用於治療白細胞介素i介導之病理狀態的新的芳基或雜芳基-i-烷基-吡咯-2-羧酸的製作方法
2023-04-26 00:35:21 2
專利名稱：用於治療白細胞介素i介導之病理狀態的新的芳基或雜芳基-i-烷基-吡咯-2-羧酸的製作方法
白細胞介素-1是指一族由被刺激的巨噬細胞分泌的，引發多種生物學反應的分子。有關白細胞介素-1的活性可參見Murphy(BrithshJ.ofRheumatology，24(suppl1)6-9，1985)和Oppenheim等人(ImmunologyToday，245-55，1986)的綜述。
已述及白細胞介素-1可介導T淋巴細胞增殖作用和炎症急性期反應。還證明了熱原和早期發炎效應。白細胞介素1可誘導結締組織改變，並已證明在炎性疾病如類風溼性關節炎時，可誘導存在於骨侵蝕部位的間質細胞釋放降解酶(Billingham，Brit.J.Rheumatology，24(Suppl1)25-28，1985;Dayer，Brit.J.Rheumatology，24(Suppl.1)15-20，1985)。白細胞介素I(IL-I)在炎症的急性期可介導肝細胞產生急性期蛋白質(Whicher，Brit.J.Rheumatology，24(Suppl1)21-24，1985)。
白細胞介素1還作為介體參與炎性皮膚病-銀屑病病理過程(Campetal，J.Immunology，1373469-3474，1986;Ristwo，Proc.Natl.Acad.Sci，USA841940-1944，1987)。它對胰腺中產生胰島素的β細胞有細胞毒性，因此是產生某些類型糖尿病的因素(Bendtzen，etal，Science2321545-1547，1986;Marx，Science239257-258，1988).IL-I似乎還參予動脈硬化性損傷或粥樣斑塊的發展(Marx，Science239257-258，1988)。其可刺激血管平滑肌細胞的生長和增殖，在沒有或抑制內源性前列腺素的情況下這種作用更強，並可導致血管壁增厚如發生動脈硬化(Libbyetal，J.ClinInvest.，81487-498，1988)。
因此，最好能夠控制白細胞介素1的釋放及白細胞介素1介導的病理狀態如炎症、銀屑病、糖尿病及動脈硬化。同時需要在不產生因使用抗炎性類固醇及非類固醇抗炎劑所伴隨的付作用的情況下，控制並治療白細胞介素1介導的炎症。
本發明涉及式(Ⅰ)的芳基-和雜芳基-烷基-吡咯羧酸化合物
其中X是苯基、萘基或聯苯基(條件是當X是未被取代的苯基時，C1-C6必須是C1或C2以外的基團)，各基團可以是被選自一組包括C1-C4烷基的1個、2個或3個取代基取代或未取代的;或者X是硫化苯基或呋喃基，其可以是被選自一組包括C1-C4烷基的單一取代基取代或未取代的(條件是當X是未被取代的2-呋喃基時，(C1-C6)必須是C1以外的基團)-及其鹽。式Ⅰ的化合物用作白細胞介素1抑制劑，以有效地緩解白細胞介素1介導的病理狀態。
本文所說的(C1-C6)是指包含1至6個碳原子的直鏈或分支鏈烷基，其包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等，以及乙烯基、丙烯基、2-丙炔基、丁烯基、丁間二烯基、異丙烯基等。
本發明範圍內的芳基或雜芳基基團可在芳基或雜芳環之任何可利用的碳原子處連接到(C1-C6)鏈上。另外，當X是被1、2或3個取代基取代時，任意選擇的取代基可位於環的任何可利用之位置上。當X被1個以上的取代基取代時，各取代基是獨自被選擇的，以致多個取代基可以是相同或不同的。
任意選擇的C1-C4烷基取代基是指有1至4個碳原子的直鏈或分支鏈烷基基團，並包括如上述(C1-C6)鏈的那些適當基團。
本發明之化合物的例子包括1-(2-呋喃基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸;
1-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔(1，1′-聯苯基)-4-基甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔3-(2-呋喃基丙基)〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔6-(2-呋喃己基)〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-(2-萘基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔2-(2-噻吩基乙基)〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-(3，5-二甲基苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔2-(5-乙基)呋喃基甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-(3-呋喃基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸;
1-(5-苯基戊基)-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔(2，4，6-三甲基)-苯基甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔2-(4，4′-二甲基-1，1′-聯苯基-3-基乙基)〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔4-(3，3′-二甲基-1，1′-聯苯基-4-基丁基)〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔1-(2，7-二甲萘基甲基)〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔2-(3-〔1，8-二甲基〕萘基乙基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔3-(2-甲基)呋喃基甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔2-(3-甲基)噻吩基甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔4-(3-〔2-甲基〕噻吩基丁基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔3-(2-乙基)噻吩基甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔5-(3-〔1-乙基)萘基苯基)〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔2-(4-〔2-乙基〕呋喃基乙基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔4-(3′-乙基)-1，1′-聯苯基-4-基丁基〕1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔(4′-戊基)-1，1′-聯苯基-4-基甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔1-(2-己基)苯甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-(2-呋喃基乙基)-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔1-(4-叔丁基)苯甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸。
因為多數類別的化合物確實是治療上有效的，所以可從中選用某些更為突出的亞類或某些種化合物。例如，本發明優選的是其中X和吡咯基團間有1、2或3個碳原子鏈且X上無取代基的式Ⅰ化合物。尤其選用其中X是通過甲基基團與吡咯環連接之未被取代的呋喃基或未被取代的聯苯基的化合物。
可按下述反應流程1生產式Ⅰ的化合物。
反應流程1
其中X同式Ⅰ化合物中代表的基團，Y和Y′的意義如下所述。
按反應流程Ⅰ所示，可將X-烷基胺(Ⅱa)與2，5-二甲氧基四氫呋喃和冰醋酸一起回流以產生X-烷基-吡咯(Ⅲ)，或者使吡咯(溶於二甲基乙醯胺中)與X-(C1-C6)-Y(Ⅱb)(其中Y是氯、溴或碘，或甲磺醯酯或甲苯磺醯酯)反應以產生Ⅲ，然後與(CY′3CO)2O(其中Y′是氟、氯或溴)進行標準Friedel-Krafts醯化反應，使Ⅲ轉化為乙醯-吡咯化合物Ⅳ，再將Ⅳ與氫氧化鈉(NaOH)或氫氧化鉀(KOH)和水一起回流，最後用酸如丙二酸、鹽酸或醋酸酸化該化合物，即得到式Ⅰ的化合物。
下列具體實施例旨在舉例說明本發明化合物的合成方法，但並不以任何方式限定本發明的範圍。
實施例11-(2-呋喃基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸將糠胺(5.0g，51.5mMol)、2，5-二甲氧基四氫呋喃(6.8g，51.5mMol)和50ml冰醋酸加在100ml裝有回流冷凝器的圓底燒瓶內。加熱回流1-1 1/2 小時後，於減壓下蒸發至幹，得到8.5g暗色油狀物。在Kugelrohr裝置中蒸餾該油狀物，並於50-70℃和0.1mmHg壓力下收集得到4.9油狀的1-糠基吡咯。
在100ml圓底燒瓶內混合1-糠基吡咯(2.3g，15.6mMol)、15ml三氟醋酸酐(22.35g，106mMol)、50ml硝基甲烷和25ml無水二乙醚。將混合物於正氬環境下攪拌過夜。加熱反應混合物並蒸餾除去過量溶劑。於減壓下將混合物蒸發至幹，得到3.9g暗色油狀物。在Kugelrohr裝置中蒸餾該油狀物並於80-90℃和0.2mmHg壓力下收集產物，得3.0g無色油狀物，即1-(2-呋喃基甲基)-2-三氟乙醯基-1H-吡咯。該油狀物在100ml裝有回流冷凝器的圓底燒瓶內與50ml乙醇混合併加熱回流。加入3.0g溶於15ml水的氫氧化鈉，並使反應混合物回流3小時。蒸餾除去乙醇並加入50ml水。冷卻該混合物並用5.0g丙二酸使之酸化。過濾收集形成的沉澱。由乙腈中重結晶出固體沉澱物，得到白色粉末狀題目化合物，mp＝117-118℃，紅外吸收光譜為3400cm-1，1675cm-1，1530cm-1，1440cm-1，750cm-1。
按照實施例1的相似方法，用不同的起始材料代替糠基胺，分別製得下列化合物1.由3-糠基胺(或3-呋喃基甲胺)開始，製得1-(3-呋喃基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸。
2.由2-噻吩甲胺開始，製得1-(2-噻吩甲基)-1H-吡咯-2-羧酸。
3.由4-甲基-2-噻吩甲胺開始，製得1-〔2-(4-甲基)噻吩甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸。
4.由3-(3-呋喃丙基)胺開始，製得1-〔3-(3-呋喃丙基〕-1H-吡咯-2-羧酸。
5.由4-甲基-2-呋喃甲胺開始，製得1-〔2-(4-甲基)呋喃甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸。
實施例2
1-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸將苄胺(10.7g，0.1Mol)、2，5-二甲氧基四氫呋喃(13.2g，0.1Mol)和50ml冰醋酸混合加於裝有回流冷凝器的100ml圓底燒瓶中。加熱回流2小時後，於減壓下用旋轉蒸發器蒸發至幹，得到18.0g油狀殘留物。在Kugel-rohr裝置中，於85-120℃及0.25mmHg壓力下蒸餾該油狀物，得到11.5g(73%)1-苄基-1H-吡咯。
1-苄基-1H-吡咯(3.1g，20mMol)、三氯醋酸酐(7.4g，24mMol)和50ml幹醚(二乙醚)在100ml圓底燒瓶內室溫放置過夜，然後於減壓下使混合物蒸發至幹，得到5.0g黃色油狀1-苄基-2-三氯乙醯-1H-吡咯。在250ml圓底燒瓶內混合加入5.0g油狀物及100ml乙醇。加熱回流並加入溶於15ml水的3.0g氫氧化鈉。將反應混合物回流2小時，然後用50ml水稀釋。在冰水浴中冷卻混合物，並加入5.0g丙二酸酸化之。然後在500ml分液漏鬥中用二乙醚提取該混合物。用水和飽和氯化鈉溶液(鹽水)洗醚層。通過硫酸鈉過濾該醚層，並於減壓下蒸發至幹，得到2.8g褐色結晶固體。由乙腈中重結晶該固體物，得到1.3g題目化合物的白色絨毛狀結晶。mp＝130-133℃。
按照實施例2的相似方法，以不同的起始材料代替苄胺，分別製得下列化合物1.由3-苯基-1-丙胺開始，製得1-(3-苯丙基)-1H-吡咯-2-羧酸。
2.由對位丁基苄胺開始，製得1-〔(4-丁基)-苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸。
3.由鄰位己基苄胺開始，製得1-〔1-(2-己基)苯基甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸。
實施例31-(〔1，1′-聯苯基〕-4-基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸將吡咯(3.4g，51mMol)、2.0g60%氫化鈉(溶於油中)(51mMol)和50ml二甲基乙醯胺混入100ml圓底燒瓶中並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物中加入對位苯基苄基氯(10.1g，50mMol)並於室溫下攪拌過夜。然後將反應混合物在蒸汽浴中加熱2小時，冷卻混合物並用水和二乙醚稀釋。在500ml分液漏鬥中分離各層。用水洗醚層並通過硫酸鈉過濾，然後於減壓下蒸發乾燥，得到12.2g固體混合物。由乙腈中結晶該混合物，得到5.7g苯基苄基氯。於減壓下蒸發餘留的液體，得到6.5g半固體物。
在100ml圓底燒瓶中混合加入6.5g溶於50ml二乙醚的1-(對位苯基苄基)-1H-吡咯和10ml三氯醋酸酐，並於室溫下放置過夜。然後於減壓下將混合物蒸發至幹，得到殘留物。將殘留物溶解於200ml醚中，並用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗醚層。醚層通過硫酸鈉過濾並蒸發至幹，得到9.0g暗色油狀物。
將該油狀物在100ml乙醇中加熱回流，並加入溶於25ml水中的氫氧化鈉(5.0g)。使反應混合物回流2小時、冷卻並用5.0g丙二酸酸化。用醚提取沉澱物，蒸發除去醚後得到7.2g黃褐色粉末。由乙腈中重結晶即得到4.2g淺黃褐色粉末狀題目化合物。mp＝190℃。
按照實施例3的相似方法，用不同的起始材料代替對位苯基苄基氯，分別製得下列化合物1.由2-萘基甲基氯開始，製得1-(2-萘基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸。
2.由4-〔(1，1′-聯苯基)-4-基〕-丁基溴化物開始，製得1-〔4-(〔1，1′-聯苯基〕-4-基)丁基〕-1H-吡咯-2-羧酸。
3.由5-苯基戊基溴開始，製得1-(5-苯基戊基)-1H-吡咯-2-羧酸。
4.由4′-甲基-1，1′-聯苯基-4-基甲基氯開始，製得1-(4′-甲基-1，1′-聯苯基-4-基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸。
5.由1-甲基-2-萘基甲基氯開始，製得1-(1-甲基-2-萘基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸。
本發明的化合物可以以游離酸形式和鹽形式使用。術語「醫藥上可接受的鹽」是指任何式Ⅰ化合物的有機或無機加成鹽，其在與有效活性相一致的濃度時相對無毒性並對病人無害，因此由鹽導致的付作用並不能危及式Ⅰ鹼性化合物的有效性。這些鹽也包括在本發明的範圍之內。所說的鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、鹼土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽、與有機鹼如二環己胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的鹽、以及與胺基酸如精氨酸和賴氨酸形成的鹽等。最好選用無毒性、生理上可接受的鹽，但其他鹽也是可用的，如用於分離和純化產品，或用於研究目的。
可用常規方法生成鹽，如以游離酸形式的產物與一當量或多當量適當的鹼。在溶劑(如水)或對鹽不溶的介質中反應，然後經真空處理或凍幹，或使已有鹽的陽離子與適當離子交換樹脂上的其他陽離子交換以除去溶劑或介質。
式Ⅰ的化合物是白細胞介素Ⅰ抑制劑，可有效地緩解白細胞介素1介導的病理狀態。式Ⅰ的化合物一般可按產生白細胞介素1反應的有效量，給予那些需要控制白細胞介素1分泌，控制白細胞介素1介導的效應或炎症的哺乳動物。在給予本發明的化合物後，動物即可產生能作為客觀檢測指標的反應。可用這些化合物來抑制或治療白細胞介素1介導的病理狀態，如炎症、銀屑病、動脈硬化及糖尿病。
可用標準的已知方法檢測本發明化合物抑制白細胞介素1的特性。例如，利用下列方法證明了白細胞介素1的抑制活性。
給小鼠口服100mg/kg試驗化合物，16、24和40小時後殺死動物，收集、合併並離心洗滌腹膜細胞。將細胞懸浮在含抗生素的RMPI-1640培養基中並鋪敷在培養皿器。37℃保溫1小時後，除去未粘附的細胞，並向各孔內加入有或沒有脂多糖的RMPI培養基。脂多糖將誘導巨噬細胞分泌白細胞介素1。保溫6小時後，收集並過濾培養物懸浮液，以備檢測。
將小鼠胸腺細胞懸浮在富含胎牛血清和2-巰基乙醇的RPMI中。在平底培養皿中，在亞適量植物血凝素存在下，將等分的細胞懸液與等體積巨噬細胞培養物上清的稀釋液一起保溫72小時。取微量培養物用H3胸苷標記16小時並在玻璃纖維濾膜上收穫之。此時H3胸苷將摻入增殖細胞的DNA中。用液體閃爍計數法測定放射活性，以產生50%最大H3-胸苷摻入所需之稀釋度的倒數來表示白細胞介素1活性單位數。
表1中給出了式1化合物作為白細胞介素1抑制劑的試驗結果。
各化合物以100mg/kg的劑量口服給予3次(分別在處死前40、24和16小時)。
化合物11-(2-呋喃基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸化合物21-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸化合物31-(〔1，1′-聯苯基〕-4-基甲基)-1H吡咯-2-羧酸上述結果表明試驗化合物可顯著地抑制白細胞介素1釋放。
就本發明的目的來說，病人是指需要治療特定病理狀態、損傷或疾病的哺乳動物，包括人。用於治療白細胞介素1介導的病理狀態時，活性成分(即式Ⅰ的化合物)的給藥量可根據病人的具體情況而定，如被治療病人的年齡和性別，以及被治療之病理狀態的性質和程度。
可使用適於胃腸道外、口服或局部給藥的常規劑型，以適當配製的醫藥組合物，給需要進行這種治療的病人使用本發明的化合物，以期產生預期藥理作用。
靜脈內給藥時，活性成分的總量一般為大約0.1-30mg/kg體重，最好為1.0-10.0mg/kg體重。每單位劑量可含有5-525mg活性成分，每天可一次或多次給藥。例如，一50kg體重的病人，可每天給藥4次，每次50至700mg活性成分，每天總劑量為200至2800mg。
口服給藥時，一般活性成分的總量約為0.1至100mg/kg，最好1.0-50mg/kg。每一單位劑量可含有5至1000mg活性成分，每天可一次或多次給藥。例如，一50kg體重的病人，每天給藥四次，每次50至2500mg活性成分，每天的總劑量為200至10，000mg。
局部給藥的配方中，活性成分的總量一般為藥物組合物的0.01至15%(W/V)，最好是1%至10%(W/V)。一般局部組合物可以每天使用一次或多次，或者作為緩釋劑給藥，一劑活性成分可釋放一天或一天以上。
為了口服給藥，可按照製造醫藥組合物的已知方法，將化合物配製成固體或液體製劑，如膠囊劑、丸劑、片劑、錠劑、熔融物、粉劑、溶液、懸浮液或乳化液。固體單位劑型可以是含有表面活性劑、潤滑劑及惰性充填物如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉的普通硬或軟殼體白明膠型膠囊。任另一實施方案中，本發明的化合物可與常規基質如乳糖、蔗糖及玉米澱粉製成片劑，其中可加有粘合劑如阿拉伯膠、玉米澱粉或白明膠，用於確保服藥後使藥片破碎及解離的崩解劑如馬鈴薯澱粉、藻酸、玉米澱粉及瓜耳膠，用於改善成粒流動性及防止片劑材料與壓片模及穿孔器表面粘著的潤滑劑如滑石、硬脂酸或其鎂、鈣、鋅鹽、以及用於提高藥片的外觀質量並使之更易於被病人接受的染料、著色劑和香味劑。用於口服液體劑型中的適當賦形劑包括稀釋劑如水和醇類物質，如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，其中可以加或不加醫藥上可接受的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。
本發明的化合物也可以經胃腸道外途徑，即皮下、靜脈內、肌肉內或腹腔內途徑給藥;可注射的製劑溶於生理上可接受的稀釋劑內，作為藥用載體，其可以是無菌液體或液體的混合物，如水、鹽水、含水葡萄糖及相關的糖溶液、醇如乙醇、異丙醇或十六烷基醇、二元醇如丙二醇或聚乙二醇，酮縮醇如2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醇，醚如聚(乙二醇)400，油、脂脂酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙醯化脂肪酸甘油酯，其中可以加或不加醫藥上可接受的表面活性劑如肥皂或去汙劑、懸浮劑如果膠、Carbomers、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素，或乳化劑及其他醫藥輔助劑。
可用於本發明胃腸道外給藥配方中的油包括石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄欖油、凡士林油及礦物油。適用的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸。適用的脂肪酸酯有油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。適用的皂類物質包括脂族鹼金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽，適用的去汙劑包括陰離子去汙劑，如二甲基二烷基滷化銨、烷基吡啶鎓滷化物及烷基胺醋酸酯;陰離子去汙劑如烷基、芳基和烯烴磺酸酯，烷基、烯烴、醚和一硫酸甘油酯，以及磺基琥珀酸酯;非離子去汙劑如脂族胺氧化物、脂肪酸鏈烷醇醯胺及聚氧乙烯聚丙烯共聚物;兩性去汙劑如烷基-β-氨基丙酸酯、2-烷基咪唑啉季銨鹽及其混合物。
本發明的胃腸道外使用的組合物(溶液)中一般含有約0.5至25%(重量)活性成分。也可以使用防腐劑和緩衝劑。為了減小或消除對注射部位的刺激，組合物內可含有一種親水一親脂平衡(HLB)約為12至17的非離子型表面活性劑。其中表面活性劑的量約為5-15%(疊量)。表面活性劑可以是有上述HLB值的單一成分，也可以是有所需HLB值的兩種或多種成分的混合物。
用於胃腸道外給藥配方中表面活性劑為聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，如脫水山梨醇一油酸酯及環氧丙烷與丙二醇縮合形成之環氧乙烷與疏水鹼的高分子量加合物。
醫藥組合物可以是無菌可注射水懸浮液形式的。可使用適當的分散劑或潤滑劑以及懸浮劑，按照已知方法配製這樣的懸浮液，如可使用羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠;分散或潤溼劑可以是天然存在的磷脂如卵磷脂，烯化氧與脂肪酸的縮合產物，如聚氧乙烯硬脂酸酯，環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物，如十七碳乙烯氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，環氧乙烷與衍生於脂肪酸和己糖醇之偏酯的縮合產物如聚氧乙烯山梨一油酸酯，或環氧乙烷與衍生於脂肪酸和己糖醇酐之偏酯的縮合產物如聚氧乙烯山梨一油酸酯。
懸浮液也可含有一種或多種防腐劑如苯甲酸乙醋或對位羥基苯甲酸丙酯;一種或多種著色劑;一種或多種香味劑;以及一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
可將活性成分懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或礦物油如液體石蠟中配製油狀懸浮液。油狀懸浮液可含有增稠劑如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。無菌可注射製劑也可以是溶於無毒的胃腸道外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液。適用的稀釋劑和溶劑有水、林格氏液及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油也常用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用包括合成的一或二甘油酯在內的任何溫和的固定油。也可在可注射製劑中使用脂肪酸，如油酸。
本發明的組合物也可配製成直腸給藥的栓劑形式。可將藥物與適當的無刺激性賦形劑混合來製備這些組合物，所說的賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液態，從而可使在直腸內熔融而釋放藥物。例如，這樣的材料有可可脂和聚乙二醇。
可分散的粉末和顆粒均適於製備水懸浮液。其中包含活性成分與分散或潤滑劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。適用的分散或潤溼劑及懸浮劑的例子如上文所述。另外，甜味劑，香味劑及著色劑等其他賦形劑也已在上文中提到。
本發明的醫藥組合物也可以是水包油型乳狀液形式的。油相可以是植物油如液體石蠟或植物油的混合物。適用的乳化劑可以是(1)天然樹膠如阿拉伯樹膠和黃蓍樹膠，(2)天然磷脂如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生於脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，如脫水山梨醇-油酸酯，(4)所說的偏酯與環氧乙烷的縮合產物，如聚氧乙烯脫水山梨醇-油酸酯。該乳狀液也可含有甜味劑和香味劑。
可與甜味劑如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製成糖漿和酏劑。這種製劑也可含有潤藥，防腐劑，香味劑和著色劑。
本發明的化合物也可以局部給藥，即配製成軟膏、霜劑、洗劑、凝膠、膠凍、敷料、硬膏、粉末、泥罨敷劑或糊劑外用於皮膚或黏膜部位。可依照標準的及Remington′sPharmaceuticalScience，16thEd.1980.ArthurOsol，Editor，MackPublishingCompamy，Easton，Pennsylvania中介紹的方法配製本發明化合物的局部應用的醫藥組合物。
必要時，本發明的組合物也可含有其他醫藥上常用的配料，一般是指載體或稀釋劑。為利於保存本發明的組合物，可以加入抗氧化劑如抗壞血酸或其他適當防腐劑。可利用常規方法以適當劑型製備這些組合物。
下列具體實施例在於舉例說明本發明的組合物，但它們並不構成對本發明範圍的限定。
實施例4由下列成分製備片劑1-(2-呋喃基乙基)-1H-吡咯-2-羧酸250mg澱粉40mg滑石10mg硬脂酸鎂10mg
實施例5由下列成分製備膠囊劑1-〔1-(4-叔丁基)-苯基甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸400mg滑石40mg羧甲基纖維素鈉40mg澱粉120mg實施例6由下列成分製備乳劑1-(〔1，1′-聯苯基〕-4-基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸4.0g鯨醋醇7.0g一硬脂酸甘油酯PEG408.0g二乙二醇硬脂酸酯6.0g聚乙二醇40037.5g純化水37.5g合併非水相成分，攪拌下加熱至60℃，並加入本發明的化合物，混合直至使之分散均勻或溶解。加熱純化水至60℃並於攪拌下加入非水相中。經持續攪拌將所得乳液冷卻到室溫。
也可將游離酸形式或組合物形式的式Ⅰ化合物用作研究和診斷工具，或用作分析對照物或標準品等。因此，本發明包括含惰性載體及有效量式Ⅰ化合物或其鹽的組合物。惰性載體可以是任何不與被攜帶之化合物相互反應的材料，並可為被攜帶的化合物提供支持介質、運輸、分裝工具及可檢測材料等。有效量的化合物，是指該化合物的量足可以預期方式達到或產生期望的效果，或在特定方法中發揮預期的影響。
對本領域內普通技術人員來說，顯然可以在不違背本發明的精神或範圍的前提下，對本發明作出某些改動或改進。
權利要求
1.製備式(Ⅰ)化合物
其中X是苯基、萘基或聯苯基，各基團可以是被選自一組包括C1-C4烷基的1、2或3個取代基取代或未取代的，條件是當X是未被取代的苯基時，(C1-C6)必須是甲基或C2以外的基團，當X是未被取代的萘基時，(C1-C6)必須是甲基以外的基團，而且當X是被取代的苯基及(C1-C6)是乙基時，取代基必須是除4-甲基以外的基團；或者X是硫代苯基或呋喃基，各基團可以是被選自一組包括C1-C4烷基的單個取代基取代或未被取代的，條件是當X是未被取代的呋喃基時，(C1-C6)必須是甲基以外的基團-的方法，該方法包括回流式的化合物與2，5-二甲氧基四氫呋喃和冰醋酸，使其產物與式的化合物-其中Y′是氟或溴-進行標準的Freidel-Krafts醯化反應，回流乙醇中的醯化產物與氫氧化鈉或氫氧化鉀和水的混合物，最後酸化該溶液並收集式Ⅰ的化合物。
2.根據權利要求1的方法，其中式1化合物中的(C1-C6)鏈是1、2或3個碳原子。
3.根據權利要求1的方法，其中式1化合物中的(C1-C6)鏈是1、2或3個碳原子，且X可以是被取代或未取代的苯基。
4.根據權利要求1的方法，其中式1化合物中的(C1-C6)鏈是1、2或3個碳原子，且X是未被取代的呋喃或未被取代的硫代苯基。
5.根據權利要求1的方法，其中式1化合物中的(C1-C6)鏈是1、2或3個碳原子，且X是未被取代的聯苯基。
6.根據權利要求1的方法，其中式1化合物為1-〔3-(2-呋喃基)丙基〕-1H-吡咯-2-羧酸。
7.根據權利要求1的方法，其中式1化合物為1-(3-呋喃基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸。
8.根據權利要求1的方法，其中式1化合物為1-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸。
9.根據權利要求1的方法，其中式1化合物為1-(〔1，1′-聯苯基〕-4-基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸。
全文摘要
本發明涉及用於治療白細胞介素I介導之病理狀態的新的芳基或雜芳基-I-烷基-吡咯-2-羧酸化合物。
文檔編號C07D207/333GK1044653SQ9010043
公開日1990年8月15日 申請日期1990年1月31日 優先權日1989年1月31日
發明者帕克·羅哲·阿蘭, 庫·喬治 申請人:默裡爾多藥物公司