一種製備鹽酸吡格列酮的工藝改進方法
2023-04-26 03:41:21
專利名稱：一種製備鹽酸吡格列酮的工藝改進方法
技術領域：
本發明涉及噻唑烷二酮類藥物鹽酸吡格列酮的工藝改進方法。
背景技術：
鹽酸吡格列酮是一種噻唑烷二酮類化合物(TZD)，屬胰島素增敏劑，用於治療II
型糖尿病。其結構式如下所示
formula see original document page 3中國專利CN1003934B中報導了鹽酸吡格列酮及製備方法，其路線如下所示，formula see original document page 3該方法是將胺化合物重氮化，在銅催化劑的作用下與丙烯酸酯反應，即所謂的 Meerwein芳化反應得到滷代酯，滷代酯與硫尿反應得到亞胺化合物；亞胺化合物水解即得 目標產物。該方法中有很多缺點-Meerwein在生產中很拿控制，因為該反應過程放熱且過 程中放出N2，可能產生危險；Meerwein反應副產物多，精製困難；原料中所用的丙烯酸酯具 有惡臭，操作時需要特別的防護；處理帶金屬的廢液；製備亞胺化合物的收率極低。歐洲專利EP257781和EP506273提供了另一條鹽酸吡格列酮的合成路線，如下所
示formula see original document page 4該路線的主要缺點，一是得到吡格醛和噻唑烷二酮縮合得到化合物(III)純度 較低，帶入產品中後難以精製除去；二是化合物(III)氫化不完全，導致成品中雜質偏高， 難以達到藥用活性成份對單個雜質含量<0. 15%的要求；三是氫化條件苛刻，氫化壓力 高或者催化劑用量很大；四是氫化收率偏低，EP257781報導的收率為54. 2% 67. 7%， EP506273報導的收率為72%。PCT專利申請W0200558827對EP257781進行了改進，其通過將吡格醛與一種 酸(例如甲酸)形成鹽對吡格醛進行提純，再加鹼游離，再與噻唑烷二酮進行縮合形成式 (III)化合物，再加入鹽酸形成式(III)化合物的鹽酸鹽，然後該鹽酸鹽氫化還原得到鹽酸
吡格列酮。formula see original document page 4PCT專利申請W02008142706提出了通過形成式(III)化合物的硫酸鹽，再進行氫 化得到硫酸吡格列酮，加鹼游離、再用鹽酸溶液處理得到鹽酸吡格列酮，其合成路線表示所 示formula see original document page 4
但是該路線中化合物(III)的硫酸鹽合成收率低(52. 67% )；氫化、成鹽步驟收率 偏低，僅為56. 1%，且該專利申請文件中未提及產品的純度。本發明人參照W0200558827的方法，擬不通過吡格醛成鹽的步驟，設計了如下的
實驗路線formula see original document page 5 但本發明人通過實驗研究發現，化合物(III)通過形成鹽酸鹽的精製效果並不 好，導致帶入成品中化合物(III)超標；且化合物(III)的還原過程產生的單個雜質通過一 次精製後仍大於0. 15%。
發明內容
本發明的目的是提供一種製備鹽酸吡格列酮的工藝改進方法，使化合物(III)中 雜質明顯降低，並且氫化徹底，產品純度符合藥用要求。本發明的第一個方面是提供了一種製備鹽酸吡格列酮的工藝改進方法，採用的技 術方案包含以下步驟(a)在溶劑中將5-[[4-[2-(5_乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亞甲基]_2， 4-噻唑二酮(III)與甲磺酸反應得到5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亞 甲基]-2，4-噻唑二酮甲磺酸鹽(IV)；(b)在有機溶劑和催化劑存在下，將化合物(IV)氫化還原得到吡格列酮甲磺酸鹽 (V)；(c)吡格列酮甲磺酸鹽(V)加鹼游離得到吡格列酮，再用鹽酸酸化得到鹽酸吡格 列酮。上述過程的反應式表示如下
formula see original document page 5(II) 上述方案中，其中步驟(a)所述的溶劑優選為乙醇，每克化合物(III)優選使 用5.0ml 10.0ml的乙醇；甲磺酸用量與化合物(III)用量的摩爾比優選為1.0 1 1. 5 1。步驟(b)所述的有機溶劑優選為甲醇、乙醇、二氧六環、DMF、乙酸，進一步優選為 乙醇或乙酸；所述催化劑優選為鈀碳，當使用7%鈀碳，催化劑所需的用量相對於底物(IV) 的重量比優選為0. 1 1 0. 2 1 ；氫化還原的反應溫度優選為50 120°C，進一步優選 為80 100°C ；氫化還原過程的壓力優選為3 lOkg/cm2。步驟(c)所述的鹼可以選用氨水、碳酸氫鈉或碳酸鈉，優選使用氨水；鹽酸酸化過 程可使用鹽酸乙醇溶液。上述反應的操作過程大致如下在反應瓶中加入化合物(III)、甲磺酸、溶劑，加 熱攪拌回流，冷卻、過濾、烘乾得到化合物(IV)；將化合物IV、催化劑和有機溶劑投入氫化 釜中，排空後再通入氫氣加壓，加熱至一定溫度使氫化反應完成；反應結束後，過濾，濃縮， 加入水攪拌析出固體，所得固體用鹼溶液調節至PH至中型或鹼性，過濾得到固體；所得固 體再加鹽酸酸化得到鹽酸吡格列酮；再用乙醇精製一次即可得到成品。本發明的第二個方面是提供了一個新的中間體化合物，即5-[[4-[2-(5_乙 基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亞甲基]-2，4-噻唑二酮甲磺酸鹽(IV)。formula see original document page 6
(IV)本發明的優點在於，將化合物(III)製成形成化合物(IV)後，非常令人意外地純 度顯著地提高了，因此可避免將其中的雜質帶入成品；其次，通過以化合物(IV)作為氫化 還原底物，一是氫化徹底，能使產品中(III)的含量少於0. 1%，有效地避免了化合物(III) 的殘留問題；二是氫化條件溫和，氫化過程壓力低，催化劑用量較少，氫化收率很高；三是 後處理操作簡便，由於大部分雜質僅為還原過程產生的雜質，因此只需要用乙醇精製一次 即可合格。
具體實施例方式實施例1(5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亞甲基]_2，4_噻唑二酮甲磺酸 鹽(IV)的製備將5-[[4-[2-(5_乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亞甲基]_2，4_噻唑二酮 (111)27. 2g(HPLC純度96. )、甲磺酸7. 74g和乙醇136ml加入至250ml反應瓶中，加熱 回流1小時，冷卻、過濾、烘乾得白色固體(IV) 32. 5g。收率95%，HPLC 純度99. 5%。實施例2鹽酸吡格列酮(I)的製備將實施列1得到白色固體(IV) 10g、冰醋酸50ml,7% Pd/C(幹)1. 3g加入氫化釜 中，排空空氣，充入氫氣，加壓至8 lOkg/cm2，加熱至95°C條件下催化氫化48小時。過濾 除去鈀碳，鈀碳再用少量的冰醋酸洗滌，合併濾液，濃縮得到油狀物。加入100ml水，攪拌析出白色固體，過濾。將過濾得到的白色固體用25%濃氨水調節pH值至7 9左右，過濾、烘乾得到吡格列酮7. 4g，收率為93. 5%。在所得的吡格列酮中加入30%的鹽酸乙醇溶液4g、 乙醇105ml，加熱回流至全部溶解，冷卻析出得到白色固體，烘乾得到粗品。粗品用100ml乙 醇重結晶，過濾、烘乾得到鹽酸吡格列酮6. 4g。 收率(按IV計)73. 4%，HPLC純度:99. 87%，單個雜質均小於0. 1%0
權利要求
一種製備鹽酸吡格列酮的工藝改進方法，包含如下步驟(a)在溶劑中將5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亞甲基]-2，4-噻唑二酮(III)與甲磺酸反應得到5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亞甲基]-2，4-噻唑二酮甲磺酸鹽(IV)；(b)在有機溶劑和催化劑存在下，將化合物(IV)氫化還原得到吡格列酮甲磺酸鹽(V)；(c)吡格列酮甲磺酸鹽(V)加鹼游離得到吡格列酮(II)，再用鹽酸酸化得到鹽酸吡格列酮(I)。FSA00000099467800011.tif
2.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(a)所述的溶劑優選為乙醇，每克化合物(III)優選使用5.0ml 10. 0ml的乙醇。
3.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(a)所述的甲磺酸用量與化合物(III)用量 的摩爾比優選為1.0 1 1.5 1。
4.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(b)所述的有機溶劑優選為甲醇、乙醇、二氧 六環、DMF或乙酸。
5.根據權利要求4所述的方法，其中步驟(b)所述的有機溶劑優選為乙醇或乙酸。
6.根據權利1中所述的方法，其中步驟(b)所述的催化劑優選為鈀碳。
7.根據權利1中所述的方法，其中步驟(b)氫化還原的反應溫度優選為50 120°C。
8.根據權利7中所述的方法，其中步驟(b)氫化還原的反應溫度優選為80 100°C。
9.根據權利1中所述的方法，其中步驟(b)氫化還原的反應壓力為3 lOkg/cm2。
10.5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亞甲基]_2，4-噻唑二酮甲磺酸鹽(IV)。formula see original document page 2(IV)
全文摘要
本發明公開了一種製備鹽酸吡格列酮的工藝改進方法，通過將5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亞甲基]-2，4-噻唑二酮(III)形成新的中間體化合物即式(III)的甲磺酸鹽達到精製(III)的目的；另一方面以式(III)的甲磺酸鹽為氫化原料，經氫化、加鹼游離、鹽酸酸化後得到鹽酸吡格列酮，具有氫化條件溫和、氫化徹底且產品純度高等優點。
文檔編號C07D417/12GK101824032SQ20101016920
公開日2010年9月8日 申請日期2010年4月23日 優先權日2010年4月23日
發明者劉創偉, 甘立新, 羅蘭慶, 蘆啟鋒 申請人:浙江華海藥業股份有限公司