)化合物的方法，其包含向通式(Ⅸ)羰基化合物 其中R1和R2的定義同權利要求1，中加入通式Az-M的有機金屬化合物，其中Az代表N-甲基吡唑，M代表鋰原子或格氏試劑的MgX功能基團，其中的X代表滷素。
15．製備權利要求10中通式(Ⅳ)化合物的方法，其包含向通式(Ⅹ)羰基化合物 其中R2的定義同權利要求1且Az代表N-甲基吡唑，中加入具通式(Ⅺ)的有機金屬試劑 其中R1的定義同權利要求1，M代表鋰原子或格氏試劑的MgX功能基團，其中的X代表滷素。
全文摘要
噻吩基吡咯基烷氧基乙胺(Ⅰ)其中RⅠ為氫原子,滷素或低級烷基基團;R2,R3和R4獨立代表氫原子或低級烷基基團;並且Az為五元氮化芳香N－甲基取代雜環,其含有1—3個氮原子,該類化合物在哺乳動物包括人類身體上具有止痛活性。使羥基噻吩吡咯(Ⅳ)衍生物與合適的N－(乙基)胺衍生物進行反應可以製得化合物(Ⅰ)。對於化合物(Ⅰ)的合成來說,化合物(Ⅳ)是有用的中間體。化合物(Ⅰ)可以應用於人類和/或獸類藥物。
文檔編號C07D409/06GK1303283SQ99806809
公開日2001年7月11日 申請日期1999年4月15日 優先權日1998年4月15日
發明者R·莫斯－維戴爾, B·安達魯茲－瑪塔洛, J·福裡格拉－康斯坦薩 申請人:埃斯蒂文博士實驗室股份有限公司