一種拉科醯胺的合成方法與流程
2023-05-10 16:27:06
本發明涉及一種拉科醯胺的合成方法，屬於藥物合成技術領域。
背景技術：
拉科醯胺(Lacosamide)，中文化學名：(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺，結構式如下：
拉科醯胺(Lacosamide)是比利時UCB醫藥有限公司開發的第三代治療癲癇和神經性疼痛的藥物。拉科醯胺是近三年來首個治療癲癇部分發作的抗癲癇新藥，對未控制的癲癇部分發作患者提供了治療新手段。拉科醯胺是一種新型的N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體甘氨酸位點結合拮抗劑，屬於新型功能性胺基酸抗驚厥藥物，具有抗驚厥和鎮痛的雙重作用。該藥已於2008年9月和2008年10月分別獲得歐盟醫藥管理局(EMEA)和美國食品藥物管理局(FDA)的批准上市，商品名Vimpat，適用於17歲及以上伴或不伴有繼發性全身性發作的部分性發作癲癇患者的輔助治療。本品尚未在中國上市。關於拉科醯胺的合成方法有許多的文獻介紹。
美國專利US6048899中報導了兩條合成路線：
路線一：D-絲氨酸的氨基經過保護然後與苄胺縮合，經過碘甲烷甲基化，Pd-C還原，最後乙醯化得到拉科醯胺，化學反應方程式如下所示。
註：Cbz-為苄氧羰基。
該路線甲基化使用了碘甲烷、氧化銀，價格昂貴；脫氨基保護使用了Pd-C還原，生產成本高，不利於工業化生產。
路線二：D-絲氨酸經氨基保護，碘甲烷甲基化後與苄胺縮合，Pd-C還原，最後乙醯化得到拉科醯胺，化學反應方程式如下所示。
註：Cbz-為苄氧羰基。
該路線同路線一相比，改變了甲基化以及縮合反應的順序，步驟延長，但是也使用了甲基化碘甲烷、氧化銀，價格昂貴；脫氨基保護也使用了Pd-C還原，生產成本高，不利於工業化生產。
專利US20080027137對以上路線中的氨基保護以及甲基化試劑進行了改進，具體反應方程式如下：
注Boc-為二叔丁氧羰基。
該方法氨基保護使用了二叔丁氧羰基代替苄氧羰基，避免了Pd-C的使用，操作簡單，成本降低，但是存在產品純度及收率不高的問題。
專利CN103113256A公開的拉科醯胺的合成方法為：以D-絲氨酸為原料先經乙醯化、苄胺縮合、最後甲基化得到產品；專利CN102209707A公開的拉科醯胺的合成方法為：以2-溴-3-甲氧基丙酸為原料，經氯甲酸乙酯活化後與苄胺縮合，再與氨水發生取代反應，再對氨基乙醯化，然後經模擬移動床色譜(SMB)進行異構體的分離，得到的R構型的對映體即為拉科醯胺，S構型的對映體經消旋處理後得到外消旋的，再經分離後得到R構型的拉科醯胺(手性純度達到99％)，如此循環，理論上可以完全轉化為R構型的拉科醯胺。該路線沒有使用到甲基化試劑，同時也省去了氨基的保護這一操作，循環拆分的方法也較為新穎，提高了生產收率。但工藝較繁瑣，原料價格較貴，成本高。
綜上，目前的合成方法主要以D-絲氨酸為起始原料，反應過程中需要經過氨基保護和脫保護兩步反應，進而造成步驟繁瑣，產品純度及收率不高的問題。
技術實現要素：
針對上述問題，本發明提供了一種新的拉科醯胺的合成方法。該方法以環氧乙基甲醇為起始原料，依次經過甲基化、酸性開環、與苄胺縮合、疊氮化和還原醯化共五步反應得到拉科醯胺。該合成方法的原料簡單易得，反應條件溫和，後處理簡單，產品的純度高，收率高。
本發明的技術方案是：一種拉科醯胺的合成方法，其特徵是，以環氧乙基甲醇為起始原料，依次經過甲基化、酸性開環、與苄胺縮合、疊氮化和還原醯化共五步反應得到拉科醯胺。
具體如下：
1)環氧乙基甲醇(結構式如下合成路線所示)與甲基化試劑反應，得到2-(甲氧基甲基)環氧乙烷(中間體A)；
2)中間體A中加入酸，在加熱條件下開環，得到R-2-羥基-3-甲氧基丙酸(中間體B)；
3)在氯甲酸異丁酯和有機鹼存在下，中間體B與苄胺縮合得到R-2-羥基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺(中間體C)；
4)在DBU(1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯)催化下，中間體C與DPPA(疊氮磷酸二苯酯)進行反應，得到疊氮化物R-2-疊氮基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺(中間體D)；
5)在三甲基氯矽烷存在下，中間體D與乙酸酐反應，得到拉科醯胺。
合成路線如下：
具體的製備工藝如下：
1)將環氧乙基甲醇溶於水中，在-10℃～0℃下同時滴加甲基化試劑與鹼溶液，滴畢保溫反應至反應完全；反應完成後用酸調節pH至中性；經二氯甲烷萃取，有機相干燥後得到含中間體A的二氯甲烷溶液；
2)在步驟1)的溶液中加入酸，然後加熱回流反應，反應結束後經洗滌(水洗、鹼洗)、乾燥，得含有中間體B的二氯甲烷溶液；
3)將步驟2)的溶液降溫至-15℃～0℃，依次滴加氯甲酸異丁酯、有機鹼催化劑與苄胺進行反應，反應完成後經洗滌(水洗、酸洗、鹼洗、水洗)、乾燥得到含中間體C的二氯甲烷溶液；
4)步驟3)的溶液在室溫條件下加入DBU和DPPA進行反應，反應完全後得到含中間體D的二氯甲烷溶液；
5)將步驟3)的溶液加入三甲基氯矽烷，加熱回流反應0.5～1.5h，再加入乙酸酐後於常溫下反應至反應完全，經洗滌(水洗、碳酸氫鈉溶液洗、水洗)、乾燥、蒸乾得到拉科醯胺粗品，然後經乙酸乙酯重結晶得到純度大於99.9％的拉科醯胺成品。
上述步驟1)中使用的甲基化試劑可以為硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、重氮甲烷等，優先選擇硫酸二甲酯。
上述步驟1)中使用的鹼可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉等，優先選擇強氧化鈉。
上述步驟1)中使用的酸可以是鹽酸、硝酸、硫酸、檸檬酸等，優先選擇檸檬酸。
上述步驟2)中使用的酸可以是鹽酸、硝酸、硫酸、三氟甲磺酸、檸檬酸等，優先選擇硝酸。
上述步驟3)中，有機鹼可以是三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶等，優先選擇三乙胺。
上述步驟1)中，環氧乙基甲醇和甲基化試劑的摩爾比為1:3～8，優選1:5。鹼溶液的用量為維持反應液pH8～9。
上述步驟2)中，酸與環氧乙基甲醇的摩爾比為0.98～1.05:1，優選1:1。
上述步驟3)中，氯甲酸異丁酯、有機鹼催化劑、苄胺與環氧乙基甲醇的摩爾比為0.9～1.0:0.9～1.0:0.9～1.0:1，優選0.95:0.95:0.95:1。
上述步驟4)中，DBU、DPPA和環氧乙基甲醇的摩爾比為0.85～0.90:0.85～0.90:1，優選0.88:0.88:1。
上述步驟5)中，三甲基氯矽烷、乙酸酐和環氧乙基甲醇的摩爾比為1:0.95～1.05:0.95～1.05，優選1:1:1。
本發明的有益效果是：
(1)傳統的方法主要以D-絲氨酸為起始原料，反應過程中需要經過氨基保護和脫保護兩步反應；本發明以環氧乙基甲醇為起始原料，提供了一種全新的拉科醯胺的製備方法，該方法不再涉及到氨基的保護及脫保護反應，從而避免了Pd/C等脫保護試劑的使用；
(2)本發明以環氧乙基甲醇為起始原料，經過五步反應得到目標產物，反應條件溫和；同時第5步反應中疊氮還原與乙醯化一鍋法製備，縮短了工藝步驟，操作簡單；
(3)本發明的第2-5步反應均使用同一種溶劑，步驟簡單易操作，單一溶劑精製，製備的拉科醯胺純度達到99.90％以上，手性純度達到99.9％，收率≥75％。
具體實施方式
實施例1(2-甲氧基甲基-環氧乙烷的合成)
將環氧乙基甲醇50g加入到200ml水中，降溫至-5℃，同時滴加426g硫酸二甲酯與30％的氫氧化鈉溶液(維持反應液的pH8～9)，滴畢攪拌5h，檸檬酸溶液調節pH值7，加入200ml二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，然後加入無水硫酸鈉乾燥，抽濾，得到中間體A的二氯甲烷溶液，直接進行下一步反應。
實施例2(R-2-羥基-3-甲氧基丙酸的合成)
向中間體A的二氯甲烷溶液中緩慢滴加含42.5g硝酸的二氯甲烷溶液100ml，滴畢，升溫回流，攪拌5～6小時，TLC檢測反應結束，300ml水洗，300ml 8％碳酸氫鈉溶液洗，二氯甲烷層加入無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液直接進行下一步反應。
實施例3(R-2-羥基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺的合成)
向上述二氯甲烷相中滴加87.3g氯甲酸異丁酯，滴加過程中控制溫度在0～-5℃，滴畢，緩慢滴加64.8g三乙胺，控制溫度在-10℃～0℃滴畢。緩慢滴加苄胺68g，控制滴加溫度在-15℃～-10℃，滴畢即反應完全。然後300ml水萃取，有機相經300ml鹽酸溶液洗、300ml 8％碳酸氫鈉溶液洗，300ml水洗。二氯甲烷相用無水硫酸鈉乾燥後抽濾，濾液直接用於下一步反應。
實施例4(R-2-疊氮基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺的合成)
向上述二氯甲烷溶液中滴加90.4g DBU，控制溫度在20-30℃，滴畢，緩慢滴加165.3g DPPA，滴畢反應2～3h，TLC檢測，反應結束。反應液直接進行下一步反應。
實施例5(拉科醯胺的合成)
向實施例4的二氯甲烷溶液中滴加72.9g三甲基氯矽烷，滴畢，升溫回流，反應1h，降溫至室溫，緩慢加入68.9g乙酸酐，控制溫度在20-30℃，反應2h，然後依次用150ml水、150ml8％碳酸氫鈉溶液、150ml水萃取，二氯甲烷相用無水硫酸鈉乾燥、抽濾，將二氯甲烷蒸乾得到拉科醯胺粗品。
將上述固體於50℃溶於100ml乙酸乙酯中，滴畢攪拌降溫至0-5℃析晶，抽濾，30ml乙酸乙酯淋洗濾餅。50-60℃鼓風烘乾得產品126.7g。純度99.95％，手性純度99.97％，收率75.9％。