一種合成4,6位取代3,-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法

2023-05-11 02:03:06

專利名稱：一種合成4,6位取代3,-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及一種通過對醛基取代環丙烷類化合物擴環合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法。該方法是由氮雜環卡賓的前體鹽與鹼作用現場生成的氮雜環卡賓催化醛基取代的環丙烷類化合物擴環的反應，高效的合成醛基取代4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物。

背景技術：
近年來，有機小分子催化由於其合成容易，結構修飾方便，無重金屬殘留等優點在全世界範圍內引起了學術界和工業界的廣泛關注[(a)Seayad，J.；List，B.Org.Biomol.Chem.2005，3，719-724.(b)Dalko，P.I.；Moisan，L.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，5138-5175.]，其中由氮雜環卡賓為催化劑催化的有機反應在近年來更是取得了迅速的發展[a)H.Stetter，Angew.Chem.1976，88，695；Angew.Chem.Int.Ed.1976，15，639；b)M.S.Kerr，J.Read de Alaniz，T.Rovis，J.Am.Chem.Soc.2002，124，10298；c)A.E.Mattson，A.R.Bharadwaj，K.A.Scheidt，J.Am.Chem.Soc.2004，126，2314；d)M.S.Kerr，T.Rovis，J.Am.Chem.Soc.2004，126，8876；e)J.Read de Alaniz，T.Rovis，J.Am.Chem.Soc.2005，127，6284；f)Q.Liu，T.Rovis，J.Am.Chem.Soc.2006，128，2552；g)Y.Hachisu，J.W.Bode，K.Suzuki，J.Am.Chem.Soc.2003，125，8432；h)D.Enders，O.Niemeier，T.Balensiefer，Angew.Chem.2006，118，1491；Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，1463；i)H.Takikawa，Y.Hachisu，J.W.Bode，K.Suzuki，Angew.Chem.2006，118，3572；Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，3492-3494；j)M.He，G.J.Uc，J.W.Bode，J.Am.Chem.Soc.2006，128，15088；k)G.-Q.Li，L.-X.Dai，S.-L.You，Chem.Commun.2007，852，1)Marion，N.；Díez-González，S.；Nolan，S.P.Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，2988；m)Enders，D.；Niemeier，O.；Henseler，A.Chem.Rev.2007，107，5606；n)Wong，F.T.；Patra，P.K.；Seayad，J.；Zhang，Y.；Ying，J.Y.Org.Lett.2008，10，2333；o)Zhao，H.；Foss Jr.，F.W.；Breslow，R.J.Am.Chem.Soc.2008，130，12590；p)Liu，Q.；Perreault，S.；Rovis，T.J.Am.Chem.Soc.2008，130，14066；q)Phillips，E.M.；Wadamoto，M.；Roth，H.S.；Ott，A.W.；Scheidt，K.A.Org.Lett.2009，11，105.]。在這一領域中，我們最近發展了由氮雜環卡賓催化醛基取代環丙烷類化合物的擴環反應，可以高效的合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物，而這類化合物是一類重要的合成中間體，在有機合成和醫藥領域有著廣泛的應用[a)Rosenthal，D.；Grabowich，P.；Sabo，E.F.；Fried，J.J.Am.Chem.Soc.1963，85，3971；b)Mandal，A.K.；Jawalker，D.G.Tetrahedron Lett.1986，27，99；c)Kume，T.；Iwasaki，H.；Yamamoto，Y.；Akiba，K.Tetrahedron Lett.1988，29，3825；d)Mandal，A.K.；Jawalker，D.J.J.Org.Chem.1989，54，2364；e)Robl，J.A.Tetrahedron Lett.1990，31，3421；f)Thang，S.H.；Rigg，D.J.Synth.Commun.1993，23，2355；g)Harrowven，D.C.；Hannam，J.C.Tetrahedron 1999，55，9333；h)Zhang，F.-Y.；Corey，E.J.Org.Lett.2000，2，1097；i)Ruhemann，S.J.Chem.Soc.Trans.1910，97，457；j)E1-Kholy，I.E.；Rafla，F.K.；Mishrikey，M.M.J.Org.Chem.1966，31，2167；k)E1-Kholy，I.E.；Mishrikey，M.M.；Abdoul-Ela，S.L.J.Heterocyclic Chem.1982，19，1329；1)Katritzky，A.R.；Denisko，O.V.J.Org.Chem.2002，67，3104；m)Tozawa，T.；Nagao，H.；Yamane，Y.；Mukaiyama，T.Chem.AsianJ.2007，2，123；n)Zhu，M.-K.；Wei，Q.；Gong，L.-Z.Adv.Synth.Catal.2008，350，1281；o)Wang，J.；Yu，F.；Zhang，X.-J.；Ma，D.-W.Org.Lett.2008，10，2561.]。
目前文獻中高效的合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法報導還不多，儘管近年來人們發展了一些條件溫和的合成吡喃-2-酮的方法，但產物的5-位一般都需要拉電子基團存在，而對於5位不含取代基的4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的合成還不多，其中絕大多是在強酸性條件，或者高溫條件下有相應的酸或者酯自身縮合得到，反應條件比較苛刻，難以控制，操作困難。因而發展一種操作方便，條件溫和，而且高效的合成5位不含取代基的4，6-位多取代吡喃-2-酮衍生物的方法依然是一個很有挑戰性的課題。本發明人發展的利用氮雜環卡賓前體鹽與鹼作用，現場生成手性氮雜環卡賓或者直接用手性氮雜環卡賓這一有機小分子催化劑，通過對醛基取代的環丙烷類化合物這一方便易得的底物擴環，可以高效的合成5位不含取代基的吡喃-2-酮類化合物，對這類化合物的合成有著重要的意義。


發明內容
本發明目的是要提供一種高效的合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法。
本發明的方法是一種高效的合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物方法。該方法是由氮雜環卡賓前體鹽與鹼作用現場生成手性氮雜環卡賓作為催化劑，也可以直接用手性氮雜環卡賓作為催化劑。
本發明的方法所合成的4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的分子通式是
式中R1任意選自各種取代的芳基或者C1-C16的烷基的等，R2或R3任意選自H、含C1-C16的烷基、氨基、C1～C18的烷氧基或滷素原子等； 醛基取代環丙烷類化合物的結構式為

其中R1任意選自取代的芳基或者C1-C16的烷基的等；R2或R3任意選自H、含C1-C16的烷基、氨基、烷氧基或者滷素原子等；當用氮雜環卡賓前體鹽與鹼作用現場生成手性氮雜環卡賓作為催化劑時，氮雜環卡賓的前體鹽的結構式可以是任意光學純的或其對映體，如下結構式，但不受圖示所限

或
當直接用氮雜環卡賓作為催化劑時，氮雜環卡賓的結構式可以是任意光學純的或其對映體，如下結構式，但不受圖示所限

或
其中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16或R17為H、C1-C16的烷基、芳基、取代芳基；所述取代的芳基上的取代基為C1～C18的烷基、C1～C18的烷氧基或取代的胺基，上述各取代基可單獨成鍵或者相互之間成鍵形成C5-C7的環烷基、芳基、取代芳基、含N、O、S的雜芳基或雜環烷基；A1，A2，A3，A4為Cl-、Br-、BF4-或ClO4-。
所述的鹼是三乙胺、1，8-二氮雜二環[5，4，0]十一碳-7-烯、1，5-二氮雜二環[4，3，0]壬-5-烯、碳酸銫、磷酸鉀、二(三甲基矽基)氨基鈉、二(三甲基矽基)氨基鋰、二(三甲基矽基)氨基鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或二異丙基乙基胺； 所述的醛基取代環丙烷類化合物、手性氮雜環卡賓前體鹽或手性氮雜環卡賓、鹼的摩爾比為10.01—0.20—0.2。
當用氮雜環卡賓前體鹽與鹼作用，現場生成手性氮雜環卡賓催化該反應時，所述的消旋的醛基取代環丙烷類化合物、氮雜環卡賓前體鹽和鹼的的摩爾比10.01—0.20.01—0.2。推薦摩爾比為10.050.1。尤其推薦反應的摩爾比為醛基取代環丙烷類化合物氮雜環卡賓前體鹽鹼＝10.050.3。
當直接用氮雜環卡賓催化該反應時，所述醛基取代環丙烷類化合物、手性氮雜環卡賓和鹼的的摩爾比10.01—0.20-0.3。尤其推薦反應的摩爾比為消旋的醛基取代小環胺類化合物手性氮雜環卡賓鹼＝10.050.2。
反應溫度推薦為0℃至120℃，進一步推薦反應溫度為25℃至70℃。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17同前所述。
本發明中所提到的烷基、烴氧基、醯基等，除非另外說明，均推薦碳數為1～18的基團，進一步推薦碳數為1～10的，尤其推薦碳數為1～5的。本發明中所提到的環烷基，除非另外說明，均指碳數為3～18的基團，進一步推薦碳數為3～10的，尤其推薦碳數為3～7的。本發明中所提到的芳基，除非另外說明，均指苯基、C5～C10的含N、O或S的雜環基，推薦為苯基。本發明中提到的雜芳基，推薦C5～C10的含N、O和S的雜環基。
本發明方法中，所述有機溶劑可以是極性或非極性溶劑。如苯、四氯化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、環己烷、正己烷、正庚烷、二氧六環或乙腈等。
採用本發明方法所得產物可以經過重結晶，薄層層析，柱層析減壓蒸餾等方法加以分離。如用重結晶的方法，推薦溶劑為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。推薦溶劑可為二氯甲烷—正己烷、異丙醇—石油醚、乙酸乙酯—石油醚、乙酸乙酯—正己烷或異丙醇—乙酸乙酯—石油醚，乙醚—石油醚等混合溶劑。用薄層層析和柱層析方法，所用的展開劑為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。推薦溶劑可為異丙醇—石油醚、乙酸乙酯—石油醚、乙酸乙酯—正己烷或異丙醇—乙酸乙酯—石油醚，乙醚—石油醚等混合溶劑，其體積比可以分別是極性溶劑非極性溶劑＝10.1—500。例如乙醚石油醚＝10.1—50，乙酸乙酯石油醚＝10.1—50。
本發明提供了一些新的4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物

其中例如R1為苯基、對甲基苯基、苄基、烷基苯基；R2，R3為苯基、對甲基苯基、苄基、烷基。該類化合物可以經常規的反應將不飽和雙鍵還原以及與胺類化合物反應生成吡啶-2-酮類化合物，從而具有廣泛的應用。
本發明提供了一種有效的由氮雜環卡賓前體鹽與鹼作用，現場生成的氮雜環卡賓或者直接用氮雜環卡賓作為催化劑，由醛基取代的環丙烷類化合物高效率的合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法。與現有方法相比，該方法可適用於多種取代的醛基取代環丙烷類化合物，反應條件溫和，操作簡便。另外，反應中無需加入任何金屬鹽類化合物，從而有利於藥物的生產和處理。且反應的產率也較好。

具體實施例方式 通過下述實施例將有助於理解本發明，但並不限制本發明的內容。
實施例1噻唑類氮雜環卡賓前體鹽的製備 室溫氬氣保護下，在一乾燥的反應管中將4，5-二甲基噻唑或者4-甲基-5-羥乙基噻唑(1.0mmol)溶於10mL乾燥的乙腈中，在快速攪拌的條件下，將(1.0mmol)的溴化苄或者苄氯緩慢的滴加到體系中，回流3個小時。待反應結束，自然冷卻至室溫，在快速攪拌下，向體系中緩慢滴加乙酸乙酯30mL，體系有大量白色固體析出，靜置。過濾，得白色固體，即為噻唑類卡賓的前體鹽。
C1溴化(3-苄基-4，5-二甲基噻唑) 3-Benzyl-4，5-dimethylthiazolium bromide
固體，91％產率。′H NMR(300MHZ，DMSO)6多或少7.492-7.324(m，5H)，5.809(s，2H)，2.499(s，3H)，2.327(s，3H)；MS(m/z，相對強度)204(M，13.6)，171(8)，142(10.4)，114(72.81)，91(100). C2溴化[3-苄基-4-甲基-5-(β-羥基乙基)噻唑] 3-Benzyl-5-(β-ethoxyethyl)-4-methy thiazolium Bromide
白色固體，82％產率；′H NMR(300MHz，CDCl3)11.51(s，1H)，7.35(m，5H)，6.12(d，2H，J＝5.2Hz)，3.49-3.65(m，4H)，3.01(t，2H，J＝5.4Hz)，2.42(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7.0Hz). C32-mesityl-6，7-dihydro-5H-pyrrolo[2，1-c][1，2，4]triazol-2-ium chloride
1H NMR(300MHz，CD3OH)δ 2.21(s，6H)，2.37(m，3H)，2.84-2.94(m，2H)，3.23-3.35(m，2H)，4.54(t，2H，J＝7.2Hz)； C41，3，4-triphenyl-4H-1，2，4-triazol-1-ium perchlorate
MS(m/z，相對強度)397(M+，100)，398(22)，399(32) C51，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑鹽酸鹽 1，3-Bis(2，6-diisopropylphenyl)imidzaolium chloride
MS(m/z，rel.intensity)397(M+，100)，398(22)，399(32). C61，3-二(均三甲基苯基)咪唑鹽酸鹽 1，3-Bis(2，4，6-trimethylphenyl)imidazolium chicride
MS(m/z，相對強度)340(M+，100)，341(23)，342(32). C72-phenyl-6，10b-dihydro-4H，5aH-5-oxa-3，10cdiaza-2-azoniacyclopenta [c]fluorene tetrafluoroborate
消旋或者手性化合物 MS(m/z，相對強度)337(M+，100)，336(24)，338(20). C82-Pentafluorophenyl-6，10b-dihydro-4H，5aH-5-oxa-3，10cdiaza-2-azoniacyclopenta[c]fluorene tetrafluoroborate

消旋體或者手性化合物 MS(m/z，相對強度)380(M+，100)，381(20)，382(2). C92-(2，4，6-trimethylphenyl)-6，10b-dihydro-4H，5aH-5-oxa-3，10cdiaza--2-azoniacyclopenta[c]fluorene tetrafluoroborate

消旋體或者手性化合物 MS(m/z，相對強度)419(M+，100)，418(25)，420(24)。
實施例2催化劑及反應條件的優化 Table1.氮雜環卡賓催化劑篩選a

a1條件7a(0.2mmol)，20mol％催化劑.，和30mol％ 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，四氫呋喃(THF)(1.0mL)，40℃.b用1H NMR測定.c產率(Isolated yield). Table2.反應條件篩選α


α反應條件7a(0.2mmol)，x mol％ 5，和y mol％ 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，在溶劑(1.0mL)中. b分離產率(Isolated yields)。其中，DCM是二氯甲烷，toluene甲苯，EtOAc是乙酸乙酯，DMSO是二甲基亞碸，dioxane是二氧六環。
實施例33，4-二氫吡喃-2-酮類化合物的合成
室溫氬氣保護下，在一乾燥的反應管中將2-醯基-1-甲醯基環丙烷7(1.0mmol)，噻唑鹽5(0.05mmol)，DBU(45μL)，

分子篩(100mg)，溶於5mL乾燥的1，4-二氧六環中，在65℃下攪拌，待反應結束，自然冷卻至室溫，硅藻土過濾，二氯甲烷洗滌，蒸乾溶劑，柱層析(乙醚/石油醚＝1/4-1/8)得到化合物8。
P14，6-二苯基-3，4-二氫吡喃-2-酮 4，6-diphenyl-3，4-dihydropyran-2-one
無色油狀液體，92％產率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.80(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝15.9Hz)，3.04(dd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝15.9Hz)，3.98(m，1H)，5.97(d，1H，J＝3.9Hz)，7.26-7.44(m，8H)，7.66-7.69(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 36.9，37.2，104.2，124.6，127.0，127.5，128.5，129.1，129.2，132.1，141.4，150.7，167.7. P24-對甲氧基苯基-6-苯基-3，4-二氫吡喃-2-酮 4-(4-methoxyphenyl)-6-phenyl-3，4-dihydropyran-2-one
無色油狀液體，85％產率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.75(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝15.9Hz)，2.99(dd，1H，J1＝6.6Hz，，J2＝15.9Hz)，3.79(s，3H)，3.90(m，1H)，5.94(d，1H，J＝4.5Hz)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，7.37-7.41(m，3H)，7.65-7.68(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 36.4，37.1，55.3，104.6，114.4，124.6，128.0，128.5，129.1，132.1，133.4，150.5，158.9，167.8；IR(thinfilm)vmax(cm-1)＝1769，1611，1513，1252，1180，1020，830，763，692；MS(EI，m/z，相對強度)105(M-175，100)，280(M+，21)；HRMS(EI)計算值(calcd for)C18H16O3(M+)280.1099實測值(Found)280.1094. P34-(4-溴苯基)-6-苯基-3，4-二氫吡喃-2-酮 4-(4-bromophenyl)-6-phenyl-3，4-dihydropyran-2-one
無色油狀液體，75％產率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.76(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝15.9Hz)，3.02(dd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝15.9Hz)，3.93(m，1H)，5.91(d，1H，J＝4.5Hz)，7.14(d，2H，J＝8.4Hz)，7.38-7.44(m，3H)，7.48(d，2H，J＝8.1Hz)，7.65-7.68(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 36.7，103.4，121.4，124.7，128.6，128.7，129.4，131.9，132.2，140.4，151.1，167.2；IR(thin film)vmax(cm-1)＝2924，2847，1705，1687，1488，1448，1410，1248，1204，1010，816，690；MS(EI，m/z，相對強度)105(M-175，100)，328(M+，7)；HRMS(EI)calcd for C17H13O2Br(M+)328.0099 Found328.0105. P44-(3-氯苯基)-6-苯基-3，4-二氫吡喃-2-酮 4-(3-chlorophenyl)-6-phenyl-3，4-dihydropyran-2-one
淺黃色液體，78％產率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.78(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝15.9Hz)，3.03(dd，1H，J1＝6.6Hz，，J2＝15.9Hz)，3.95(m，1H)，5.92(d，1H，J＝4.5Hz)，7.14-7.33(m，4H)，7.39-7.41(m，3H)，7.51-7.69(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 36.7，37.0，103.2，124.7，125.2，127.2，127.8，128.6，129.4，130.4，131.9，134.9，143.4，151.2，167.1；IR(thin film)vmax(cm-1)＝2925，1770，1596，1476，1213，1145，1040，1021，761，693；MS(EI，m/z，相對強度)105(M-179，100)，284(M+，11)；HRMS(EI)calcd for C17H13O2Cl(M+)284.0604Found284.0594. P56-苯基-3，4-二氫吡喃-2-酮 6-phenyl-3，4-dihydropyran-2-one
無色油狀液體，50％產率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.50-2.68(m，3H)，2.71(t，2H，J＝7.5Hz)，5.84(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝4.5Hz)，7.34-7.39(m，3H)，7.61(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 19.2，28.3，100.2，124.4，128.5，128.9，132.4，150.9，168.7. P64-甲基-6-苯基-3，4-二氫吡喃-2-酮 4-methyl-6-phenyl-3，4-dihydropyran-2-one
無色油狀液體，55％產率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.21(d，3H，J＝6.9Hz)，2.36-2.46(m，1H)，2.75-2.85(m，2H)，5.75(d，1H，J＝3.6Hz)，7.33-7.41(m，3H)，7.59-7.63(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 20.3，26.1，36.5，106.7，124.5，128.5，128.9，132.3，149.6，168.8. P76-苯基-4-丙基-3，4-二氫吡喃-2-酮 6-phenyl-4-propyl-3，4-dihydropyran-2-one
無色油狀液體，63％產率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 0.95(t，3H，J＝6.6Hz)，1.40-1.54(m，4H)，2.46(dd，1H，J1＝7.2Hz，J2＝14.7Hz)，2.66-2.72(m，1H)，2.77(dd，1H，J1＝6.3Hz，J2＝15.0Hz)，5.79(d，1H，J＝3.6Hz)，7.35-7.41(m，3H)，7.61(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝7.8Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 13.9，19.7，30.8，34.6，36.9，105.4，124.5，128.5，128.9，132.4，149.8，168.9；IR(thin film)vmax(cm-1)＝2958，2927，2854，1736，1711，1686，1465，1378，691；MS(EI，m/z，相對強度)105(M-111，100)，216(M+，14)；HRMS(EI)calcd for C14H16O2(M+)216.1150 Found216.1153. P86-(4-溴苯基)-4-苯基-3，4-二氫吡喃-2-酮 6-(4-bromophenyl)-4-phenyl-3，4-dihydropyran-2-one
黃色油狀液體，73％產率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.80(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝15.9Hz)，3.03(dd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝15.9Hz)，3.95(m，1H)，5.96(d，1H，J＝4.2Hz)，7.24-7.39(m，5H)，7.53(s，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 36.7，37.3，104.8，123.4，126.2，126.9，127.6，129.2，131.1，131.7，141.2，149.9，167.3；IR(thinfilm)vmax(cm-1)＝2957，2926，2855，1735，1686，1586，1459，1378，1072，700；MS(EI，m/z，相對強度)183(M-145，100)，328(M+，23)；HRMS(EI)calcd for C14H16O2(M+)328.0099 Found328.0093. P94-苯基-6-(對甲苯基)-3，4-二氫吡喃-2-酮 4-phenyl-6-p-tolyl-3，4-dihydropyran-2-one
黃色油狀液體，70％產率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.37(s，3H)，2.78(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝15.9Hz)，3.01(dd，1H，J1＝6.9Hz，J2＝15.9Hz)，3.95(m，1H)，5.90(d，1H，J＝3.9Hz)，7.18-7.38(m，7H)，7.56(d，2H，J＝8.4Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 21.3，36.9，37.2，103.3，124.5，127.0，127.5，129.1，129.2，129.3，139.3，141.6，150.8，167.8；IR(thin film)vmax(cm-1)＝2957，2926，2855，1769，1458，1378，1210，1032，1016，699；MS(EI，m/z，相對強度)119(M+-145，100)，264(M+，15)；HRMS(EI)calcd for C18H16O2(M+)264.1150 Found264.1151. P104-苯基-6-(對甲氧基苯基)-3，4-二氫吡喃-2-酮 6-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-3，4-dihydropyran-2-one
黃色油狀液體，68％產率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.78(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝15.9Hz)，3.01(dd，1H，J1＝6.3Hz，J2＝15.9Hz)，3.83(s，3H)，3.95(m，1H)，5.82(d，1H，J＝4.2Hz)，6.91(d，2H，J＝9.3Hz)，7.25-7.38(m，5H)，7.60(d，2H，J＝9.3Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 37.0，37.2，55.3，102.3，113.9，124.7，126.1，127.0，127.4，129.1，141.7，150.5，160.3，167.9；IR(thin film)vmax(cm-1)＝2954，2837，1770，1513，1251，1180，1134，1093，1039，835，802，702；MS(EI，m/z，相對強度)135(M+-145，100)，280(M+，26)；HRMS(EI)calcd for C18H16O3(M+)280.1099 Found280.1105. P116-叔丁基-4-苯基-3，4-二氫吡喃-2-酮 6-tert-butyl-4-phenyl-3，4-dihydropyran-2-one
無色油狀液體，30％產率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.20(s，9H)，2.63(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝15.9Hz)，2.88(dd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝15.6Hz)，3.73(m，1H)，5.21(d，1H，J＝4.2Hz)，7.18-7.37(m，5H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 27.6，34.7，36.5，37.0，100.8，126.9，127.3，129.0，142.0，161.1，168.5；IR(thin film)vmax(cm-1)＝2962，2927，1770，1678，1455，1219，1080，762，701；MS(EI，m/z，相對強度)131(M+-101，100)，230(M+，14)；HRMS(EI)calcd for C15H18O2(M+)230.1307Found230.1309. P126-叔丁基-4-苯基二氫吡喃-2-酮 6-tert-butyl-4-phenyl-2H-pyran-2-one
淺黃色液體，30％產率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.34(s，9H)，6.34(d，1H，J＝1.5Hz)，6.35(d，1H，J＝1.8Hz)，7.48-7.50(m，3H)，7.57-7.60(m，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 28.0，36.3，99.5，108.4，126.7，129.1，130.5，136.3，155.6，163.5，172.6；IR(thin film)vmax(cm-1)＝2969，1734，1709，1631，1548，1106，848，767，699；MS(EI，m/z，相對強度)115(M+-113，100)，228(M+，30)；HRMS(EI)calcd for C15H16O2(M+)228.1150Found230.1151. 實施例43，4-二氫吡喃-2-酮類化合物的開環轉化
室溫氬氣保護下，在一乾燥的反應管中將2-苯基-3-苯甲醯基環丙基甲醛7a(1.0mmol)，噻唑鹽5(0.05mmol)，DBU(45μL)，4

分子篩(100mg)，溶於5mL乾燥的1，4-二氧六環中，在65℃下攪拌，TLC檢測待7a反應完全，然後加入對甲氧基苯胺(1.2mmol)，回流12小時，自然冷卻至室溫，硅藻土過濾，二氯甲烷洗滌，蒸乾溶劑，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到化合物P13。P13N-(4-甲氧基苯基)-5-羰氧-3，5-二苯基戊醯胺 N-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-3，5-diphenylpentanamide
亮黃色固體，95％產率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.69(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝14.1Hz)，2.82(dd，1H，J1＝6.3Hz，J2＝14.4Hz)，3.38(dd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝17.1Hz)，3.56(dd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝17.1Hz)，3.77(s，3H)，3.91(m，1H，)，6.81(d，2H，J＝9.0Hz)，7.21-7.30(m，8H)，7.40-7.45(m，2H)，7.52-7.46(m，1H)，7.92(d，2H，J＝7.5Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 38.5，43.9，44.1，55.4，114.0，121.9，127.0，127.4，128.2，128.6，128.8，130.7，133.2，136.8，143.2，156.4，169.3，198.9；IR(thin film)vmax(cm-1)＝3374，2945，1675，1661，1514，1412，1300，1259，1232，1030，830；MS(EI，m/z，相對強度)322(M+-51，100)，373(M+，8)；HRMS(EI)calcd for C24H23NO3(M+)373.1678Found373.1686；m.p.166-168℃. 實施例53，4-二氫吡喃-2-酮類化合物的氧化
室溫氬氣保護下，在一乾燥的反應管中將2-苯基-3-苯甲醯基環丙基甲醛7a(1.0mmol)，噻唑鹽5(0.05mmol)，DBU(45μL)，

分子篩(100mg)，溶於5mL乾燥的1，4-二氧六環中，在65℃下攪拌，TLC檢測待7a反應完全，然後加入四氯苯醌(1.5mmol)，繼續反應8小時。自然冷卻至室溫，硅藻土過濾，二氯甲烷洗滌，蒸乾溶劑，柱層析(石油醚/乙醚＝3/1)得到化合物P14。
P144，6-二苯基二氫吡喃-2-酮 4，6-diphenyl-2H-pyran-2-one
亮黃色固體，73％產率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 6.49(s，1H)，6.98(s，1H)，7.48-7.53(m，6H)，7.64-7.67(m，2H)，7.89-7.91(m，2H)；1C NMR(75MHz，CDCl3)δ 101.4，109.2，125.7，126.7，129.0，130.7，130.9，131.5，136.0，155.6，160.3，162.8；IR(thin film)vmax(cm-1)＝2920，2850，1696，1535，1496，1453，1265，1110，1015，848，764，688；MS(EI，m/z，相對強度)220(M+-28，100)，248(M+，58)；HRMS(EI)calcd for C17H12O2(M+)248.0837 Found248.0842.
權利要求
1.一種合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法，其特徵是在有機溶劑的存在下和0℃～120℃下，以醛基取代環丙烷類化合物為原料，以雜環卡賓前體鹽與鹼作用生成的氮雜環卡賓作為催化劑，合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物；
所述的消旋的醛基取代環丙烷類化合物、氮雜環卡賓前體鹽或氮雜環卡賓、鹼的摩爾比為10.01—0.20—0.4；
所述的消旋的醛基取代環丙烷類化合物結構式為
所述的氮雜環卡賓的前體鹽具有如下結構式
或
所述的氮雜環卡賓具有如下結構式
或
所述的鹼是三乙胺、1，8-二氮雜二環[5，4，0]十一碳-7-烯、1，5-二氮雜二環[4，3，0]壬-5-烯、碳酸銫、磷酸鉀、二(三甲基矽基)氨基鈉、二(三甲基矽基)氨基鋰、二(三甲基矽基)氨基鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或者二異丙基乙基胺；
其中R1任意選自H、C1-C16的烷基、C3-C16的環烷基、C5～C10的含N、O或S的雜環基或者雜芳基、或取代的芳基；R2，R3任意選自H，C1-C16的烷基、C3-C16的環烷基、氨基或取代的胺基、C1～C18的烷氧基或者滷素原子；R1，R2可以單獨成鍵或者相互成鍵；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16或R17為H、C1-C16的烷基、C5～C10的含N、O或S的雜環基、芳基或取代芳基；各取代基可單獨成鍵或者相互成鍵形成C5-C7的環烷基、芳基、取代芳基、含N、O、S的雜芳基或雜環烷基；
所述取代的芳基上的取代基為C1～C18的烷基或C1～C18的烷氧基；取代的胺基上的取代基為C1-C16的烷基、芳基、或者C5～C10的含N、O或S的雜環芳基或者雜環烷基；A1、A2、A3或、A4任意為Cl-、Br-、BF4-或ClO4-；所述的芳基是苯基。
2.根據權利要求1所述的合成4，6位多取代-吡喃-2-酮衍生物的方法，其特徵是所述的醛基取代環丙烷類化合物、氮雜環卡賓前體鹽、鹼的摩爾比為10.01—0.20.01—0.2。
3.根據權利要求1所述的合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法，其特徵是所述產物為光學純的，其結構為
R1、R2、R3如權利要求1所述。
4.如權利要求1所述的合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法，其特徵是所述有機溶劑是苯、四氯化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、環己烷、正己烷、正庚烷、二氧六環或乙腈。
5.如權利要求1所述的合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法，其特徵是所得產物經過重結晶，薄層層析或柱層析減壓蒸餾加以分離。
全文摘要
本發明提供了一種有效的由氮雜環卡賓作為催化劑，由醛基取代環丙烷類化合物高效合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法。與現有方法相比，該方法可適底物範圍廣，催化劑方便易得，反應條件溫和，操作簡便，而且反應效率高。而且該方法無需加入任何金屬鹽類化合物，從而有利於藥物的生產和處理。
文檔編號C07D309/32GK101481369SQ20091004698
公開日2009年7月15日 申請日期2009年3月4日 優先權日2009年3月4日
發明者遊書力, 李公強, 趙卓安 申請人:中國科學院上海有機化學研究所