一種鹽酸美沙酮口腔崩解片及其製備方法

2023-05-11 05:35:01 1

一種鹽酸美沙酮口腔崩解片及其製備方法
【專利摘要】本發明屬於製藥【技術領域】，具體公開了一種以鹽酸美沙酮為活性成分的用於手術麻醉用藥，並緩解患者疼痛的口腔崩解片及其製備方法。鹽酸美沙酮口腔崩解片的重量份組成為：鹽酸美沙酮0.5-1.0份，稀釋劑30-100份，崩解劑0.5-10份，潤滑劑0.1-0.5份，矯味劑佔0.01-0.1份，粘合劑0.01-0.03份，稀釋劑為殼聚糖以及與選自乳糖、甘露醇的一種或兩種共同組成的組合物，本申請製備的口腔崩解片抗溼性顯著提高，有利於提高製劑的穩定性以及保證生產儲存過程中的質量。
【專利說明】一種鹽酸美沙酮口腔崩解片及其製備方法
發明領域
[0001]本發明涉及化學製藥領域，具體涉及手術麻醉用藥，用於緩解患者疼痛的藥物製劑，即一種鹽酸美沙酮口腔崩解片及其製備方法。
[0002]發明背景
[0003]鹽酸美沙酮為阿片受體激動劑，主要作用於受體。其藥理作用與嗎啡相似，鎮痛效能和持續時間也與嗎啡相當，可用於手術室麻醉用藥，或緩解患者疼痛。鹽酸美沙酮也能產生呼吸抑制、鎮咳、降溫、縮瞳的作用，鎮靜作用較弱，但重複給藥仍可引起明顯的鎮靜作用。其特點為口服有效，抑制嗎啡成癮者的戒斷症狀的作用期長，重複給藥仍有效。耐受性及成癮發生較慢，戒斷症狀略輕，但脫癮較難。
[0004]現有技術中，國內未見有關於以鹽酸美沙酮為原料而製成的緩釋片的報導，國外僅美國有商品名為DTSKETS ? (Dispersible Tablets CII, USP, 2007)的報導，但未報導處方組分(用量配比)及其製備方法。現有技術中，國內未見有關於以鹽酸美沙酮為原料而製成的分散片的報導，國外僅美國有商品名為DISKETS ? (Dispersible Tablets CII,USP, 2007)的報導，但未報導處方組分(用量配比)及其製備方法。
[0005]目前在國外已上市的鹽酸美沙酮製劑為普通片劑及口服液。而口腔崩解片可以不需用水或只需用少量水，無需咀嚼，片劑置於舌面，遇唾液迅速崩解後，借吞咽動力，藥物即可迅速吸收起效。與普通片劑相比，口腔崩解片具有以下優點:①吸收快、生物利用度高。②服用方便:口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，即可按普通劑吞服，又可放於水中崩解後送服，還可以不需`用水吞咽服藥。尤其適用於急需緩解疼痛的患者。③腸道殘留少，副作用低藥物到達胃腸道之前能迅速崩解並分散成細微的顆粒，造成藥物在胃腸道大面積分布，吸收點增多，從而降低了藥物對胃腸道的局部刺激。④避免肝臟的首過效應:由於口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分隨吞咽動作進入胃腸道外，也有相當部分經口腔吸收，因而起效快、首過效應小。
[0006]口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，無需咀嚼，片劑置於舌面，遇唾液迅速崩碎，反射性隨吞咽動作進入體內。其特點是吸收快、生物利用度高，腸道殘留少，服用方便。口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解，為吞咽困難、取水不便者服藥提供了方便。由於口腔崩解片的特點，其極易吸收環境或空氣水分，而一旦使用前吸收少量水分即可導致片劑的質量發生改變，影響其臨床使用。因此對製劑的生產和包裝過程提出了嚴格的要求，如果控制不好就會導致口腔崩解片的質量改變。

【發明內容】

[0007]本發明提供一種新的鹽酸美沙酮崩解片及其製備方法，能顯著緩解患者疼痛，用於麻醉作用，其製作工藝簡單，製劑質量穩定可靠，解決了常規口崩片工藝吸溼性問題。
[0008]一方面，本發明提供一種鹽酸美沙酮口腔崩解片，其中，所述口腔崩解片的重量份組成為:
[0009]鹽酸美沙酮0.5-1.0份[0010]稀釋劑30-100份
[0011]崩解劑0.5-10份
[0012]潤滑劑0.1-0.5 份
[0013]矯味劑佔0.01-0.1份
[0014]粘合劑0.01-0.03 份，
[0015]其中稀釋劑為殼聚糖以及與選自乳糖、甘露醇的一種或兩種共同組成的組合物，殼聚糖在稀釋劑中的重量比例為20% -50%。
[0016]在其中一些實施方案，本發明所述的口腔崩解片，其中所述的殼聚糖在稀釋劑中的重量比例為50%。
[0017]在其中一些實施方案，本發明所述的口腔崩解片，其中所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基澱粉鈉中的一種或其組合。
[0018]在其中一些實施方案，本發明所述的口腔崩解片，其中所述的潤滑劑為硬脂酸鎂或十二烷基硫酸納。
[0019]在其中一些實施方案，本發明所述的口腔崩解片，其中所述的粘合劑為聚維酮K30。
[0020]在其中一些實施方案，本發明所述的口腔崩解片，其中所述的矯味選自阿巴斯甜、薄荷香精中的一種或其組合。
[0021]在其中一些實施方案，本發明所述的口腔崩解片，其中，所述口腔崩解片的重量份組成為:
[0022]鹽酸美沙酮5g
[0023]甘露醇50g
[0024]殼聚糖50g
[0025]低取代羥丙基纖維素IOg
[0026]硬脂酸鎂5g
[0027]阿斯巴甜0.5g
[0028]聚維酮K3O0.3g
[0029]製成1000 片。
[0030]另一方面，本發明涉及一種本發明所述的口腔崩解片的製備方法，其包含如下步驟:(1)按處方取鹽酸美沙酮和稀釋劑、崩解劑，混合均勻，得混合物；(2)取聚維酮K30，溶於乙醇溶液中，製成含2%聚維酮K30的乙醇溶液；(3)在步驟I的混合物中加入2%濃度的聚維酮K30的乙醇溶液，過20目篩制顆粒，40°C-60°C乾燥後，16目篩整粒；(4)在整粒後的顆粒中加入潤滑劑、矯味劑，壓片，即得。
[0031]本發明通過對鹽酸美沙酮和藥用輔料的適配性研究，經過實驗發現通過選用特定的藥用輔料組成，可以極大的改善口腔崩解片的易吸溼性，提高製劑生產和儲存過程中質量穩定性，而口腔崩解片的崩解效果不受影響，其中稀釋劑中殼聚糖是必須成分。本發明通過大量實驗研究 意外發現鹽酸美沙酮口腔崩解片的稀釋劑為殼聚糖以及與選自乳糖、甘露醇的一種或兩種共同組成的組合物時，其抗溼性顯著提高，有利於提高製劑的穩定性以及保證生產儲存過程中的質量。[0032]本發明所述的賦形劑包括，但並不限於，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩衝物質如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體矽，三矽酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩衝溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。
[0033]本發明的藥物組合物還可以任選含有一種或者多種稀釋劑。稀釋劑的實例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氫鈣二水合物、微晶纖維素和粉化纖維素。優選的稀釋劑是微晶纖維素。微晶纖維素可以得自於數個供應商，包括FMCCorporation製造的Avicel PHlOUAvicelPH102、Avicel PH103、AvicelPH105 和 Avicel PH200。
[0034]本發明的藥物組合物還可以任選含有崩解劑。崩解劑可以是數種改性澱粉、改性纖維素聚合物或者聚羧酸中的一種，比如交聯羥甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、波拉克林鉀和羥甲基纖維素鈣(CMCCalcium)。在一種實施方案中，崩解劑是交聯羥甲纖維素鈉。交聯羥甲纖維素鈉NF類型A在市場上以商品名「Ac-d1-sol」獲得。
[0035]本發明的藥物組合物還可以任選含有一種或者多種表面活性劑或者潤溼劑。表面活性劑可以為陰離子、陽離子或者中性表面活性劑。陰離子表面活性劑包括月桂基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、油烯基硫酸鈉和與硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸鈉。陽離子表面活性劑包括苯扎氯銨和烷基三甲基溴化銨。中性表面活性劑包括甘油單油酸脂、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脫水山梨醇脂。潤溼劑的實施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
[0036]本發明還可以任選將抗氧化劑加入到製劑中，從而給予其化學穩定性。抗氧化劑選自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然來源的提取物，L-抗壞血酸和它的鈉或者鈣鹽、抗壞血醯棕櫚酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羥基甲苯(BHT)和丁基化羥基苯甲醚(BHA)。在一種實施方案中，抗氧化劑為BHT或者BHA。
[0037]本發明藥組合物的優選劑型是通過壓縮方法製備的片劑。所述片劑可以用比如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物進行塗膜，該混合物中含有二氧化鈦和/或其它著色劑，比如氧化鐵、染料和色澱；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化鈦和/或其它著色劑，比如氧化鐵、染料和色澱；或者任何其它適宜的即時釋放塗覆劑。包衣對最終的片劑提供味道掩蔽和另外的穩定性。市售的塗膜為Colorcon提供的為配製粉末混合物的Opad ry? ο
[0038]本發明還可以加 入甜味劑和/或增香劑。
【具體實施方式】
[0039]以下結合實施例來進一步解釋本發明，但實施例並不對本發明做任何形式的限定。[0040]實施例1
[0041]製劑處方為:
[0042]鹽酸美沙酮5g
[0043]甘露醇50g
[0044]殼聚糖50g
[0045]低取代羥丙基纖維素IOg
[0046]硬脂酸鎂5g
[0047]阿斯巴甜0.5g
[0048]聚維酮K3O0.3g
[0049]製成1000 片。
[0050]實施例2
[0051]製劑處方為:
[0052]鹽酸美沙酮5g
[0053]乳糖80g`
[0054]殼聚糖16g
[0055]交聯羧甲基纖維素鈉5g
[0056]硬脂酸鎂1.2g
[0057]薄荷香精0.6g
[0058]聚維酮K3O0.2g
[0059]製成1000 片。
[0060]實施例3
[0061]製劑處方為:
[0062]鹽酸美沙酮5g
[0063]甘露醇25g
[0064]乳糖25g
[0065]殼聚糖50g
[0066]交聯聚乙烯吡咯垸酮IOg
[0067]十二烷基硫酸納2g
[0068]阿司帕坦1.6g
[0069]薄荷香精0.4g
[0070]聚維酮K3O0.2g
[0071]製成1000 片。
[0072]實施例4
[0073]製劑處方為:
[0074]鹽酸美沙酮5g
[0075]乳糖60g
[0076]殼聚糖40g
[0077]交聯羧甲基澱粉鈉6g
[0078]十二垸基硫酸納Ig[0079]阿司帕坦0.4g
[0080]薄荷香精0.6g
[0081]聚維酮K300.1g
[0082]製成1000 片。
[0083]實施例5
[0084]製劑處方為:
[0085]鹽酸美沙酮5g
[0086]甘露醇75g
[0087]殼聚糖25g
[0088]低取代羥丙基纖維素IOg
[0089]硬脂酸鎂1.2g
[0090]阿巴斯甜0.6g
[0091]聚維酮K300.1g [0092]製成1000 片。
[0093]實施例6
[0094]製劑處方為:
[0095]鹽酸美沙酮5g
[0096]甘露醇50g
[0097]殼聚糖50g
[0098]交聯羧甲基澱粉鈉5g
[0099]低取代羥丙基纖維素3g
[0100]十二烷基硫酸納Ig
[0101]阿巴斯甜0.4g
[0102]薄荷香精0.2g
[0103]聚維酮K300.2g
[0104]製成1000 片。
[0105]實施例7
[0106]製劑處方為:
[0107]鹽酸美沙酮5g
[0108]乳糖30g
[0109]甘露醇20g
[0110]殼聚糖50g,
[0111]交聯羧甲基纖維素鈉5g
[0112]硬脂酸鎂Ig
[0113]阿巴斯甜1.0g
[0114]聚維酮K300.3g
[0115]製成1000 片。
[0116]實施例8
[0117]製劑處方為:[0118]鹽酸美沙酮5g，
[0119]甘露醇100g，
[0120]交聯羧甲基纖維素鈉5g，
[0121]十二垸基硫酸鈉lg，
[0122]阿巴斯甜0.4g，
[0123]薄荷香精0.2g
[0124]聚維酮K300.3g
[0125]製成1000 片。
[0126]實施例9
[0127]製劑處方為:
[0128]鹽酸美沙酮3g [0129]乳糖100g
[0130]交聯聚乙烯吡咯烷酮3g，
[0131]十二垸基硫酸納Ig
[0132]阿巴斯甜0.3g
[0133]薄荷香精0.4g
[0134]聚維酮K300.3g
[0135]製成1000 片。
[0136]以上實施例和比較實施例的製備工藝為:
[0137]1.按處方取鹽酸美沙酮和稀釋劑、崩解劑，混合均勻，得混合物；
[0138]2.取聚維酮K30，溶於乙醇溶液中，製成含2%聚維酮K30的乙醇溶液；
[0139]3.在步驟I的混合物中加入2%濃度的聚維酮K30的乙醇溶液，過20目篩制顆粒，400C -60°C乾燥後，16目篩整粒；
[0140]4.在整粒後的顆粒中加入潤滑劑、矯味劑，壓片，即得。
[0141]生物活性測試
[0142]崩解度測定:分別測定上述實施例製備的口腔崩解片在崩解儀中的崩解時間，同時由志願者測定口腔崩解片在體內的崩解度。
[0143]上述實施例的口腔崩解片的體外崩解時間為6-15秒，平均崩解時間10.5秒。
[0144]上述實施例的口腔崩解片在口腔中的崩解時間為13-17秒，平均崩解時間15.2秒，符合口腔崩解片的要求。
[0145]實施例8、9的口腔崩解片處方未加入殼聚糖，其體外崩解時間分別為19、20秒，在口腔中的崩解時間分別為23、25秒
[0146]抗溼性測定:依照前述方法測定於第5天和第10天製備得到的口腔崩解片在高溼條件下的吸溼性，其第5天增重率為2.0%-3.8%，平均增重率為2.5%;第10天增重率為
6.8-8.5%，平均增重率為7.4%，與初步實驗結果比較一致。實施例8、9的口腔崩解片的第5天增重率分別為9.7%、11.9%，第10天增重率分別為19.4%、21.6%。
[0147]進一步的長期穩定性實驗表明本發明製備得到的口腔崩解片由於抗溼能力的提高，儲存24月後產品基本穩定，而實施例8、9 口腔崩解片18月後性狀就發生了改變，其藥物活性成分的含量也下降明顯。
【權利要求】
1.一種鹽酸美沙酮口腔崩解片，其中，所述口腔崩解片的重量份組成為: 鹽酸美沙酮0.5-1.0份 稀釋劑30-100份 崩解劑0.5-10份 潤滑劑0.1-0.5份 矯味劑佔0.01-0.1份 粘合劑0.01-0.03份， 其中稀釋劑為殼聚糖以及與選自乳糖、甘露醇的一種或兩種共同組成的組合 物，殼聚糖在稀釋劑中的重量比例為20% -50%。
2.根據權利要求1所述的口腔崩解片，其中所述的殼聚糖在稀釋劑中的重量比例為50%。
3.根據權利要求1所述的口腔崩解片，其中所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基澱粉鈉中的一種或其組合。
4.根據權利要求1所述的口腔崩解片，其中所述的潤滑劑為硬脂酸鎂或十二烷基硫酸鈉。
5.根據權利要求1所述的口腔崩解片，其中所述的粘合劑為聚維酮K30。
6.根據權利要求1所述的口腔崩解片，其中所述的矯味選自阿巴斯甜、薄荷香精中的一種或其組合。
7.根據權利要求1-6任一項所述的口腔崩解片，其中，所述口腔崩解片的重量份組成為: 鹽酸美沙酮5g 甘露醇50g 殼聚糖50g 低取代羥丙基纖維素IOg 硬脂酸鎂5g 阿斯巴甜0.5g 聚維酮K300.3g 製成1000片。
8.—種權利要求1-7任一項所述的口腔崩解片的製備方法，其包含如下步驟:(1)按處方取鹽酸美沙酮和稀釋劑、崩解劑，混合均勻，得混合物；(2)取聚維酮K30，溶於乙醇溶液中，製成含2%聚維酮K30的乙醇溶液；(3)在步驟I的混合物中加入2%濃度的聚維酮K30的乙醇溶液，過20目篩制顆粒，40°C -60°C乾燥後，16目篩整粒；(4)在整粒後的顆粒中加入潤滑劑、矯味劑，壓片，即得。
【文檔編號】A61P25/04GK103860499SQ201410113511
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年3月25日 優先權日:2014年3月25日
【發明者】王媛媛 申請人:王媛媛