一種氮哌酮的合成方法
2023-04-25 09:30:31
專利名稱：一種氮哌酮的合成方法
技術領域：
本發明涉及有機化學合成領域，尤其涉及一種氮哌酮的合成方法。
技術背景氮哌酮(Azaperone)，又稱為司靜寧(Stresnil、 Suicalm),化學名稱為1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡咬基)-哌嗪基]-1 -丁酮，其結構式如下氮哌酮(Azaperone)氮哌酮是獸醫臨床上重要的丁醯苯類神經安定藥，它能選擇性地抑制 思維、情感等精神活動。常用醫用製劑為4%注射液，可單獨用藥，也可 與埃託啡、芬太尼等耳關合用藥。其主要機理是通過阻斷中腦邊緣系統多巴胺受體(即抑制多巴胺對腺 苷酸環化酶的興奮作用)，阻斷傳入衝動從側枝進入腦幹網狀結構上行激 活系統(即阻斷a-受體作用)，從而抑制外周感覺刺激引起的驚醒反應，使 大腦皮層興奮性下降，產生鎮靜及嗜睡。氮哌酮最早是由比利時揚森製藥公司獨立開發及生產的，美國專利 2979508公開了 一種氮哌酮的合成方法，該方法合成i 各線如下該方法採用了有機合成當中廣泛應用的一個經典反應一傅克反應，具 有很多優點，但通過該方法合成氮哌酮會排出大量氯化氫氣體，並且合成 完成後需要處理大量的三氯化鋁廢水，隨著目前環保要求的提高，該方法 的環保成本比較大。發明內容本發明提供了一種環保成本小、工藝簡單、操作方便且得率高的氮哌 酮的合成方法。一種氮哌酮的合成方法，包括以下步驟(1) 在催化劑條件下，對氟溴苯(I )與3-丁炔-l-醇經偶聯反應得 到4-(4-氟苯基)-3-丁炔-1-醇(II );上述偶耳關反應為Sonogashira反應，關於Sonogashira反應的才幾理目前 還不是十分明確， 一般認為是零價鈀在起催化作用。這種零價鈀的催化成 分可以是提前製備好的試劑，如四-(三苯基磷)-把，或是在反應中當場由 二價的鈀鹽生成，例如二-(三苯基磷)-二氯化鈀和二-(三苯基磷)-二醋酸鈀， 可以在反應中被轉化成具有催化活性的零價鈀。有市售產品，但也可以在 反應體系中直接使用二氯化鈀和醋酸鈀與三苯基磷反應形成二-(三苯基 磷)-二氯化鈀和二_(三苯基磷)_二醋酸鈀，反應時三苯基磷與二氯化鈀或醋酸釔的摩爾比為2.5: 1 ~6: 1，然後被還原為零價的鈀。採用一價銅鹽碘化 亞銅作為助催化劑。催化劑包括主催化劑零價把化合物和助催化劑碘化亞銅，對氟溴苯與 主催化劑零價把化合物的摩爾比1: 0.002~ 1: 0.004，碘化亞銅與主催化劑 零價釔化合物的摩爾比為1: 1 ~2: 1。反應溫度為80~50°C。(2) 4-(4-氟苯基)-3-丁炔-l-醇(II )與磺醯氯反應得到磺酸酯(III ); 反應溫度為0~25°C。磺醯氯為曱磺醯氯、對曱苯磺醯氯或對硝基苯磺醯氯 (3 )磺酸酯(III )與l-(2-吡啶基)-哌。秦反應得到1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡咬基)-哌嗪基]-l-丁炔(IV );反應溫度為80 ~ IO(TC ， pH為8 ~ 10。 (4 )在汞鹽催化和酸性條件下，l-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡咬基)-哌溱基]-l-丁炔(IV )經叄鍵水合反應得到氮哌酮(v )。 反應溫度為60 ~ 80°C , pH為1 - 2。 上述方法的反應過程如下圖所示本發明提供了一種氮哌酮的合成方法，該方法工藝簡單，三廢排放量 小，環保成本低，而且得率較高，具有廣泛得應用前景。
具體實施方式
實施例1(1)在250rnL三口燒瓶中，將對氟溴苯(10g, 57.49mmol)加入三 乙胺(20mL， 143.79mmol)中，用氮氣鼓泡30分鐘後，繼續在氮氣保護 下加入三苯基磷(0.149g, 0.57mmol)、石典化亞銅(0.043g, 0.23mmol), 加熱攪拌至80°C,加入二氯化4巴(0.040g, 0.23mmol)，溶液呈紅棕色， 體系80。C保持30分鐘，開始滴加3-丁炔-l-醇(5.0mL, 63.78mmol)，體 系呈鵝黃色，約3.5小時滴完，繼續攪拌2小時，製得粗產物。粗產物純化加入20mL蒸餾水溶解反應過程中產生的粗產物，減壓 蒸掉部分的三乙胺，用(3x20mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶劑萃取，合 並萃取液，用無水疏酸鈉乾燥，減壓蒸乾得到紅棕色油狀物。以石油醚: 乙酸乙酯=2:1為流動相，矽膠柱層析得到4-(4-氟苯基)-3-丁炔-l-醇7.04 g (得率75% )。(2 )取100mL圓底燒瓶，將4-(4-氟苯基)-3-丁炔-l-醇(lg, 6.09mmo1) 溶於二氯曱烷(5mL)後加入三乙胺(3.4mL， 24.44mmo1),冰浴下攪拌， 體系穩定在0。C左右後緩慢滴加曱磺醯氯(0.52mL, 6.7mmo1),體系呈淡 黃色，半小時滴完，撤掉水浴，繼續攪拌反應半小時，得到粗產物。。粗產物純化加入15mL蒸餾水於粗產物中，減壓蒸乾大部分的三乙 胺和二氯曱烷，用(3xl5mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶劑萃取，合併萃 取液，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸乾得到黃色油狀物。以石油醚:乙酸乙酯 =2:1為流動相，矽膠柱層析得到l-(4-氟苯基)-4-曱磺酸酯基-l-丁炔1.29g (得率94% )。(3 )在100mL三口瓶中，加入曱苯(20mL )和蒸餾水(20mL ),將 l-(4-氟苯基)-4-曱磺酸酯基-l-丁炔(0.9g， 3.7mmo1)與l-(2-吡啶基)-派溱 (0.67g， 4.07mmo1 )加入混合體系中，並投入石友酸氬鈉(0.4 g，， 4.81mmo1 )， 調節pH值為8。在氮氣保護下，攪拌加熱至100。C，繼續反應6小時，得 到粗產物。粗產物純化將粗產物靜置分層，用(2x20mL)乙酸乙酯和石油醚 混合溶劑萃取水層，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸乾溶劑，得到 椋色的固體。用少量乙酸乙酯溶解，以石油醚乙酸乙酯=1:1為流動相， 矽膠柱層析得到l-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡咬基)-哌。秦基]-l-丁炔0.98g (得率 85%)。用乙酸乙酯-石油醚重結晶得到白色晶體，熔點127-128°C。(4 )在250 mL三口瓶中，將1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡咬基)-派溱基]-1-丁炔(1.5g, 4.8mmol)溶於曱醇(10mL)後加入氧化汞(0.04g, 0.18mmo1) 與濃硫酸(0.41mL， 8.10mmo1)及蒸餾水(0.83mL, 83mmo1)配成的硫 酸汞溶液，調節pH值為l,加熱至80。C，反應2小時，製得粗產物。粗產物的純化於粗產物中加入15mL蒸餾水，用^灰酸鈉調pH至弱 鹼性，減壓蒸掉大部分曱醇，後用(3xl5mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶 劑萃取水層，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸乾溶劑，用石油醚-乙酸乙酯重結晶得白色片狀晶體1.31g( 840/0),熔點91-92°C,即得到純 淨的氮派酮。實施例2(1 )在250mL三口燒瓶中，將對氟溴苯(5g， 28.74mmol)加入三 乙胺(15mL， 107.84mmol)中，用氮氣鼓泡30分鐘後，繼續在氮氣保護 下加入三苯基磷(0'089g， 0.34mmo1)、石典化亞銅(0.022g, 0.115mmo1)， 加熱攪拌至80。C，加入二氯化鈀(0.0089g， 0.057mmo1)，溶液呈紅棕色， 體系80。C保持30分鐘，降溫至50°C，開始滴加3-丁炔-l-醇(2.5mL, 33.96mmo1)，體系呈鵝黃色，約3.5小時滴完，繼續攪拌3小時，製得粗 產物。粗產物純化加入20mL蒸餾水溶解反應過程中產生的粗產物，減壓 蒸掉部分的三乙胺，用(3x20mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶劑萃取，合 並萃取液，用無水疏酸鈉乾燥，減壓蒸乾得到紅棕色油狀物。以石油醚: 乙酸乙酯=2:1為流動相，矽膠柱層析得到4-(4-氟苯基)-3-丁炔-l-醇3.64g (得率78% )。(2 )取100mL圓底燒瓶，將4-(4-氟苯基)-3-丁炔-l-醇(lg， 6.09mmo1) 溶於二氯曱烷(5mL)後加入三乙胺(3.4mL， 24.36mmo1)，體系穩定在 25。C左右時緩慢滴加曱磺醯氯(0.52mL, 6.7mmo1),體系呈淡黃色，半小 時滴完，繼續攪拌反應1.5小時，得到粗產物。粗產物純化加入15mL蒸餾水於粗產物中，減壓蒸乾大部分的三乙 胺和二氯曱烷，用(3xl5mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶劑萃取，合併萃 取液，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸乾得到黃色油狀物。以石油醚:乙酸乙酯 =2:1為流動相，矽膠柱層析得到l-(4-氟苯基)-4-曱磺酸酯基-l-丁炔1.23g (得率90% )。(3)在100mL三口瓶中，加入曱苯(12mL)和蒸餾水(12mL)，將 1_(4-氟苯基)-4-曱磺酸酯基-1-丁炔(2.20g, 9.08mmo1)與l-(2-吡咬基)-哌 。秦(1.93g， 9.99mmo1 )加入混合體系中，並才更入石灰酸氫鈉(lg,, 11.8mmo1), 調節pH值為10。在氮氣保護下，攪拌加熱至80。C,繼續反應8小時，得 到粗產物。粗產物純化將粗產物靜置分層，用(2x20mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶劑萃取水層，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸乾溶劑，得到棕色的固體。用少量乙酸乙酯溶解，以石油醚:乙酸乙酯=1:1為流動相， 矽膠柱層析得到l-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-旅。秦基]-l-丁炔2.02g (得率 72%)。也可以用乙酸乙酯-石油醚重結晶得到白色晶體，熔點127-128°C。 (4 )在250 mL三口瓶中，將1-(4-氟苯基)-4_[4-(2-吡啶基)-哌嗪基]-1-丁炔(0.36g， 1.2mmo1 )溶於曱醇(3mL )後加入氧化汞(0.008lg, 0.037mmo1) 與濃硫酸(0.41mL， 8.10mmo1)及蒸餾水(0.83mL, 83mmo1)配成的硫 酸汞溶液，調節pH值為2，加熱至6(TC，反應3小時，製得粗產物。粗產物的純化於粗產物中加入15mL蒸餾水，用碳酸鈉調pH至弱 鹼性，減壓蒸掉大部分曱醇，後用(3xl5mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶 劑萃取水層，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸乾溶劑，用石油醚-乙酸乙酯重結晶得白色片狀晶體0.318(84%)，熔點91-92°C，即得到純 淨的氮哌酮。實施例3(1)在250mL三口燒瓶中，將對氟溴苯(10g, 57.49mmo1)加入三乙胺(20mL, 143.79mmo1)中，用氮氣鼓泡30分鐘後，繼續在氮氣保護下加入四-(三苯基磷)-釔(0.266g， 0.23mmo1)、碘化亞銅(0.043g，0.23mmo1),加熱攪拌至80°C,溶液呈黃綠色，保持30分鐘，開始滴加3-丁炔-l-醇(5.0mL, 63.78醒o1),體系呈黃色，約3.5小時滴完，繼續攪拌2小時，製得粗產物。粗產物純化加入20mL蒸餾水溶解反應過程中產生的粗產物，減壓蒸掉部分的三乙胺，用(3x20mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶劑萃取，合併萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸乾得到紅棕色油狀物。以石油醚:乙酸乙酯=2:1為流動相，矽膠柱層析得到4-(4-氟苯基)-3-丁炔-l-醇6.98g (得率74。/。)。(2 )取100mL圓底燒瓶，將4-(4-氟苯基)-3-丁炔-l-醇(lg， 6.09mmo1) 溶於二氯曱烷(5mL)後加入三乙胺(3.4mL， 24.44mmo1 )，冰浴下攪拌， 體系穩定在O'C左右後加入對甲苯石黃醯氯(1.50g， 6.7mmo1)，體系呈淡黃 色，攪拌半小時，撤掉水浴，繼續攪拌反應半小時，得到粗產物。粗產物純化加入15mL蒸餾水於粗產物中，減壓蒸乾大部分的三乙胺和二氯甲烷，用(3xl5mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶劑萃取，合併萃 取液，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸乾得到黃色油狀物。以石油醚:乙酸乙酯 =2:1為流動相，矽膠柱層析得到l-(4-氟苯基)-4-甲磺酸酯基-l-丁炔1.20g (得率87% )。(3 )在100mL三口瓶中，加入曱苯(20mL )和蒸餾水(20mL )，將 l-(4-氟苯基)-4-曱磺酸酯基-l-丁炔(0.9g, 3.7mmo1)與l-(2-吡啶基)-哌嗪 (0.67g， 4.07mmo1 )加入混合體系中，並投入碳酸氫鈉(0.4 g，， 4.81mmo1 )， 調節pH值為8。在氮氣保護下，攪拌加熱至100。C，繼續反應6小時，得 到粗產物。粗產物純化將粗產物靜置分層，用(2x20mL)乙酸乙酯和石油醚 混合溶劑萃取水層，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸乾溶劑，得到 棕色的固體。用少量乙酸乙酯溶解，以石油醚:乙酸乙酯=1:1為流動相， 矽膠柱層析得到l-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌溱基]-l-丁炔0.98g (得率 85%)。用乙酸乙酉旨-石油醚重結晶得到白色晶體，熔點127-128°C。(4 )在250 mL三口瓶中，將1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-旅嗪基]-1-丁炔(1.5g， 4.8mmol)溶於曱醇(10mL)後加入氧化汞(0.04g, 0.18mmo1) 與濃硫酸(0.41mL, 8.1Ommo1)及蒸餾水(0.83mL， 83mmol)配成的硫 酸汞溶液，調節pH值為l，加熱至80。C，反應2小時，製得粗產物。粗產物的純化於粗產物中加入15mL蒸餾水，用碳酸鈉調pH至弱 鹼性，減壓蒸掉大部分曱醇，後用(3xl5mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶 劑萃取水層，合併有才幾相，無水碌u酸鈉乾燥，減壓蒸乾溶劑，用石油醚-乙酸乙酯重結晶得白色片狀晶體1.31g(840/。)，熔點91-92°C，即得到純 淨的氮旅酮。實施例4(1 )在250mL三口燒瓶中，將對氟溴苯(5g， 28.74mmo1)加入三 乙胺(15mL， 107.84mmo1)中，用氮氣鼓泡30分鐘後，繼續在氮氣保護 下加入三苯基磷(0扁g， 0.34mmo1)、碘化亞銅(0.022g， 0.115mmo1), 加熱攪拌至80。C,加入醋酸把(0.013g， 0.057mmo1),溶液呈紅棕色，體 系80。C保持30分鐘，降溫至50°C，開始滴加3-丁炔-l-醇(2.5mL, 33.96mmo1),體系呈鵝黃色，約3.5小時滴完，繼續攪拌3小時，製得粗產物。粗產物純化加入20mL蒸餾水溶解反應過程中產生的粗產物，減壓 蒸掉部分的三乙胺，用(3x20mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶劑萃取，合 並萃取液，用無水疏酸鈉乾燥，減壓蒸乾得到紅棕色油狀物。以石油醚: 乙酸乙酯=2:1為流動相，矽膠柱層析得到4-(4-氟苯基)-3-丁炔-l-醇3.60g (得率77% )。(2 )取100mL圓底燒瓶，將4-(4-氟苯基)-3-丁炔國l-醇(lg, 6.09mmo1) 溶於二氯曱烷(5mL)後加入三乙胺(3.4mL, 24.36mmo1),體系穩定在 25。C左右時緩慢滴加曱磺醯氯(0.52mL， 6.7mmo1),體系呈淡黃色，半小 時滴完，繼續攪拌反應1.5小時，得到粗產物。粗產物純化加入15mL蒸餾水於粗產物中，減壓蒸乾大部分的三乙 胺和二氯曱烷，用(3xl5mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶劑萃取，合併萃 取液，無水疏酸鈉乾燥，減壓蒸乾得到黃色油狀物。以石油醚:乙酸乙酯 =2:1為流動相，矽膠柱層析得到l-(4-氟苯基)-4-曱磺酸酯基-l-丁炔1.29g (得率94% )。(3)在100mL三口瓶中，加入曱笨(12mL)和蒸餾水(12mL)，將 l-(4-氟苯基)-4-曱磺酸酯基-l-丁炔(2.20g， 9.08mmo1)與l-(2-吡咬基)-哌 嗪(1.93g， 9.99mmo1 )加入混合體系中，並投入石灰酸氬鈉(lg，， 11.8mmo1 )， 調節pH值為10。在氮氣保護下，攪拌加熱至80。C,繼續反應8小時，得 到粗產物。粗產物純化將粗產物靜置分層，用(2x20mL)乙酸乙酯和石油醚 混合溶劑萃取水層，合併有機相，無水疏酸鈉乾燥，減壓蒸乾溶劑，得到 棕色的固體。用少量乙酸乙酯溶解，以石油醚:乙酸乙酯=1:1為流動相， 矽膠柱層析得到l-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌。秦基]-l-丁炔1.72g (得率 61%)。也可以用乙酸乙國旨-石油醚重結晶得到白色晶體，熔點127-128°C。 (4 )在250 mL三口瓶中，將1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌溱基]-1-丁炔(0.36g, 1.2mmo1 )溶於曱醇(3mL )後加入氧化汞(0.0081g， 0.037mmo1) 與濃硫酸(0.41mL， 8.10mmo1)及蒸餾水(0.83mL, 83mmo1)配成的硫 酸汞溶液，調節pH值為2，加熱至60。C,反應3小時，製得粗產物。粗產物的純化於^f且產物中加入15mL蒸餾水，用^f友酸鈉調pH至弱 鹼性，減壓蒸掉大部分甲醇，後用(3xl5mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶劑萃取水層，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸乾溶劑，用石油醚-乙酸乙酯重結晶得白色片狀晶體0.31g(84。/。)，熔點91-92°C,即得到純 淨的氮哌酮。實施例5(1 )在250mL三口燒瓶中，將對氟溴苯(10g, 57.49mmo1)加入三 乙胺(20mL， 143.79mmo1)中，用氮氣鼓泡30分鐘後，繼續在氮氣保護 下加入二-(三苯基碌)-二氯化鈀(0.161g, 0.23mmo1)和石典化亞銅(0.043g, 0.23mmo1),加熱攪拌至80°C，溶液呈紅棕色，體系80。C保持30分鐘， 開始滴加3-丁炔-l-醇(5.0mL， 63.78mmo1)，體系呈鵝黃色，約3.5小時 滴完，繼續攪拌2小時，製得粗產物。粗產物純化加入20mL蒸餾水溶解反應過程中產生的粗產物，減壓 蒸掉部分的三乙胺，用(3x20mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶劑萃取，合 並萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸千得到紅棕色油狀物。以石油醚: 乙酸乙酯=2:1為流動相，矽膠柱層析得到4-(4-氟苯基)-3-丁炔-l-醇6.89g (得率73% )。(2 )取100mL圓底燒瓶，將4-(4-氟苯基)-3-丁炔-l-醇(lg， 6.09mmo1) 溶於二氯曱烷(5mL)後加入三乙胺(3.4mL， 24.44mmo1),冰浴下攪拌， 體系穩定在Ot:左右後加入對硝基苯磺醯氯(0.15g, 6.7mmo1)，體系呈淡 黃色，攪拌半小時，撤掉冰浴，繼續攪拌反應l小時，得到粗產物。。粗產物純化加入15mL蒸餾水於粗產物中，減壓蒸乾大部分的三乙 胺和二氯曱烷，用(3xl5mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶劑萃取，合併萃 取液，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸乾得到黃色油狀物。以石油醚:乙酸乙酯 =2:1為流動相，矽膠柱層析得到l-(4-氟苯基)-4-曱磺酸酯基-l-丁炔U3g (得率82% )。(3 )在100mL三口瓶中，加入曱苯(20mL )和蒸餾水(20mL )，將 l-(4-氟苯基)-4-曱磺酸酯基-l-丁炔(0.9g, 3.7mmo1)與l-(2-吡咬基)-哌嗓 (0.67g， 4.07mmo1 )加入混合體系中，並才更入石友酸氫鈉(0.4 g,, 4.81mmo1), 調節pH值為8。在氮氣保護下，攪拌加熱至IO(TC，繼續反應6小時，得 到粗產物。粗產物純化將粗產物靜置分層，用(2x20mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶劑萃取水層，合併有機相，無水硫酸鈉千燥，減壓蒸乾溶劑，得到棕色的固體。用少量乙酸乙酯溶解，以石油醚乙酸乙酯=1:1為流動相， 矽膠柱層析得到l-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌嗪基]-l-丁炔0.98g (得率 85%)。用乙酸乙酯-石油醚重結晶得到白色晶體，熔點127-128°C。(4 )在250 mL三口瓶中，將1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌嗪基]-1-丁炔(1.5g， 4.8mmol)溶於甲醇(10mL)後加入氧化汞(0.04g, 0.18mmo1) 與濃硫酸(0.41mL， 8.1Ommo1)及蒸餾水(0.83mL, 83mmo1)配成的硫 酸汞溶液，調節pH值為l,加熱至80。C,反應2小時，製得粗產物。粗產物的純化於粗產物中加入15mL蒸餾水，用碳酸鈉調pH至弱 鹼性，減壓蒸掉大部分曱醇，後用(3xl5mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶 劑萃取水層，合併有機相，無水石克酸鈉乾燥，減壓蒸乾溶劑，用石油醚-乙酸乙酯重結晶得白色片狀晶體1.31g(84。/。)，熔點91-92°C，即得到純 淨的氮哌酮。
權利要求
1. 一種氮哌酮的合成方法，包括以下步驟(1)在催化劑條件下，對氟溴苯與3-丁炔-1-醇經偶聯反應得到4-(4-氟苯基)-3-丁炔-1-醇；(2)4-(4-氟苯基)-3-丁炔-1-醇與磺醯氯經磺醯酯化反應得到磺酸酯；(3)在鹼性條件下，磺酸酯經1-(2-吡啶基)-哌嗪取代反應得到1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌嗪基]-1-丁炔；(4)在汞鹽催化和酸性條件下，1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌嗪基]-1-丁炔經叄鍵水合反應得到氮哌酮。
2. 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的步驟(1)中 的催化劑包括主催化劑零價4巴化合物和助催化劑碘化亞銅。
3. 根據權利要求2所述的合成方法，其特徵在於所述的對氟溴苯與 主催化劑零價鈀化合物的摩爾比為1:0.002- 1:0.004。
4. 根據權利要求2所述的合成方法，其特徵在於所述的助催化碘化 亞銅與主催化劑零價鈀化合物的摩爾比為1: 1 ~2: 1。
5. 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的步驟(1 )中 的反應溫度為50 ~ 80°C ，反應時間為5 ~ 7小時。
6. 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的步驟(2)中 的反應溫度為0~25°C,反應時間為1 2小時。
7. 根據權利要求1所迷的合成方法，其特徵在於所述的磺醯氯為曱 磺醯氯、對曱苯磺醯氯或對硝基苯磺醯氯。
8. 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的步驟(3)中 的反應溫度為80~ IO(TC, pH為8 10，反應時間為6 8小時。
9. 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的步驟(4)中 的反應溫度為60~80°C, pH為l 2，反應時間為2-3小時。
全文摘要
本發明公開了一種氮哌酮的合成方法，包括以下步驟在催化劑條件下，對氟溴苯與3-丁炔-1-醇偶聯反應得到4-(4-氟苯基)-3-丁炔-1-醇；4-(4-氟苯基)-3-丁炔-1-醇與磺醯氯反應得到磺酸酯；在鹼性條件下，磺酸酯與1-(2-吡啶基)-哌嗪反應得到1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌嗪基]-1-丁炔；在汞鹽催化和酸性條件下，1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌嗪基]-1-丁炔，經叄鍵水合反應得到氮哌酮。本發明方法工藝簡單，三廢排放量小，環保成本低，而且得率較高，具有廣泛得應用前景。
文檔編號C07D213/00GK101270080SQ20081006104
公開日2008年9月24日 申請日期2008年5月7日 優先權日2008年5月7日
發明者姜申德, 張啟明, 光 楊, 柯秋璇, 蔡明德 申請人:浙江啟明藥業有限公司