喹啉類化合物及它們的治療用途的製作方法

2023-05-11 01:38:31 2

專利名稱：喹啉類化合物及它們的治療用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類可成為CRTH2受體(在2型T輔助細胞上表達 的化學引誘物受體同源分子)的配體的喹啉類化合物，及其在治療對 CRTH2受體活性的調節有響應的疾病中的用途，主要是具有顯著炎 性組成部分的疾病。本發明還涉及此類配體中的新成員及含有它們的 藥物組合物。
背景技術：
已知肥大細胞通過釋放多種介質例如組胺、白三烯、細胞因子、 前列腺素D2等而在變應性應答及免疫應答中發揮重要作用(Boyce; Allergy Asthma Proc， 2004， 25， 27-30 )。前列腺素D2 ( PGD2 )為在 對變應原激發的應答中由環氧合酶通過肥大細胞對花生四烯酸的作 用而產生的主要代謝物(Lewis et al; J. Immunol., 1982, 129， 1627-1631 )。已表明，在患有全身性肥大細胞增多症(Roberts; N. Engl. J. Med" 1980， 303， 1400-1404 )、變應性鼻炎(Naclerio et al; Am. Rev. Respir. Dis., 1983， 128， 597-602; Brown et al; Arch. Otolarynol. Head Neck Surg.， 1987, 113, 179-183; Lebel et al; J. Allergy Clin. Immunol" 1988， 82， 869-877 )、支氣管哮喘(Murray et al; N. Engl. J. Med" 1986， 315， 800-804; Liu et al; Am. Rev. Respir. Dis.， 1990， 142， 126-132; Wenzel et al; J. Allergy Clin. Immunol.， 1991 ， 87， 540-548 )及蕁麻滲
(Heavey et al; J. Allergy Clin. Immunol" 1986, 78， 458-461)的患者 體內PGD2的產生增多。PGD2通過兩種受體介導其作用，即PGD2
(或DP)受體(Boie et al; J. Biol， Chem.， 1995， 270， 18910-18916 ) 和在Th2上表達的化學引"i秀物受體同源分子(或CRTH2) ( Nagata et al; J. Immunol" 1999, 162,1278-1289; Powell; Prostaglandins Luekot. Essent. Fatty Acids, 2003， 69， 179-185 )。因此，已推斷認為， 對PGD2在其受體處的作用起拮抗作用的試劑可能對許多病狀均具有 有益作用。已表明CRTH2受體在與過敏性炎症有關的細胞類型例如嗜鹼細胞、嗜酸性細胞和Th2型免疫輔助細胞上進4亍表達(Hirai et al; J. Exp.Med.， 2001 ， 193， 255-261 )。已表明CRTH2受體可介導所述細胞類型中PGD2介導的細胞遷移(Hirai et al; J. Exp. Med.， 2001 ， 193，255-261 )，並且還在接觸性皮炎模型中的嗜中性細胞及嗜酸性細胞募集中發揮主要作用(Takeshita et al; Int. Immunol" 2004， 16，947-959)。已表明，雷馬曲班(Ramatroban) ((3R)-3誦[(4-氟苯基)
磺醯基氨基l-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-丙酸！---種CRTH2和血栓
素A2受體雙重拮抗劑——可減弱這些應答(Sugimoto et al; J.Pharmacol. Exp. Ther.， 2003, 305， 347-352; Takeshita et al; op. cit.)。PGD2的既能增強過敏性炎症又能誘發炎症應答的潛能已在小鼠和大鼠中得到證明。過度表達PGD2合酶的轉基因小鼠在對變應原激發的應答中顯示出增強的肺嗜酸細胞增多和增加的Th2細胞因子水平(Fujitani et al; J. Immunol" 2002， 168， 443-449 ) 。 jt匕夕卜，夕卜:^、小生給藥的CRTH2激動劑可增強致敏大鼠的變應性應答(Spiketal; J.Immunol., 2005， 174， 3703-3708 )。大鼠中外源性給藥CRTH2激動劑導致肺嗜酸細胞增多症，而DP激動劑(BW245C)或TP激動劑(I BOP )未顯示出影響(Shirashi et al; J. Pharmacol. Exp Ther"2005,312,954-960 )。這些現象表明，CRTH2拮抗劑可能對由PGD2介導的疾病的治療具有有價值的性能。
除雷馬曲班外，還已報導了許多其他CRTH2拮抗劑。實例包括丐l哚乙酸類(WO2007/065684; WO2007/045867; WO2006/034419;WO2005/094816; WO2005/044260; WO2005/040114; WO2005/040112;GB2407318; WO2005/019171; WO2004/106302; WO2004/078719;WO2004/007451; WO2003/101981; WO2003/101961; WO2003/097598;WO2003/097042; WO2003馬047; WO2003/066046;WO2003/022813 )、會啉類(WO2007/036743 )、四氬壹啉類(WO2006/091674; US2005/256158; WO2005/100321;WO2005/007094; WO2004/035543; WO2004/032848; EP1435356;EP1413306)，苯氧基乙酸類(WO2007/062678; WO2007/062773;WO2006/125596; WO2006/125593; WO2006/056752; WO2005/115382;
6WO2005/105727; WO2005/018529; WO2004/089885; WO2004/089884 )和苯乙酸類(WO2004/058164 )。
喹啉模板是在建議用作藥物的化合物中一類常規的模板。但是本 發明的化合物在喹啉模板上具有一種取代模式，所述取代模式將所述 化合物與已知的具體的喹啉型藥物或已知的所提出的寬泛類別的喹 啉型藥物相區別。
其中
Ri為離素或氰基； R"為氫或曱基；
113和R"獨立地為-OR6、 d-C6烷基或<:3《6環烷基，所述後兩種 基團任選地被一個或多個卣原子取代； Rs為氫或卣素；
116為d-Q烷基或C3-Q環烷基，它們中的任一個任選地被一個 或多個滷原子取代；
X為-CHr、 -S-或-O畫；
Y和Yi中的一個為氫，並且另一個為OR6、 -C(-O)R7、 NR8S02R6 或選自吹喃、噻吩、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、異噁唑、異蓉 唑、1，2,3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱(furazan)、 1，2，3-三喳、1，2，4-三唑、1,2，3-蓉二峻、1，2，5-噻二唑、1，3,4-參二唑、 四唑、吡啶、噠噪、嘧啶、吡噪、1，2,4-三溱和1，3，5-三溱的雜環基團， 所述雜環基團中的任一個均可任選地被一個或多個選自以下的取代 基取代卣素；氰基；任選地被一個或多個卣原子取代的d-Q烷基；

發明內容
式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽:任選地被一個或多個卣原子取代的C3-Q環烷基；鞋基；任選地被一 個或多個卣原子取代的C廣q;烷氧基；d-C6烷基-0-CHr、 C廣Q烷 基-O-ch(R0-和c廠C6烷基-0-c(RXRY)-,其中c廣C6烷基部分任選地 被一個或多個以下基團取代卣原子；NH2C(=0)-; RxNHC(-0)-; RxRync(=0)-; RxRyns(=0)2-; Rxnhs(=0)2-; nh2s(=0)2-; nh2-; RXNH-; RXRYN-; RxS(=0)2-; RxC(=0)-; RxS(=0)2NH-; rxs(=0)2nry-; rxc(-o)nh-和rxc(=0)n(ry)-;其中rX和ry獨立
地為d-C4烷基或C3-Q環烷基，它們中的任一個任選地被一個或多
個離原子取代；或當RX和RY連於同一氮原子時形成一個環狀的氨基 環；
W為d-C6烷基或C3-C6環烷基，它們中的任一個任選地被一個 或多個滷原子取代；或者苯基或具有5或6個環原子的單環雜芳基， 其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代卣素；氰基； 任選地被一個或多個鹵原子取代的d-c6烷基；任選地被一個或多個 鹵原子取代的CrC6環烷基；羥基；任選地被一個或多個卣原子取代 的d-C6烷氧基；C廣Q烷基畫0-ch2、 d-C6烷基國0-CH(RX)-和C廣Q 烷基-O-C(RXRY)-,其中所述d-C6烷基部分任選地被一個或多個以 下基團取代卣原子；NH2C(=0)-; RxNHC(=0)-; RxRYNC(=0)-; RxRYNS(=0)2-; RxNHS(=0)2-; NH2S(=0)2-; NH2-; RXNH-; RXRYN-; RxS(-0)2-; RxC(=0)-; RxS(=0)2NH-; RxS(=0)2NRY-; RxC(=0)NH-和RxC(=0)N(RY)-;其中RX和RY獨立地為Crd烷基或(:3-<:6環烷 基，它們中的任一個任選地被一個或多個卣原子取代；或當RX和RY 連於同一氮原子時形成一個環狀的氨基環；並且
RS為氫、d-Q烷基或CVC6環烷基，所述後兩種基團任選地i皮 一個或多個滷原子取代。
上述式(I)化合物可製備成鹽、N-氧化物、水合物及溶劑合物 的形式。本說明書、包括權利要求書中任何提及"本發明的化合物" 或"式(I)化合物"等時，均包括提及所述化合物的鹽(特別是其 藥學上可接受的鹽)、N-氧化物、水合物及溶劑合物。
本發明的化合物為CRTH2受體拮抗劑，並且對DP受體具有選 擇性。本發明的另一方面為(i)式(I)化合物在治療中的用途；(ii) 式(I)化合物在製備用於治療對CRTH2受體活性調節有響應的病 症的藥物中的用途，和(iii) 一種治療對CRTH2受體活性調節有響 應的病症的方法，該方法包括對患有所述疾病的患者給予有效量的上 文所定義的式(I)化合物。
對CRTH2受體活性調節有相應的病症的實例包括哮喘、鼻炎、 過敏性氣道症候群(allergic airway syndrome )、過敏性鼻支氣管炎 (allergic rhinobronchitis )、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary disease, COPD )、鼻息肉病(nasal polyposis )、 結節病(sarcoidosis)、農民肺(farmer's lung )、纖維化肺(fibroid lung)、嚢性纖維化(Cystic fibrosis )、久咳(chronic cough )、結 膜炎(conjunctivitis)、特應性皮炎(atopic dermatitis )、阿耳茨海 默病(Alzheimer's disease )、肌萎縮側索》更化(amyotrophic lateral sclerosis)、愛滋病痴呆複合徵(AIDS dementia complex )、杭廷頓 舞蹈病(Huntington's disease )、額顳痴呆症(frontotemporal dementia )、路易體痴呆(Lewy body dementia )、血管性痴呆(vascular dementia)、格-巴二氏綜合症(Guillain-Barre syndrome )、慢性脫 髓鞘性多發性神經才艮性神經病(chronic demyelinating polyradiculoneurophathy)、 多灶性運動神經病(multifocal motor neuropathy)、神經叢病(plexopathy)、多發性硬化症(multiple sclerosis )、腦脊髓炎(encephalomyelitis )、全腦炎(panencephalitis )、 小腦變性和腦脊髓炎(cerebellar degeneration and encephalomyelitis)、中樞神經系統創傷(CNS trauma )、偏頭痛、 中風、類風溼性關節炎、強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis )、 貝切特病(Behget's Disease )、滑嚢炎、腕管症候群(carpal tunnel syndrome)、炎性腸病、克羅恩病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸 炎、皮肌炎、埃-丹二氏症候群(Ehlers-Danlos Syndrome, EDS)、 纖維肌痛(fibromyalgia)、肌筋膜痛(myofascial pain )、骨關節炎 (OA)、骨壞死、銀屑病關節炎(psoriatic arthritis)、萊特爾綜合 徵(Reiter's syndrome)(反應性關節炎)、結節病、硬皮病、斯耶 格倫症候群(Sjogren's Syndrome )、軟Disease)、腱炎、結節性多動脈炎(polyarteritis Nodossa)、韋格 納肉芽腫病(Wegener's Granulomatosis )、肌炎(多肌炎、皮肌炎)、 痛風、動脈粥樣硬化、紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡(SLE) 、 I型糖 尿病、腎炎症候群(n印hritic syndrome)、腎小球性腎炎、急慢性 腎衰竭、嗜曙紅細胞增多筋膜炎(eosinophilia fascitis )、高免疫球 蛋白E症候群(hyper IgE syndrome )、膿毒症、敗血症性休克、心 髒缺血再灌注損傷、移植術後的同種異體移植物排斥和移植物抗宿主 病(graft versus host disease )。
但是，本發明的化合物首要在治療哮喘、慢性阻塞性肺疾患、鼻 炎、過敏性氣道症候群或過敏性鼻支氣管炎中具有價值。銀屑病、特 應性及非特應性皮炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎和過敏性腸疾病為其 他的本發明化合物可能會特別有用的具體病症。
本發明的第三方面為一種藥物組合物，其含有一種式(I)化合 物，並混有一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
術語
本文所用術語"(Ca-Cb)烷基"一一其中a和b為整數——指具有 a至b個碳原子的直鏈或支鏈烷基。因此，當例如a為l並且b為6 時，該術語包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲 丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
本文所用術語"碳環"指任選被取代的具有最多16個環原子—— 其全部為碳一一的單環、二環或三環基團，包括芳基和環烷基。
本文所用術語"環烷基"指任選被取代的具有3-6個碳原子的單 環的飽和碳環基團，包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基和環辛基。
本文所用非定性型術語"芳基，，指任選被取代的單環、二環或三 環的碳環芳族基團，包括具有通過一共價鍵直接相連的兩個單環碳環 芳族環的基團。芳基基團可具有例如6至14個環碳原子，優選6至 10個碳原子。芳基基團的實例有苯基、聯苯基和萘基。
本文所用非定性型術語"雜芳基"指任選被取代的含有一個或多 個選自S、 N和O的雜原子的單環、二環或三環芳族基團，包括具有
10兩個所述單環、或一個所述單環和一個單環芳環的基團，所述環通過 共價鍵直接相連。所述基團的實例有噻吩基、苯並噻吩基、呋喃基、 苯並呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯並咪唑基、噻唑基、苯並瘞唑基、 異蓉峻基、苯並異蓬唑基、吡唑基、噁唑基、苯並噁唑基、異噁哇基、 苯並異噁唑基、異瘞喳基、三唑基、苯並三哇基、噻二唑基、噁二唑 基、吡啶基、噠溱基、嘧啶基、噠溱基、三噪基、丐l哚基和丐l唑基。 本文所用非定性型術語"雜環烷基"或"雜環基"或"雜環"包 括以上定義的"雜芳基"，並且還意指任選被取代的含有一個或多個
選自S、 N和O的雜原子的單環、二環或三環非芳族基團；和由含有 一個或多個所述雜原子的單環非芳族基團與共價連接的另一個這類 基團或單環碳環基團所構成的基團。所述基團的實例有吡咯基、呋喃 基、噻汾基、哌咬基、咪唑基、噁唑基、異噁喳基、遙唑基、噢二唑 基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、嗎啉基、哌溱基、吲哚基、 喹啉基、嗎啉基、苯並呋喃基、吡喃基、異噁唑基、苯並咪唑基、亞 曱二氧基苯基、亞乙二氧基苯基、馬來醯亞胺基和琥鉑醯亞胺基。
除非在上下文中另有指明，文中用於任意基團的術語"被取代的" 意指被最多四個相容的取代基取代，所述取代基可各自獨立地為例如 (d-Q)烷基、環烷基、(d-Q)烷氧基、羥基、羥基(d-C6)烷基、巰 基、巰基(d-Cs)烷基、(d-C"烷硫基、苯基、具有5或6個環原子的 單環雜芳基、滷素(包括氟、溴和氯)、三氟甲基、三氟曱氧基、硝 基、氰基(-CN)、氧基、-COOH、 -COORA、 -CORa、 -S02Ra、 -CONH2、 -S02NH2、 -CONHRA、 -S02NHRa、 -CONRaRb、 S02NRaRb、 -NH2、 -NHRa、 -NRaRb、 -OCONH2、 -OCONHRa 、 -OCONRARB、 -NHCORa、 -NHCOORA、 -NRBCOORA、 -NHS02ORA、 -NRBS02OH、 -NRBS02ORA、 -NHCONH2、 -NRACONH2、 -NHCONHR6、 -NRACONHRB、
-]^1 :0 1^1^或-~1^(:0~1^1^，其中ra和rb獨立地為(c廠C6)烷
基、(C3-c6)環烷基、苯基，或具有5或6個環原子的單環雜環基，或 當ra和rb連於同一氮原子時可與該氮原子形成一個具有5或6個環 原子、任選地含有另外的選自N、 O或S的雜原子的環(實例有嗎啉 基、哌啶基、哌漆基(piperizinyl) 、 4-曱基哌溱基和四氫吡咯基)。 "任選的取代基"可為前述取代基之一。本文所用術語"鹽"包括鹼加成鹽、酸加成鹽和季鹽。本發明的 呈酸性的化合物可與鹼形成鹽，包括藥學上可接受的鹽，所述鹼例如
鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼土金屬氫氧化物，如氫 氧化鈣、氫氧化鋇和氫氧化鎂；有機鹼，例如N-曱基-D-葡糖胺、膽 鹼三(羥甲基)氨基甲烷、L-精氨酸、L-賴氨酸、N-乙基哌啶、二千胺 等。與鹼形成的具體的鹽包括苄星鹽(benzathine salt)、鈣鹽、二 醇胺鹽(diolamine salt)、葡甲胺鹽、醇胺鹽、鉀鹽、普魯卡因鹽、 鈉鹽、氨基丁三醇鹽和鋅鹽。本發明的呈鹼性的化合物可與無機酸和 有機酸形成鹽，包括藥學上可接受的鹽，所述無機酸例如氫卣酸，如 氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；所述有機酸例如乙酸、酒石 酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、曱磺酸、 對甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、穀氨酸、乳酸和扁桃酸等。在含有季 銨基的化合物中，可接受的抗衡離子可為例如氯離子、溴離子、硫酸 根、甲磺酸根、苯磺酸根、曱苯磺酸根、萘二磺酸根(萘-l，5-二磺酸 根或萘-l-(磺酸)-5-磺酸根)、乙二磺酸鹽(乙烷-l,2-二磺酸根或乙烷 -1-(磺酸)-2-磺酸根)、羥乙基磺酸根(2-羥乙基磺酸根)、磷酸根、 乙酸根、檸檬酸根、乳酸根、酒石酸根、曱磺酸根、馬來酸根、蘋果 酸根、富馬酸根、琥珀酸根、昔萘酸根(xinafoate)、對乙醯氨基苯 甲酸根等；其中季銨種類的數目可平衡藥學上可接受的鹽從而使該化 合物無淨電荷。
在"Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, selection and use", P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth， Wiley-VCH， 2002中
對鹽進行了論述。
由於存在不對稱原子或轉動受限，本發明的化合物可能以一種或 多種立體異構的形式存在，在這種情況下，本發明的化合物可以每個 手性中心處有R或S立體化學的多種立體異構體存在，或以每個手 性軸上有R或S立體化學的阻轉異構體存在。本發明包括所有這些 對映體及非對映異構體及其混合物。
在合適的情況下，本發明化合物可以本發明化合物的前體藥物 (例如酯)給藥。"前體藥物"意指可在體內通過代謝方式(例如水 解、還原或氧化)轉化為式(I)化合物的化合物。例如，式(I)化
12合物的一種酯前體藥物可通過體內水解轉化為母體分子。適宜的式
(I)化合物的酯有例如乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙 二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸 酯、亞曱基-二-P-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙基磺酸酯、二-對甲 苯醯基酒石酸酯、曱磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯、
環己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。酯前體藥物的實例為F. J. Leinweber， Drug Metab. Res.， 1987， 18， 379所述的那些。本文提到式(I)化合物 時，也包括所述前體藥物的形式。
f J^-及5、丄5、 x、
就本發明而言，在上述定義的化合物(i)中，現優選以任意相
容的方式組合的以下結構特徵
Ri為卣素，例如氟、氯或溴。優選氟和氯。 W為氫或甲基。
113和114獨立地為CrQ烷基，例如曱基、乙基或者正丙基或異 丙基；全部或部分滷化、尤其是氟化的CVQ烷基，例如三氟甲基或 二氟甲基；(C3-C6)環烷基，例如環丙基，全部或部分滷化、尤其是氟 化的(CVC6)環烷基；或基團-OR6;其中R6為d-C6烷基，例如甲基、 乙基或者正丙基或異丙基；全部或部分面化、尤其是氟化的CrQ烷 基，例如三氟甲基或二氟甲基；(CVC6)環烷基，例如環丙基，或全部 或部分離化、尤其是氟化的(CVC6)環烷基。在本發明的一些實施方案 中，113和114中的一個為曱基或乙基，並且另一個為二氟甲氧基。在 本發明的另一些實施方案中，R"為乙基、異丙基、環丙基或二氟甲 氧基，並且RS為二氟甲氧基或甲基。
X為-CH2-、國S-或畫O-。
Y和Yi中的一個為氫，並且另一個為-OR6、 -C(-O)R7 、 NR8S02R6 或雜環基團，全部如式(I)中所定義。當不為氫時，Y和f的實例 為-OR6、 -(:(=0)117或-~118802116，其中R6為曱基、乙基、正丙基 或異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基、環丙基、二氟曱基、三氟曱基; 或環丙基、環戊基或環己基；R卩為甲基、乙基、正丙基或異丙基、 正丁基、仲丁基或叔丁基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基；或苯基、環丙基、環戊基或環己基，全部環任選地^ 皮例如一個或多個氟、氯、
氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟曱基或環丙基取代；並且RS為 氫或曱基。
選自吹喃、瘞吩、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、異噁唑、異 蓉唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呔咱、1，2，3-三喳、 1，2，4誦三哇、1，2，3-遂二哇、1，2，5-嚷二哇、1，3，4誦瘞二峻、四峻、吡梵、 噠嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪的雜環，其中的任一個均 可任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代例如氟、氯、 氰基、曱基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、環丙基、三氟甲氧基、甲 氧基甲基、EtNHC(-O)-、 Et2NC(=0)-、 Et2NS(=0)2-、 EtNHS(=0)2-、 EtNH-、 Et2N-、 MeS(=0)2-、 t-BuC(=0)-、 EtS(=0)2NH-、 EtS(=0)2NMe-和MeC(=0)NH-。
本發明化合物的一個具體亞類由如下的上述式(I)化合物組成， 式中，Ri為氯或氟，W為氫或甲基，RS為曱基或二氟曱氧基，W為 乙基、異丙基或二氟曱氧基，RS為氫、氟或氯，Y和Yi中的一個為 氬並且另一個為嘧澱-2-基、吡唑-l-基、吡唑-3-基、處喳-4-基、咪嗤 -l-基、咪唑-2-基、瘞唑-2-基、噁唑-2-基或異噁唑-4-基，它們中的任 一個均可任選地被一個或多個選自以下的取代基取代氟、氯、氰基、 曱基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、環丙基、羥基、甲氧基、 乙氧基、異丙氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、Z-O-CHr 、 Z-0-CH(Rx)-和Z-0-C(RxRy)-、 NH2C(=0)-; RxNHC(=0)-; RxRyNC(=0)-; RxRYNS(=0)2-; RxNHS(=0)2-; NH2S(=0)2-; NH2-; RXNH-; RXRYN-; RxS(=0)2-; RxC(=0)-; RxS(=0)2NH-; RxS(=0)2NRY-; RxC(=0)NH-和RxC(=0)N(RY)-;其中Z選自曱基、乙基、異丙基、三氟曱基、二 氟甲基和環丙基，並且RX和RY獨立地為曱基、乙基、異丙基、三氟 甲基、二氟甲基或環丙基，或者當RX和RY連於同一氮原子時可形成 一個嗎啉基環、哌啶基環或哌嗪基環，後者可任選地被甲基、乙基、 異丙基或環丙基N取代。
本發明的具體化合物包括本文實施例中的那些化合物，及其藥學 上可接受的鹽、N-氧化物、水合物或溶劑合物。
14如上所述，本發明的化合物為CRTH2受體拮抗劑，可用於治療 能夠從這樣的調節中獲益的疾病。所述疾病的實例在上文被提及，包 括哞喘、COPD、鼻炎、過敏性氣道症候群和支氣管炎。
應理解的是，對任意具體病人的具體劑量水平取決於多種因素， 包括所用具體化合物的活性、患者的年齡、體重、總體健康狀況、性 別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排洩率、聯合用藥情況和正進行治 療的具體疾病的嚴重程度。最優的劑量水平和劑量給藥頻率按藥學領 域中的要求通過臨床試驗決定。 一般地，單次劑量或分次劑量的曰劑 量範圍在約0.001 mg至約100 mg每kg哺乳動物體重、通常為0.01 mg 至約50 mg每kg的範圍內，例如為0.1至10 mg每kg。另一方面， 在一些情況下可能需要使用所述範圍之外的劑量。
本發明的化合物可通過符合其藥物動力學特性的任意途徑進行 配製而用於給藥。口服給藥組合物可為片劑、膠嚢劑、粉劑、粒劑、 錠劑、液劑或凝膠製劑的形式，例如口服、局部或無菌腸胃外溶液或 懸液。用於口服給藥的片劑和膠嚢劑可為單位劑量的製劑形式，並且 可含有常規的賦形劑，例如粘合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨 糖醇、西黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、食糖、玉米 澱粉、磷酸鉀、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑 石、聚乙二醇或二氧化矽；崩解劑，例如馬鈴薯澱粉；或可接受的溼 潤劑，例如十二烷基疏酸鈉。所述片劑可根據常規的藥學實踐中公知 的方法進行包衣。口服液體製劑可為例如水性或油性的懸劑、溶液、 乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可為使用前用水或其他適宜載體再配製的 乾燥產品形式。所述液體製劑可含有常規添加劑，例如懸浮劑，如山 梨糖醇、糖漿、曱基纖維素、葡萄糖漿、明膠氫化的食用脂；乳化劑， 例如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(可包 括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油，油性酯如甘油、丙二醇或乙 醇；防腐劑，例如對羥基苯曱酸曱酯或丙酯或山梨酸，並且如果需要, 還可含有常規的調味劑或著色劑。對於局部應用於皮膚而言，藥物可製備成乳膏劑、洗劑或軟膏劑。 可用於藥物的乳膏劑或軟膏劑為本領域公知的常規製劑，例如在標準
藥劑學i果本如British Pharmacopoeia中所述。
藥物也可製備成吸入劑，例如鼻腔噴霧劑、或者乾粉或氣霧吸入 劑。對於通過吸入來遞送而言，活性化合物優選為微粒的形式。它們 可通過多種技術來製備，所述技術包括噴霧乾燥、冷凍乾燥和微粉化。 氣霧的生成可使用例如壓力驅動噴射霧化器或超聲霧化器、優選使用 推進劑驅動的計量氣霧劑來實現，或例如來自吸入膠嚢劑或其他"幹 粉劑"遞送體系的微粉化活性化合物的無推進劑給藥。 '
所述活性成分也可以無菌介質進行腸胃外給藥。根據所用載體和 濃度，藥物可懸浮或溶於該載體中。有利地，可將輔料例如局部麻醉 劑、防腐劑和緩衝劑溶於所述載體中。
其他化合物可與本發明式[I化合物相結合用來預防和治療前列 腺素介導的疾病。如此，本發明還涉及用於預防和治療PGD2介導的 疾病的藥物組合物，該藥物組合物含有一種治療有效量的本發明式[I
化合物和一種或多種其他治療劑。用於與式[I化合物結合治療的適宜 治療劑包括但不限於(l)皮質類固醇，例如氟地松(fluticasone )、 環索奈德(ciclesonide )或布地奈德(budesonide ) ; (2)卩2-腎上 腺素受體激動劑，例如沙美特羅(salmeterol) 、 indacaterol或福莫 特羅(formoterol) ; (3)白三烯調節劑，例如白三烯拮抗劑如孟魯 司特(montelukast) 、 zafirulast或普侖司特(pranlukast); 或白三 烯生物合成抑制劑，例如齊留通(Zileuton)或BAY-1005; (4)抗 膽鹼能劑，例如毒萆鹼-3 ( muscarinic-3， M3 )受體拮抗劑如瘞託溴 銨(tiotropium bromide ) ; ( 5 )磷酸二酯酶-IV ( PDE-IV )抑制劑， 例如羅氟司特(roflumilast)或西洛司特(cilomilast) ; ( 6 )抗組 胺類，例如選擇性組胺-1 (Hl)受體拮抗劑，如非索非那定 (fexofenadine)、 西替利漆(citirizine )、 氯雷他定(loratidine ) 或阿司。米峻(astemizole) ; (7)抗咳劑，例如可待因(codeine)或 dextramorphan; ( 8 )非選擇性COX-l/COX-2抑制劑，例如布洛芬 (ibuprofen)或酮洛芬(ketoprofen ) ; (9) COX-2抑制劑，例如 塞來考昔(celecoxib)和羅非考昔(rofecoxib) ; (10) VLA-4拮抗劑，例如WO97/03094和WO97/02289中所述的那些；(11) TACE 抑制劑和TNF-a抑制劑，例如抗-TNF單克隆抗體類，如Remicade 和CDP-870,和TNF受體免疫球蛋白分子，例如Enbrel; (12 )基 質金屬蛋白酶的抑制劑，例如MMP12; (13)人嗜中性細胞彈性蛋 白酶抑制劑，例如WO2005/026124、 WO2003/053930和WO06/082412 中所述的那些；(14)A2a'激動劑，例如EP1052264和EP1241176 中所述的那些；(15)A2b拮抗劑，例如WO2002/42298中所述的那 些；(16)趨化因子受體功能的調節劑，例如CCR3和CCR8的拮抗 劑；(18)調節其他類前列腺素受體的作用的化合物，例如DP受體 拮抗劑或血栓素A2拮抗劑；和(18)調節Th2功能的試劑，例如PPAR 激動劑。
本發明化合物與第二活性成分的重量比可以改變並取決於每種 成分的有效劑量。通常地，可使用各自的有效劑量。
合成方法
技術領域：
本發明還涉及製備本發明化合物的方法。
本發明式[I化合物可使用合適的物質根據以下方案和實例的方 法而製備，所述化合物還通過以下具體實例示例說明。此外，通過使 用隨公開內容而描述的方法，本領域的普通技術人員可容易地製備其 他要求保護的本發明的化合物。但是，實例中所說明的化合物不應解 釋為構成本發明所考慮的唯一類別。所述實例進一步說明製備本發明 化合物的詳細內容。本領域的技術人員將容易理解的是，可使用以下 製備方法的條件和過程的已知變型來製備這些化合物。
本發明式[Ia化合物可通過一種式[II]中間體化合物和一種適宜 的式[III烷基化劑之間的反應而方便地製備，其中基團LG代表適宜 的離去基團(例如氯、溴或甲磺醯氧基)，並且W為氫或烷基基團。 通常地，烷基化反應在一種鹼(例如碳酸鉀)的存在下在一種惰性溶 劑(例如丙酮或N，N-二甲基甲醯胺)中進行。應理解的是，如果該 反應在一種[III的受保護形式上進行時，則需要合適的脫保護步驟從 而獲得所需的本發明式[Ia]化合物(方案l)。formula see original document page 18
方案1
式[II]的中間體化合物可通過一種式[ivi的氨基苯酚和一種式v
的1，3-二羰基化合物之間的反應而製備。該反應可在沒有或有一種適 宜脫水劑的情況下進行，所述脫水劑例如聚磷酸、對甲苯磺酸或甲磺 酸。式[IIIIV和[V的中間體化合物可商購獲得或可通過已知方法 製得。
或者，當式[IIj中W為烷基例如異丙基或環丙基等時，該式的中 間體化合物可由式[VI]的中間體化合物(其中T為氯、溴或跌原子或 三氟甲磺醯氧基基團)與一種式[VII的有機金屬試劑(其中B為被 合適取代的硼基、鋅基或錫基)反應而製備(方案2)。該反應可方 便地在一種適宜催化劑例如四(三苯基膦)鈀等的存在下進行。式[VII
化合物可商購獲得或可通過已知方法製得。[IIR4=烷基方案2
其中T為氯原子的式[VI]中間體化合物可通過用磷醯氯處理式[VIIII化合物而製得。式[VIII中間體化合物可由式[IX]化合物製備。該反應可在一種適宜脫水劑例如甲磺酸或對甲苯磺酸的存在下進行。式[IX]的中間體化合物可由式[IV]的氨基苯酚與式[X]的p-酮基硫代酸酯在三氟乙酸銀的存在下進行反應而製備。式[X]化合物為已知或可根據本領域技術人員已知的方法由已知化合物製備。
其中W為烷氧基(例如二氟曱氧基)的式[Ia化合物可方便地由式[XI]中間體化合物與一氯二氟甲烷進行烷基化而製備(方案3)。應理解的是，如果該反應在一種中間體[XI]的受保護形式上進行，則需要合適的脫保護步驟從而獲得所需化合物[Ia]。formula see original document page 20方案3
式[XII中間體化合物可使用上述由式II中間體化合物製備式[la 化合物的方法(方案l)由式[III和[VIII]化合物製備。
其中ie為烷氧基(例如二氟甲氧基)的式[Ia]化合物可方便地由 式[XIV的苯胺與一種式[XIII]的p-酮酯(其中R"代表合適的烷基基 團，例如曱基和乙基)進行反應、接著用一氯二氟甲烷進行烷基化而 製備(方案4)。應理解的是，如果該反應在一種中間體XIV的受 保護形式上進行，則需要合適的脫保護步驟從而獲得所需化合物[Ia。R9 YlaJR = OC^F2
方案4
式[XIV中間體化合物可使用上述由式[11中間體化合物製備式 [Ia化合物的方法(方案l)由式[IV化合物製備。式[XIII]的酮酯已
知或可根據本領域技術人員已知的方法由已知化合物製備。的有機金屬試劑(其中Het代表5-或6元雜芳基環，並且 M代表合適被取代的硼、鋅、錫、銅或矽基團)反應而製備(方案5)。 該反應可方便地在一種適宜催化劑例如鈀化合物(例如四(三苯基膦) 鈀或[l，l'-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀)的存在下進行。
21實施例
現將參照以下實例對本發明進行描述。應認識到，本發明僅是以 實例的方式進行描述，在不偏離本發明範圍的情況下可進行細節修 改。
使用帶有三諧振5 mm探針光鐠儀的Varian Unity Inova (400MHz)光鐠4義在環境溫度記錄iHNMR鐠圖。化學位移相對於 四甲基矽烷以ppm表述。使用以下簡寫brs=寬單峰，s=單峰， d=雙峰，dd=雙重雙峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰。 測定保留時間和相關質量離子的質譜法(LCMS)實驗使用以下 方法進行
方法A:在具有陽離子電噴射和單波長UV254nm檢測器的 Micromass Platform LCT光i瞽儀上4吏用Higgins CIipeus C18 5 100x3.0mm柱和2mL/分鐘的流速進行實驗。初始溶劑體系為，含 0.1%甲酸的95%水(溶劑A)和含0.1%曱酸的5%乙腈(溶劑B) 進行第一分鐘，接著後14分鐘為直至5%溶劑A和95。/。溶劑B的梯 度。最終溶劑體系再另外保持恆定2分鐘。
方法B:在具有陽離子和陰離子電噴射和ELS/二極體陣列檢測 器的Micromass Platform LC光i普4義上4吏用Phenomenex Luna C18(2) 30x4.6mm柱和2mL/分鐘的流速進行實驗。溶劑體系為，開始的 0.5分鐘為95%溶劑A和5。/。溶劑B，接著後4分鐘為直至5%、溶劑A 和95%溶劑B的梯度。最終溶劑體系再另外保持恆定0.50分鐘。
使用Personal Chemistry Smith SynthesizerTM合成器進行微波實 驗，所述合成器使用單模諧振器和動態場調諧，兩者均具有再現性和 可控性。可達到的溫度為40-250°C，可達到的壓力最高20巴。該處 理器可使用兩種小瓶，0.5-2.0 mL和2.0-5.0 mL。
反相製備HPLC純化使用Genesis 7微米C-18鍵合二氧化矽固定 相在長10 cm並且內徑2 cm的柱中進4亍。所用流動相為乙腈和水的 混合物(兩者均經0.1%體積/體積的三氟乙酸或甲酸緩衝)，流速為 10 ml/分鐘，並且典型的梯度為有機調節劑在30-40分鐘內從40%調 升至卯％。含有所需產物(通過LC-MS分析鑑別)的級分被匯集， 通過蒸發除去有機成分，並將殘留的含水成分凍幹，得到最終產物。實施例1: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基乙酸
製備la: (3-氨基4-氟苯氧基)乙酸甲酯
將3-氨基-4-氟苯酚(3,0 g)添加至0"C的氫化鈉(60。/。在油中，0.94 g) 的N，N-二甲基甲醯胺(30mL)的攪拌懸浮液中，並將得到的混合物溫 熱至室溫15分鐘。將混合物冷卻至O"C,用溴乙酸甲酯(3.3g)處理， 然後在室溫攪拌2小時。用稀氯化銨水溶液處理該混合物並用乙酸乙 酯萃取。合併的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥並減 壓除去溶劑。剩餘物通過矽膠柱色譜純化，用甲苯、二氯甲烷和乙酸 乙酯(體積比為2:1:0, 0:1:0至0:20:1)的混合物洗脫，得到標題化 合物(2.7 g)。
力匪R(DMSO-d6): 8 3.70(s， 3H)， 4.65(s， 2H)， 5.15(br s， 2H)， 6.00(dt， J = 3.1， 8.8 Hz， 1H), 6.30(dd， J = 3.1, 7.6 Hz， 1H)， 6.85(dd， J = 8.8， 11.2 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法B): 200 (M+H)+，保留時間2.5 min。
製備lb: 3-氧代-2_(4-吡唑-1-基千基)戊酸乙酯 對叔丁醇鉀(0.57 g)的四氫呋喃(40 mL)的0X^懸浮液用叔丁醇 (2.0 mL)和3-氧代戊酸乙酯(0.73 mL)的混合物處理，並將得到的混合 物在0。C攪拌45分鐘。然後用l-(4-溴甲苯基)-lH-吡唑(1.0g)的四氫 呋喃(IO mL)溶液處理該混合物，並在0。C攪拌2小時。將該混合物用 水稀釋，減壓濃縮至較小的體積，並將剩餘物用乙酸乙酯萃取。合併 的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。 剩餘物通過矽膠柱色語純化，用環己烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，得 到淡黃色油狀標題化合物(0.63 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 301(M+H)+，保留時間3.3 min製備lc: [2-乙基-8-氟-4-氧代-3-(4-吡唑-l-基苄基)-l,4-二氫喹啉 -5-基氧基]乙酸甲酯
將(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(0.42 g)和3-氧代-2-(4-吡唑-l-基 千基)戊酸乙酯(0.63 g)的1，4-二噁烷(20 mL)溶液添加至100。C的多磷 酸(3g)中，並將得到的混合物在120。C攪拌18小時。將該混合物冷卻 至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液用水和飽和氯化 鈉水溶液洗滌，然後用硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，並將剩餘物在矽 膠柱色譜上純化，用環己烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，得到標題化合 物(0.39 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 435(M+H)+,保留時間2.9 min。
製備ld: [4-二氟甲氧基-2-乙基隱8-氟-3畫(4畫吡唑-l誦基爺基)喹啉-5畫 基氧基乙酸甲酯2-乙基-8-氟-4-氧代-3-(4-吡唑-l-基卡基)-l，4-二氫喹啉-5-基氧 基乙酸甲酯(0.37g)、 N，N-二甲基甲醯胺(10mL)、碳酸鉀(0.18 g)和乙 酸一氯二氟甲基酯(0.27mL)的混合物在80C攪拌6小時。將混合物 冷卻至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液用飽和氯化 鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜純 化，用環己烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，得到標題化合物(0.19g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 486(M+H)+，保留時間3.7 min。
製備le: [4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-吡唑-1-基-爺基)喹啉-5-基氧基I乙酸
對[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-吡唑-l-基苄基)喹啉-5-基氧基
乙酸曱酯(0.19 g)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液用1.0 M氬氧化鋰水溶液 (0.78mL)處理，並將得到的溶液在室溫攪拌1小時。減壓除去四氫呋 喃，並將剩餘物通過添加0.1M鹽酸進行酸化。將混合物用乙酸乙酯 萃取並將合併的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後用硫酸鎂幹 燥。減壓除去溶劑，得到標題化合物(0.18g)。
!H NMR(CDC13): S 1.25(t， J = 7.5 Hz， 3H)， 2.90(q， J = 7.5 Hz， 2H)， 4.40(s， 2H)， 4.80(s， 2H)， 6.40(m， 1H)， 6.75(dd， J - 3.5， 8.8 Hz， 1H)，6.85(t, J = 75 Hz， IH)， 7.15(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.25(t， J = 8.8 Hz, IH)， 7.50(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.70(d， J = 2.0 Hz, IH)， 7.85(d， J = 2.0 Hz， 1H) MS: ESI(+ve)(方法A): 472(M+H)+，保留時間11.1 min MS: ESI(+ve)(方法B): 472(M+H)+,保留時間3.3 min
實施例2: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-噁唑-2-基節基)喹啉-5-基氧基I乙酸formula see original document page 25製備2a: 2-(4-溴千基)-3-氧代戊酸乙酯
該標題化合物通過製備lb的方法使用3-氧代戊酸乙酯和1-溴-4-溴甲苯而製備。
，H NMR(CDC13): S 1.05(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.25(t, J = 7.1Hz， 3H)， 2.35(m， 1H)， 2.60(m， 1H)， 3.10(m， 2H)， 3.75(t， J 二 7.6 Hz， 1H)， 4.15(m, 2H)， 7.05(d， J 二 8.5 Hz， 2H)， 7.40(d， J - 8.5 Hz， 2H)
製備2b: [3-(4-溴苄基)-2-乙基-8-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-5-基氧 基j乙酸甲酯
該標題化合物通過製備lc的方法使用(3-氨基4-氟苯氧基)乙酸 甲酯和2-(4-溴節基)-3-氧代戊酸乙酯而製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 448(M+H)+，保留時間3.2 min
製備2c: [3-(4-澳苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基l 乙酸曱酯
該標題化合物通過製備ld的方法使用[3-(4-溴爺基)-2-乙基-8-氟 -4-氧代-1，4-二氫喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和乙酸一氯二氟甲酯而制 備。MS: ESI(+ve)(方法B): 498(M+H)+，保留時間4.1 min
製備2d: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-噁唑-2-基卡基)喹啉-5-基氧基乙酸甲酯
將[3-(4-溴苄基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基I乙酸甲 酯(0.36 g)、2-三丁基錫烷基噁唑(0.46 mL)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.084 g) 和1，4-二噁烷(3.0mL)的混合物在100C加熱3小時。將混合物冷卻 至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，然後用硫酸鎂乾燥。減壓除去 溶劑，得到黃色膠狀標題化合物(l.lg)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 487(M+H)+，保留時間3.8 min
製備2e: [4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-噁唑-2-基卡基)喹啉-5-基氧基j乙酸
對[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-噁唑-2-基千基)喹啉-5-基氧基
乙酸甲酯(0.73 g)的甲醇(6.0 mL)和水(0.6 mL)的溶液用5.0 M氫氧化 鋰水溶液(0.30mL)處理，得到的混合物在室溫攪拌2小時。該混合物 通過添加冰乙酸進行酸化，減壓濃縮，並使剩餘物在乙酸乙酯和水之 間分配。有機相用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，然後用乙腈稀釋。得到的 沉澱物通過過濾移出，用乙腈洗滌，並將濾液減壓濃縮。剩餘物通過 矽膠柱色鐠純化，用二氯甲烷、甲醇和冰乙酸(體積比為50:1:1至 10:1:1)的混合物進行洗脫。通過反相製備HPLC進一步純化，然後 通過矽膠柱色諳用二氯甲烷、甲醇和冰乙酸(體積比為40:1:0.1至 20:1:0.1)的混合物進行洗脫，得到白色固體標題化合物(0.082 g)。
力匪R(固SO-d6): 8 1.15(t， J = 7.5 Hz， 3H)， 2.80(q, J = 7.5 Hz， 2H)， 4.35(s， 2H)， 4.85(S， 2H)， 7.00(dd， J = 3.7， 5.2 Hz， 1H)， 7.20(d， J = 8.5 Hz， 2H), 7.25(t， J = 75 Hz, 1H)， 7.30(S， 1H)， 7.50(dd， J = 8.9， 10.1Hz， 1H)， 7.85(d， J = 8.5 Hz， 2H)， 8.15(s， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 473(M+H)+,保留時間10.9 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 473(M+H)+，保留時間3.2 min
26實施例3: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹啉-5-基 氧基I乙酸
製備3a: 2-(4-甲氧基千基)-3-氧代戊酸乙酯
對叔丁醇鉀(5.4g)、四氫呋喃(80mL)、叔丁醇(O.l mL)和3-氧代 戊酸乙酯(5.0g)的0。C混合物用l-氯曱基-4-曱氧基苯(4.7mL)的四氫 咬喃(20mL)溶液處理，並將得到的混合物在0。C攪拌30分鐘，然後 在室溫攪拌24小時。將該混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋，並用乙 酸乙酯萃取。合併的萃取液用硫酸鈉千燥，並減壓除去溶劑。剩餘物 通過矽膠柱色鐠純化，用戊烷和乙酸乙酯(體積比為1:0至0:1)的混合 物洗脫，接著減壓蒸餾(15(TC，1毫巴)，得到無色油狀標題化合物(3.0 g)。 1 [貝]\1議分析表明，產物以酮和烯醇的異構體混合物形式存在。
力NMR(CDC13): 8 l.OO(t， J = 7.3 Hz)， 1.20(t， J = 7.1Hz)， 2.25 -2.35(m)， 2.50-2.60(m)， 3.10(m)， 3.75(t， J = 7.7 Hz)， 3.80(s)， 4.10-4.15(m)， 4.45(s)， 6.80(d, J = 8.8 Hz)， 6.90(d， J = 8.7 Hz)， 7.10(d， J =8.8 Hz)， 7.25(d， J = 8.7 Hz)
製備3b: [2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基千基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-5-基氧基乙酸曱酯
該標題化合物通過製備lc的方法使用(3-氨基-4_氟笨氧基)乙酸 甲酯和2-(4-曱氧基千基)-3-氧代戊酸乙酯而製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 400(M+H)+，保留時間2.9 min
製備3c: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹啉-5-基 氧基乙酸曱酯該標題化合物通過製備Id的方法使用[2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基 苄基)-4-氧代-l，4-二氫喹啉-5-基氧基乙酸甲酯和乙酸一氯二氟甲基 酯而製備
MS: ESI(+ve)(方法B): 450(M+H)+，保留時間4.1 min
製備3d: [4-二氟甲氧基-2-乙基-S-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹啉-5-基 氧基]乙酸
對[4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-曱氧基苄基)喹啉-5-基氧基乙 酸甲酯(0.30 g)的曱醇(IO mL)和水(l.O mL)的溶液用5.0 M氳氧化鈉 水溶液(0.67mL)處理，並將得到的混合物在室溫攪拌1小時。將該混 合物通過添加冰乙酸進行酸化，減壓濃縮，並將剩餘物通過反相製備 HPLC純化，得到淡黃色固體標題化合物(0.086 g)。
力畫R(DMSO-d6): S 1.10(t， J = 7.4 Hz， 3H)， 2.80(q, J = 7.4 Hz， 2H)， 3.65(S， 3H)， 4.20(S， 2H), 4.85(s， 2H)， 6.80(d， J = 8.8 Hz， 2H)， 6.95(m， 3H)， 7.20(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.45(dd， J = 8.9， 10.1Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 436(M+H)+，保留時間11.2 min
實施例4: [4-二氟曱氧基-3-(4-乙磺醯基氨基節基)-2-乙基-8-氟喹 啉-5-基氧基乙酸
製備4a: [3-(4-叔丁氧基羰基氨基千基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基I乙酸甲酯
將[3-(4-溴苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基乙酸甲 酯(0.40g)、氨基甲酸叔丁酯(0.19g)、三(二亞節基丙酮)二鈀(0)(0.073 g)、 Xantphos(4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽)(0.014g)、碳酸銫 (0.58 g)和1，4-二噁烷(5.0 mL)的混合物在100。C加熱10小時。將該混 合物冷卻至室溫，通過添加冰乙酸進行酸化並在乙酸乙酯和水之間進
^:丫行分配。有機相用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色i普純 化，用二氯曱烷和乙酸乙酯(體積比為1:0至10:1)的混合物進行洗脫， 得到黃色膠狀標題化合物(O.ll g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 535(M+H)+,保留時間4.3 min
製備4b: [3-(4-氨基苄基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧 基j乙酸甲酯
對[3-(4-叔丁氧基羰基氨基節基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉 -5-基氧基乙酸甲酯(O.ll g)的二氯甲烷(2.5 mL)溶液用三氟乙酸(0.25 mL)處理，並將得到的混合物在室溫靜置1小時。將該混合物用二氯 甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，並用硫酸鎂乾燥。減壓除去 溶劑，得到黃色膠狀標題化合物(0.051 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 435(M+H)+,保留時間2.8 min
製備4c: [4-二氟甲氧基-3-(4-乙磺醯基氨基苄基)-2-乙基-8-氟喹 淋-5-基氧基乙酸甲酯
對[3-(4-氨基苄基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸 甲酯(0.051 g)、吡咬(0.019 mL)和二氯甲烷(0.5 mL)的(TC混合物用乙 烷磺醯氯(0.013mL)處理，並將得到的混合物在室溫攪拌過夜。將該 混合物用二氯曱烷和水稀釋，然後通過添加冰乙酸進行酸化。有機相 用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮，得到黃色膠狀標題化合物(0.051 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 527(M+H)+，保留時間3.7 min
製備4d: [4-二氟甲氧基-3-(4-乙磺醯基氨基苄基)-2-乙基-8-氟喹 啉-5-基氧基]乙酸
對[4-二氟曱氧基-3-(4-乙磺醯基氨基千基)-2-乙基-8-氟喹啉-5-基 氧基乙酸甲酯(0.051 g)的曱醇(5.0 mL)和水(0.5 mL)的溶液用5.0 M 氫氧化鈉水溶液(0.25mL)處理，並將得到的混合物在室溫放置1小 時。該混合物通過添加冰乙酸進行酸化，減壓濃縮，並使剩餘物在乙 酸乙酯和水之間進行分配。有機相用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。剩 餘物通過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷、曱醇和冰乙酸(體積比為100:1:0.5至25:1:0.125)的混合物進行洗脫，得到乳膏狀固態標題化合 物(0.032 g)。
&匪R(DMSO-d6): S l.卿，J = 7.4 Hz， 6H)， 2.80(q， J = 7.4 Hz， 2H)， 3.00(q， J = 7.4 Hz， 2H), 4.25(s， 2H)， 4.85(s， 2H), 6.95(dd， J = 3.6, 8.9 Hz， 1H)， 7.00(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.05(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.25(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.50(dd， J = 8.9， 10.1Hz， 1H)， 9.60(s， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 513(M+H)+,保留時間9.8 min MS: ESI(+ve)(方法B): 513(M+H)+,保留時間3.4 min
實施例5: [3-(4-乙醯基千基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基 氧基乙酸
製備5a: 2-(4-乙醯基節基)-3-氧代戊酸乙酯
該標題化合物通過製備3a的方法使用2-(4-乙醯基苄基)-3-氧代 戊酸乙酯和l-(4-溴甲基苯基)乙酮進行製備。
NMR(CDC13): 8 l.OO(t， J = 7.2 Hz， 3H)， 1.20(t， J = 7.2 Hz， 3H) 2.35(m， 1H)， 2.55(S， 3H)， 2.60(m， 1H)， 3.20(m， 2H)， 3.80(t， J = 7.5 Hz， 1H)， 4.15(m， 2H)， 7.25(d， J = 8.5 Hz, 2H), 7.85(d, J = 8.5 Hz， 2H)
製備5b:3-(4-乙醯基卡基)-2-乙基-8-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
該標題化合物通過製備lc的方法使用(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸 甲酯和2-(4-乙醯基爺基)-3-氧代戊酸乙酯進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 412(M+H)+,保留時間2.9 min
製備5c: [3-(4-乙醯基千基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基 氧基乙酸曱酯該標題化合物通過製備Id的方法使用[3-(4-乙醯基爺基)-2-乙基 -8-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-5-基氧基乙酸曱酯和乙酸一氯二氟甲基 酯進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 462(M+H)+，保留時間4.0 min
製備5d: [3-(4-乙醯基千基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基 氧基]乙酸
對[3-(4-乙醯基千基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基乙 酸曱酯(0.13 g)的曱醇(5.0 mL)溶液用1.0 M氬氧化鋰水溶液(0.54 mL) 處理，並將得到的混合物在室溫攪拌30分鐘。將該混合物減壓濃縮， 用水稀釋並通過添加0.1 M鹽酸水溶液進行酸化。將該混合物用乙酸 乙酯萃取，並將合併的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌和用硫酸鎂幹 燥。減壓除去溶劑並將剩餘物通過C-18柱色鐠純化，得到標題化合 物(0.20 g)。
力NMR(CD3OD): 8 1.15(t， J = 7.5 Hz， 3H)， 2.50(s， 3H), 2.85(q， J =7.5 Hz， 2H)， 4.45(S， 2H), 4.85(s， 2H)， 6.卯(dd， J = 3.7， 8.8 Hz， 1H)， 7.15(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.20(d, J = 8.3 Hz， 2H), 7.35(dd， J = 8.8， 10.0 Hz， 1H)， 7"0(d， J = 8.3 Hz， 2H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 448(M+H)+，保留時間10.4 min MS: ESI(+ve)(方法B): 448(M+H)+，保留時間3.7 min
實施例6: {4-二氟甲氧基-2_乙基-8-氟-3-[4-(1-甲基-111-咪唑-2-基) 節基喹啉-5-基氧基}乙酸formula see original document page 31製備6a: {4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(1-曱基-111-咪唑-2-基) 苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯將3-(4-溴卡基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲 酯(0.22g)、 l-甲基-2-三丁基錫烷基-lH-咪唑(0.50 g)、四(三苯基膦) 鈀(0)(0.055 g)和1，4-二噁烷(4.4 mL)的混合物在100。C加熱1小時。將 該混合物冷卻至室溫，並在下一步驟中^f吏用。
MS: ESI(+ve)(方法B): 500(M+H)+，保留時間2.5 min
製備6b: (4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-4-(l-甲基-lH-咪哇-2-基) 爺基喹啉-5-基氧基}乙酸
對製備6a的反應混合物用曱醇(0.25 mL)、7JC(1.0 mL)和5.0 M氬 氧化鋰水溶液(0.25 mL)處理，並將得到的混合物室溫攪拌30 min。 將該混合物用水稀釋，添加水乙酸酸化，然後減壓濃縮至較小體積。 剩餘物用乙酸乙酯萃取，並將合併的萃取液用硫酸鎂乾燥。剩餘物通 過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷、甲醇和冰乙酸(體積比為1:0:0至 2:1:0.01)的混合物洗脫，接著通過反相製備HPLC得到白色固態標題 化合物(0.025 g)。
NMR(CD3OD): 8 L20(t， J = 7.6 Hz, 3H)， 2"0(q， J = 7.6 Hz， 2H)， 3.70(s， 3H)， 4.45(s， 2H), 4.65(s， 2H)， 6.85(dd, J = 3.7， 8.8 Hz, 1H)， 7.10(d, J = 1.2 Hz， 1H)， 7.25(d， J = 8.3 Hz， 2H)， 7.30-7.50(m， 3H)， 7.35(t， J = 75 Hz, 1H)， 8.10(s， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 486(M+H)+，保留時間6.7 min
實施例7: [8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-吡唑-1-基千基)喹啉-5-基氧基乙酸formula see original document page 32製備7a:(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酸甲酯
將4-氯-3-硝基苯酚(25g)、 N，N-二甲基曱醯胺(200 mL)、碳酸鉀 (60 g)和溴乙酸曱酯(15.5 mL)的混合物在室溫攪拌2.5小時。將該混合物在乙酸乙酯和水之間進行分配，並用乙酸乙酯萃取水相。合併的 萃取液用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物用乙醚洗滌，得到白色
固態標題化合物(30 g)。
&匪R(CDCb): S 3.85(s， 3H)， 4.70(s， 2H), 7.10(dd, J = 3.0， 8.9 Hz， 1H)， 7.40(dd, J = 3.0 Hz， 1H)， 7.45(d， J = 8.9 Hz， 1H)
製備7b:(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯
將(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酸甲酯(30 g)的甲醇(IOO mL)溶液添加 至鐵(26 g)、氯化銨(33 g)和水(400 mL)的室溫混合物中，並將得到的 混合物在超聲浴中在60。C加熱4小時。將該混合物通過添加氫氧化 鈉進行鹼化，用乙酸乙酯萃取，並將合併的萃取液用l.OM鹽酸水溶 液洗滌。將合併的水相添加氫氧化鈉調至pH7-8，並通過過濾收集得 到的沉澱物，然後乾燥，得到標題化合物(14g)。
&匪R(DMSO-d6): 8 3.70(s， 3H)， 4.60(s， 2H)， 5.35(br s， 2H)， 6.10(dd， J = 3.0， 8.8 Hz， 1H)， 6.35(d， J = 3.0 Hz， 1H)， 7.05(d， J = 8.8 Hz， 1H)
製備7c: [8-氯-2-乙基-4-氧代-3-(4-吡唑-l-基卡基)-l，4-二氫喹啉 -5-基氧基I乙酸甲酯
該標題化合物通過製備lc的方法使用(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸 曱酯和3-氧代-2-(4-吡唑-l-基千基)戊酸乙酯進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 452(M+H)+,保留時間3.2 min
製備7d: [8-氯-4-二氟曱氧基-2-乙基-3-(4-他喳-1-基爺基)喹啉-5-
基氧基乙酸甲酯
該標題化合物通過製備ld的方法使用[8-氯-2-乙基-4-氧代-3-(4-吡唑-l-基節基)-l，4-二氫喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和乙酸一氯二氟曱 基酯進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 502(M+H)+，保留時間4.3 min製備7e: [8-氯國4畫二氟曱氧基訓2-乙基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉畫5國 基氧基乙酸
對[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-吡唑-l-基苄基)喹啉-5-基氧基
乙酸甲酯(0.56 g)的四氫呋喃(20 mL)溶液用1.0M氫氧化鋰水溶液(2.4 mL)處理，並將得到的混合物在室溫攪拌30分鐘。該混合物用0.1 M 鹽酸水溶液稀釋，減壓濃縮，然後用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液用 飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。將剩佘物通 過與甲醇和水的混合物研磨進行純化，接著通過C-18柱色譜進行純 化，得到標題化合物(0.35g)。
力匪R(DMSO-d6): 8 1.15(t， J = 7.3 Hz， 3H)， 2.85(q， J = 7.3 Hz， 2H)， 4.35(s， 2H)， 4.90(Si 2H)， 6.45(dd， J = 1.7， 2.5 Hz， 1H)， 7.00(d， J =
8.8 Hz， 1H)， 7.15(d， J = 8.6 Hz, 2H)， 7.20(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.65(d， J =
1.9 Hz， 1H)， 7.70(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.80(d， J = 8.8 Hz， 1H)， 8.35(d， J =1.9 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 488(M+H)+,保留時間12.2 min MS: ESI(+ve)(方法B): 488(M+H)+，保留時間4.0 min
實施例8: [4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-噻唑-2-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
製備8a: {4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2
二氧雜硼戊環-2-基)苄基喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯
將[3_(4-溴千基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基乙酸甲 酯(0.39 g)、 4，4，5，5，4'，4，，5，，5，國八曱基[2，2'二[[1，3，2]二氧雜硼戊環 基(0.24 g)、 [1，1，-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(0.060 g)、乙酸鉀(0.23 g)和1，4-二噁烷(4.4 mL)的混合物在100。C加熱18小時。將該混合物 冷卻至室溫，用乙酸乙酯和二氯曱烷稀釋，然後過濾。將濾液減壓濃
34縮，並將剩餘物通過矽膠柱色譜純化，用環己烷和乙酸乙酯的混合物
洗脫，得到標題化合物(0.24g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 546(M+H)+，保留時間4.6 min
製備8b: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-噻唑-2-基苄基)喹啉-5-基氧基I乙酸
將{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(4，4，5，5-四曱基-[1，3，21二氧雜 硼戊環-2-基)節基喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯(0.052 g)、 2-溴噻唑(0.076 g)、 [1，l'-二(二苯基膦基)二茂鐵l二氯鈀(0.060 g)、 1，4-二噁烷(2.0 mL) 和2.0M碳酸銫水溶液(0.19mL)的混合物在90。C加熱過夜。將混合 物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋並過濾。將濾液減壓濃縮，並將剩餘 物溶於四氫呋喃(5.0 mL)和1.0 M氫氧化鋰水溶液(0.19 mL)中，得到 的混合物在室溫攪拌1小時。將混合物減壓濃縮至較小的體積，並將 剩餘物通過添加0.1 M鹽酸水溶液進行酸化，然後用乙酸乙酯萃取。 合併的萃取液用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通過C-18柱色 譜純化，得到標題化合物(0.020 g)。
力NMR(CD3OD): 3 1.15(t， J = 7.5 Hz， 3H)， 2.90(q， J = 7.5 Hz， 2H)， 4.45(s， 2H)， 4.85(S， 2H)， 6.90(dd， J = 3.5， 8.8 Hz， 1H)， 7.15(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.20(d, J = 8.3 Hz， 2H), 7.35(dd， J = 9.0， 10.0 Hz， 1H)， 7.50(d， J = 3.5 Hz， 1H), 7.80(d， J = 3.5 Hz， 1H)， 7.85(d， J = 8.3 Hz， 2H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 489(M+H)+，保留時間11.4 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 489(M+H)+，保留時間3.8 min
實施例9: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8 氟-3-(4-嘧啶-2-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
formula see original document page 35製備9a: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-嘧啶-2-基苄基)喹啉-5-基氧基乙酸
將{4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧雜 硼戊環-2-基)千基]喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯(0，10 g)、 2-溴嘧啶(0.076 g)、 [1，l'-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(0.016g)、 1,4-二噁烷(2.0 mL) 和2.0 M碳酸銫水溶液(0.38 mL)的混合物通過孩i波輻射在90至130 。C加熱l小時。將混合物冷卻至室溫、用乙酸乙酯稀釋，然後過濾。 將濾液減壓濃縮，並將剩餘物溶於四氫呋喃(5.0 mL)和1.0 M氫氧化 鋰水溶液(0.38mL)中，得到的混合物在室溫攪拌l小時。將混合物通 過添加0.1M鹽酸水溶液進行酸化，然後減壓濃縮。剩餘物通過反相 製備HPLC進行純化，得到標題化合物(0.021 g)。
力NMR(CD3OD): S 1.15(t， J = 7.5 Hz, 3H)， 2.90(q， J = 7.5 Hz， 2H)， 4.45(s， 2H)， 4"0(s， 2H)， 6.90(dd， J = 3.6, 8.8 Hz， 1H)， 7.15(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.20(d， J = 8.3 Hz， 2H)， 7.30(t， J = 4.8 Hz， 1H)， 7.35(m， 1H)， 8.25(d， J = 8.3 Hz， 2H)， 8.75(d， J = 4.8 Hz， 2H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 484(M+H)+，保留時間10.9 min
MS: ESI(+ve)(方法A): 484(M+H)+，保留時間3.7 min
實施例10: {8-氯-4-二氟曱氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙醯基)千基卜2-乙基喹啉-5-基氧基}乙酸
製備10a: 2-[4-(2，2-二甲基丙醯基)千基-3-氧代戊酸乙酯 該標題化合物通過製備3a的方法使用3-氧代戊酸乙酯和l-(4-溴 甲苯基)-2,2-二甲基丙-l-酮進行製備。
製備10b: {8-氯-3-[4-(2，2-二甲基丙醯基)節基-2-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯該標題化合物通過製備lc的方法使用(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸 曱酯和2-[4-(2，2-二曱基丙醯基)千基I-3-氧代戊酸乙酯進行製備。 MS: ESI(+ve)(方法B): 470(M+H)+，保留時間3.8 min
製備10c: {8-氯-4-二氟甲氧基-3-4-(2，2-二曱基丙醯基)千基-2-乙 基喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯
將{8-氯-3-[4-(2，2-二甲基丙醯基)苄基]-2-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹 啉-5-基氧基}乙酸甲酯(0.14 g)、 N，N-二甲基甲醯胺(5.0 mL)和碳酸鉀 (0.13g)的混合物在40n在一氯二氟曱烷氛圍中攪拌5小時。將該混 合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，並將合併的萃取液用飽和氯化鈉水 溶液洗滌，然後用硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，並將剩餘物通過矽膠 柱色鐠純化，用環己烷和乙酸乙酯(7:3體積比)的混合物洗脫，得到 標題化合物(0.071 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 520(M+H)+,保留時間4.7 min
製備10d: {8-氯-4-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙醯基)節基-2-乙 基喹啉-5-基氧基}乙酸
對{8-氯-4-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙醯基)節基-2-乙基喹啉 -5-基氧基}乙酸甲酯(0.071 g)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液用1.0 M氫氧化 鋰水溶液(0.28mL)處理，並將得到的混合物在室溫攪拌1小時。將混 合物減壓濃縮至較小體積，通過添加0.1M鹽酸水溶液進行酸化，並 用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。剩餘 物通過反相製備HPLC進行純化，得到黃色固態標題化合物(0.040 g)。
衛H NMR(CD3OD): S 1.25(t, J = 7.4 Hz， 3H)， 1.30(s， 9H)， 2.85(q， J =7.4 Hz， 2H)， 4.40(s， 2H)， 4.90(s， 2H)， 6.95(d， J = 8.9 Hz， 1H)， 7.10(t， J =75 Hz， 1H), 7.15(d， J = 8.3 Hz， 2H)， 7.60(d， J = 8.3 Hz， 2H)， 7.75(d， J =8.7 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 506(M+H)+，保留時間13.6 min
實施例11: [8-氯-2-曱氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基千基)會啉-5-基 氧基乙酸
37製備lla: 3-氧代-2-(4-吡唑-l-基千基)硫代丁酸S-叔丁基酯 將3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯(3.7 g)的1，2-二甲氧基乙烷(5.0 mL) 溶液添加至攪拌的氫化鈉(60%在油中，0.92 g)的1，2-二甲氧基乙烷(25 mL)的-10"C懸浮液中，並將得到的混合物溫熱至15。C15分鐘，冷卻 至-10。C，然後在30分鐘內逐滴添加l-(4-溴甲苯基)-lH-吡唑(5.0g) 在1,2-二甲氧基乙烷(20mL)中的混合物。將得到的混合物溫熱至室 溫，然後在該溫度攪拌過夜。將該混合物用水稀釋，通過添加水乙酸 將pH調至5，然後用飽和氯化鈉。將該混合物用乙酸乙酯萃取，並 將合併的萃取液用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色
謙純化，用戊烷、二氯甲烷和乙酸乙S旨(體積比為1:3:0，0:1:0至0:10:1) 的混合物洗脫，得到無色膠狀標題化合物(0.6g)。
力NMR(CDC13): 5 1.40(s， 9H), 2.20(s， 3H)， 3.15(m， 2H)， 3.90(t， J =7.5 Hz， 1H)， 6.45(m， 1H)， 7.25(d， J = 8.5 Hz， 2H)， 7.60(d， J = 8.5 Hz， 2H)， 7.70(m， 1H)， 7.90(m， 1H)。
製備lib: N-(2-氯-5-羥基苯基)-3-氧代-2-(4-吡唑-l-基苄基)丁醯
胺
室溫下用1小時將三氟乙酸銀(1.5 g)添加至攪拌的3-氨基-4-氯苯 酚(0.67 g)和3-氧代-2-(4-吡唑-l-基千基)硫代丁酸S-叔丁基酯(l.7 g) 的1，2-二甲氧基乙烷(10 mL)溶液中，並將得到的混合物在室溫攪拌4 小時。減壓濃縮混合物，並將剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化，用二 氯曱烷和乙酸乙酯(1:0至3:1體積比)的混合物洗脫，得到褐色固態標 題化合物(l.l g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 384(M+H)+，保留時間3.1 min製備lie: 8國氯國5誦羥基-4-曱基誦3-(4誦吡唑-l-基卡基)曙lH-喹啉-2畫酮 將]\-(2-氯-5_羥基苯基)-3-氧代-2-(4-吡唑-1-基節基)丁醯胺(1.3 g) 和甲磺酸(7.0mL)的混合物在100。C加熱IO分鐘。將該混合物冷卻至 室溫，然後倒入飽和乙酸鈉水溶液中。通過過濾收集得到的沉澱物， 用水洗滌並乾燥，得到淺褐色固態標題化合物(0.81 g)。
，H NMR(DMSO-d6): 3 2.65(s， 3H)， 4.05(s， 2H)， 6.50(dd， J = 1.8， 2.5 Hz， 1H)， 6.65(d， J = 8.7 Hz， 2H)， 7.30(d， J = 8.7 Hz， 2H)， 7.40(d， J =8.7 Hz， 1H)， 7.65-7.75(m， 3H)， 8.40(dd， J = 0.5， 2.5 Hz， 1H)， 10.30(br s， 1H)
製備lld: [8-氯-4-曱基-2-氧代-3-(4-吡唑-l-基千基)-l，2-二氫喹啉 -5-基氧基乙酸甲酯
該標題化合物通過製備7a的方法使用8-氯-5-羥基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基卡基)-111-喹啉-2-酮和溴乙酸甲酯進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 438(M+H)+，保留時間3.5 min
製備lie: [8-氯-2-曱氧基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基苄基)喹啉-5-基氧 基]乙酸曱酯
將[8-氯-4-曱基-2-氧代-3-(4-吡唑-l-基苄基)-l，2-二氫喹啉-5-基氧 基乙酸曱酯(0.35g)、碳酸鉀(0.33 g)、碘甲烷(0.50mL)和N，N-二甲基 曱醯胺(5.0mL)的混合物在室溫攪拌16小時。將該混合物用水稀釋， 通過添加水乙酸進行酸化，並用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液用飽和 氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮，得到乳膏狀固態標題 化合物(0.37 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 452(M+H)+，保留時間4.5 min
製備llf: [8-氯-2-甲氧基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基爺基)喹啉-5-基氧 基]乙酸
對[8-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基-節基)喹啉-5-基氧基]乙 酸曱酯(0.37 g)的甲醇(7.0 mL)和水(0.7 mL)的溶液用5.0 M氬氧化鈉 水溶液((U2mL)處理，並將得到的混合物在室溫攪拌2小時。將該混
39萃取液用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物用曱醇結晶，得到白色
固態標題化合物(0.18g)。
力匪R(DMSO-d6): 8 2.75(s， 3H)， 4.00(s， 3H)， 4.15(s， 2H)， 4.75(s
2H)， 6.45(m， 1H)， 6.80(d， J = 8,7 Hz， 1H)， 7.15(d， J = 8.6 Hz， 2H)，
7.60-7.65(m， 4H)， 8.35(d， J = 2.4 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 438(M+H)+,保留時間12.5 min MS: ESI(+ve)(方法B): 438(M+H)+，保留時間4.1 min
實施例12: [2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉 -5_基氧基乙酸
製備12a: N-(2-氟-5-羥基苯基)-3-氧代-2-(4-吡唑-l-基卡基)丁醯
胺
該標題化合物通過製備lib的方法使用3-氧代-2-(4-吡唑-l-基千 基)硫代丁酸S-叔丁基酯和3-氨基-4-氟苯酚進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 368(M+H)+，保留時間2.9 min
製備12b: 8-氟-5-羥基-4-甲基-3國(4-吡唑-l-基卡基)-lH國喹啉-2國酮 該標題化合物通過製備llc的方法使用]\-(2-氟-5-羥基苯基)-3-氧代-2-(4-吡唑-l-基千基)丁醯胺進行製備。
丄H NMR(DMSO-d6): 8 2.65(s， 3H)， 4.05(s， 2H)， 6.50-6.55(m， 2H)， 7.15(dd， J = 8.9， 10.2 Hz， 1H)， 7.30(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.70(m, 3H)， 8.40(dd， J = 0.4， 2.5 Hz， 1H)， 10.10(s， 1H)， 11.40(s， 1H)製備12c: [8-氟-4-甲基-2-氧代-3-(4-吡唑-l-基千基)-l，2-二氫喹啉畫5-基氧基乙酸甲酯
該標題化合物通過製備7a的方法使用8-氟-5-羥基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基節基)-lH-喹啉-2-酮和溴乙酸甲酯而製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 422(M+H)+,保留時間3.3 min
製備12d: [2-二氟曱氧基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基爺基)喹啉-5-基氧基p酸甲酯
該標題化合物通過製備10c的方法使用[8-氟-4-曱基-2-氧代-3-(4-吡唑-l-基節基)-l，2-二氫喹啉-5-基氧基乙酸曱酯和一氯二氟曱烷而製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 472(M+H)+，保留時間4.2 min
製備12e: [2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基千基)喹啉-5-基氧基乙酸
對[2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基-3-(4-p比唑-l-基苄基)喹啉-5-基氧基I乙酸甲酯(0.43 g)的甲醇(7.0 mL)和水(0.7 mL)的溶液用5.0 M氳氧化鈉水溶液(0.36mL)處理，並將得到的混合物在室溫攪拌1.5小時。將該混合物通過添加冰乙酸進行酸化，用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色鐠純化，得到白色固態標題化合物(0.034 g)。
力匪R(DMSO誦d6): 8 2.85(s， 3H)， 4.20(s， 2H)， 4.80(s， 2H)， 6.45(t，J = 2.0 Hz， 1H), 6.90(dd， J = 4.0， 8.9 Hz， 1H)， 7.20(d， J = 8.6 Hz， 2H)，7.45(dd， J = 8.9， 9.7 Hz， 1H)， 7.65(d， J = 2.0 Hz; 1H)， 7.70(d， J = 8.6Hz， 2H)， 7.85(t， J = 72 Hz， 1H)， 8.35(d， J = 2.7 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 458(M+H)+，保留時間11.5 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 458(M+H)+,保留時間3.8 min
實施例13: [8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基節基)喹啉-5-基氧基]乙酸formula see original document page 42
CI
製備13a: [8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基乙酸甲酯
該標題化合物通過製備10c的方法使用[8-氯-4-甲基-2-氧代-3-(4-吡唑-l-基千基)-l，2-二氫喹啉-5-基氧基I乙酸曱酯和一氯二氟曱烷而 製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 488(M+H)+，保留時間4.4 min
製備13b: [8-氯-2-二氟曱氧基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基苄基)喹啉 -5-基氧基乙酸
對[8-氯-2-二氟曱氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基苄基)喹啉-5-基氧基I 乙酸甲酯(0.38 g)的曱醇(7.0 mL)和水(0.7 mL)的溶液用5.0 M氫氧化 鈉水溶液(0.32mL)處理，並將得到的混合物在室溫攪拌3小時。將該 混合物通過添加水乙酸進行酸化，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併 的萃取液用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。將剩餘物通過與甲醇研磨進 行純化，接著通過矽膠柱色譜，得到白色固態標題化合物(0.036 g)。
力腿R(DMSO-d6): 8 2.85(s， 3H)， 4，20(s， 2H)， 4.80(s， 2H)， 6.45(dd， J = 1.7， 2.5 Hz， 1H)， 6.95(d, J = 8.6 Hz， 1H)， 7.20(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.65(d， J = 1.7 Hz， 1H)， 7.70(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.75(d， J = 8.6 Hz， 1H)， 7.85(t, J = 73 Hz， 1H)， 8.35(d， J = 2.6 Hz， 1H)
MS:ESI(+ve)(方法A):474(M+H)+，保留時間12.2 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 474(M+H)+,保留時間4.0 min
實施例14: [8-氯-4-二氟曱氧基-2-乙基-3-(4-異丁醯基千基)喹啉 -5-基氧基]乙酸formula see original document page 43
製備14a: 2-(4-異丁醯基千基)-3-氧代戊酸乙酯 該標題化合物通過製備3a的方法使用3-氧代戊酸乙酯和l-(4-溴 曱基苯基)-2-甲基丙-l-酮進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 305(M+H)+，保留時間3.8 min
製備14b: [8-氯-2-乙基-3-(4-異丁醯基節基)-4-氧代-l，4-二氫喹啉 -5-基氧基乙酸曱酯
該標題化合物通過製備lc的方法使用(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸 曱酯和2-(4-異丁醯基千基)-3-氧代戊酸乙酯進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 456(M+H)+，保留時間3.6 min
製備14c: [8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-異丁醯基千基)喹啉-5-基氧基乙酸甲酯
該標題化合物通過製備10c的方法使用[8-氯-2-乙基-3-(4-異丁醯 基苄基)-4-氧代-l，4-二氫喹啉-5-基氧基]乙酸曱酯和一氯二氟甲烷進 行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 506(M+H)+,保留時間4.6 min
製備14d: [8-氯-4畫二氟曱氧基-2-乙基國3-(4國異丁醯基節基)喹啉-5國 基氧基乙酸
對[8-氯-4-二氟曱氧基-2-乙基-3-(4-異丁醯基苄基)喹啉-5-基氧基] 乙酸曱酯(0.22 g)的四氫呋喃(5.0 mL)和水(l.O mL)的溶液用1.0 M氬 氧化鋰水溶液(0.86 mL)處理，並將得到的混合物在室溫攪拌2小時。 將該混合物減壓濃縮至較小的體積，並通過添加l.OM鹽酸水溶液將 pH調至4-5。將該混合物用乙酸乙酯萃取，並將合併的萃取液用硫酸
43鎂乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通過反相製備HPLC進行純化，得 到標題化合物(0.18g)。
力NMR(CDC13): S 1.15(d， J = 6.9 Hz， 6H)， 1.30(t， J = 7.4 Hz， 3H) 2.85(q, J = 7.4 Hz， 2H)， 3.45(m， 1H)， 4.40(s， 2H)， 4.85(s， 2H)， 6.10(d， J =8.3 Hz， 1H)， 6.80(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.15(d， J = 8.4 Hz， 2H)， 7.70(d， J =8.3 Hz， 1H)， 7.80(d， J = 8.3 Hz, 2H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 492(M+H)+，保留時間13.1 min
實施例15: [8-氟-2-甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基-千基)喹啉-5-基 氧基]乙酸
製備15a: [8-氟-2-曱氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基節基)喹啉-5-基氧 基]乙酸曱酯
該標題化合物通過製備lie的方法使用[8-氟-4-甲基-2-氧代-3-(4-吡唑-l-基爺基)-l，2-二氫會啉-5-基氧基l乙酸甲酯和碘曱烷進行製備。
製備15b: [8-氟-2-曱氧基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基節基)喹啉-5-基 氧基]乙酸
該標題化合物通過製備13b的方法使用8-氟-2-甲氧基-4-甲基 -3-(4-吡唑-1-基千基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯進行製備。
力匪R(DMSO-d6): S 2.80(s， 3H)， 3.95(s， 3H)， 4.20(s, 2H)， 4.75(s 2H)， 6.45(m， 1H)， 6.75(dd， J = 4.0, 8.9 Hz， 1H)， 7.20(d， J = 8.5 Hz， 2H)， 7.30(dd， J = 8.9， 9.8 Hz， 1H)， 7.65(m， 3H)， 8.35(d， J = 2.5 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 422(M+H)+，保留時間11.3 min
,、實施例16: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-三氟甲氧基苄基)喹 啉-5-基氧基]乙酸
製備16a: 3-氧代-2-(4-三氟曱氧基苄基)戊酸乙酯
該標題化合物通過製備3a的方法使用3-氧代戊酸乙酯和1-溴甲 基-4-三氟曱氧基苯進行製備。
H NMR(CDC13): 8 l.OO(t， J = 7.3 Hz， 3H)， 1.20(t， J = 7.1Hz， 3H)， 2.30-2.40(m, 1H)， 2.55國2.65(m， 1H)， 3.15(m， 2H)， 3.75(t， J = 7.6 Hz， 1H)， 4.15(q， J = 7.1Hz， 2H)， 7.10(m， 2H)， 7.20(m， 2H)
製備16b: [2-乙基-8-氟-4-氧代-3-(4-三氟甲氧基苄基)-l，4-二氫喹 啉-5-基氧基乙酸曱酯
該標題化合物通過製備lc的方法使用(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸 曱酯和3-氧代-2-(4-三氟甲氧基節基)戊酸乙酯進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 454(M+H)+，保留時間3.5 min
製備16c: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-(4-三氟甲氧基苄基)喹啉國5國 基氧基乙酸甲酯
該標題化合物通過製備10c的方法使用[2-乙基-8-氟-4-氧代-3-(4-三氟甲氧基千基)-l，4-二氫喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和一氯二氟曱烷 進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 504(M+H)+，保留時間4.5 min
製備16d: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-三氟甲氧基苄基)喹啉 -5-基氧基]乙酸
對4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-三氟甲氧基苄基)喹啉-5-基氧 基]乙酸曱酯(0.054 g)的四氬呋喃(4.0 mL)溶液用1.0 M氳氧化鋰水溶 液(0.21 mL)處理，並將得到的混合物在室溫攪拌3小時。混合物通過添加0.1M鹽酸水溶液進行酸化，並用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液 用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通 過反相製備HPLC進行純化，得到白色固態標題化合物(0.042 g)。
力匪R(CDCb): 8 1.25(t， J = 7.5 Hz， 3H)， 2.90(q， J = 7.5 Hz， 2H) 4.35(s， 2H)， 4.85(s， 2H)， 6.75(dd， J = 3.6， 8.6 Hz， 1H)， 6.85(t， J = 75 Hz, 1H)， 7.06(br s， 4H)， 7.25(m， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 4卯(M+H)+，保留時間12.6 min
實施例17: {8-氯-2-二氟曱氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙醯基)苄基卜4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸formula see original document page 46製備17a: 2-[4-(2，2-二甲基丙醯基)苄基卜3-氧代硫代丁酸S-叔丁
基酯
該標題化合物通過製備lla的方法使用l-(4-溴曱基苯基)-2,2-二 甲基丙-l-酮和3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法A): 349(M+H)+,保留時間4.4 min
製備17b: ]\-(2-氯-5-羥基苯基)-2-[4-(2，2-二曱基丙醯基)苄基卜3-氧代丁醯胺
該標題化合物通過製備11 b的方法使用2-[4-(2，2-二甲基丙醯基) 千基卜3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯和3-氨基-4-氯苯酚進行製備。 MS: ESI(+ve)(方法B): 402(M+H)+,保留時間3.5 min
製備17c: 8-氯-3-[4-(2，2-二曱基丙醯基)苄基卜5-羥基-4-甲基-lH-奮啉-2-酮該標題化合物通過製備lie的方法使用N-(2-氯-5-羥基苯 基)-2-[4-(2，2-二曱基丙醯基)千基-3-氧代丁醯胺進行製備。 MS: ESI(+ve)(方法B): 384(M+H)+,保留時間3.6 min
製備17d: {8-氯-3-[4-(2，2-二甲基丙醯基)卡基卜4-曱基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
該標題化合物通過製備7a的方法使用8-氯-3-[4-(2，2-二甲基丙醯 基)苄基-5-羥基-4-甲基-lH-喹啉-2-酮和溴乙酸甲酯進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 456(M+H)+,保留時間4.0 min
製備17e: {8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二曱基丙醯基)千基卜4-甲 基喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
該標題化合物通過製備10c的方法使用{8-氯-3-[4-(2，2-二曱基丙 醯基)苄基1-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯和一氯二 氟曱烷進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 506(M+H)+,保留時間4.7 min
製備17f: {8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙醯基)千基1-4-甲 基喹啉-5-基氧基}乙酸
對{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙醯基)節基]-4-甲基喹啉 -5-基氧基}乙酸甲酯(0.18 g)的四氫呋喃(10 mL)和水(1.5 mL)的溶液 用1.0 M氫氧化鋰水溶液(0.71 mL)處理，並將得到的混合物在室溫攪 拌2小時。減壓濃縮該混合物，用水和二氯曱烷稀釋，然後通過添加 O.IM鹽酸水溶液進行酸化。用二氯曱烷萃取水相，並用闢u酸鎂乾燥 合併的有機相。減壓除去溶劑，得到白色固態標題化合物(0.16g)。
力NMR(DMSO隱d6): S 1.20(s， 9H)， 2.85(s， 3H)， 4.25(s， 2H)， 4.80(s 2H)， 6.95(d， J = 8.6 Hz， 1H)， 7.15(d， J = 8.4 Hz， 2H)， 7.60(d， J = 8.4 Hz 2H)， 7.75(d, J = 8.6 Hz， 1H)， 7.85(t， J = 72 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法B): 492(M+H)+，保留時間4.4 min實施例18: {3-[4-(4-氯吡唑-1-基)千基-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟 喹啉-5-基氧基}乙酸
製備Ma: {3-4誦(4-氯吡唑-1-基)苄基-4-二氟甲氧基-2-乙基-8國氟 喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
將{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(4，4，5，5-四曱基[1，3，2二氧雜 硼戊環-2-基)千基〗喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯(0.14 g)、 4-氯-lH-吡唑 (0.053 g)、乙酸亞銅(0.093 g)和吡咬(3 mL)的混合物在50。C加熱116 小時。將該混合物冷卻至室溫，用水(10mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取。 合併的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃 縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化，用環己烷和乙酸乙酯(1:0至7:3 體積比)的混合物進行純化，得到無色油狀標題化合物(0，13 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 520(M+H)+，保留時間4.5 min
製備18b: {3-[4-(4-氯吡唑-1-基)千基-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟 喹啉-5-基氧基}乙酸
該標題化合物通過製備le的方法使用{3-[4-(4-氯吡唑-1-基)千 基-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯進行製備。
&醒R(DMSO-d6): S 1.20(t， J = 7.4 Hz， 3H)， 2.85(q， J = 7.4 Hz， 2H)， 4.38(s， 2H)， 4.88(s， 2H)， 6.99(m， 1H)， 7.21(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7，30(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.53(t， J = 9 Hz, 1H)， 7.70(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.83(s， 1H)， 8.71(s， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 506(M+H)+，保留時間12.1 min
實施例19: [8-氯-4-二氟甲氧基-2-異丙基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹 啉-5-基氧基I乙酸
48製備19a: 4-甲基-3-氧代-2-(4-吡唑-l-基千基)戊酸乙酯 該標題化合物通過製備lb的方法使用4-曱基-3-氧代戊酸乙酯和 l-(4-溴曱基苯基)-lH-吡唑進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 315(M+H)+，保留時間3.8 min
製備19b: [8-氯-2_異丙基-4-氧代-3-(4-吡唑-1-基節基)-1,4-二氫喹 啉-5-基氧基]乙酸曱酯
該標題化合物通過製備lc的方法使用(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸 曱酯和4-甲基-3-氧代-2-(4-吡唑-l-基卡基)戊酸乙酯進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 466(M+H)+，保留時間3.8 min
製備19c: [8-氯-4-二氟甲氧基-2-異丙基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉 -5-基氧基1乙酸甲酯
該標題化合物通過製備10c的方法使用[8-氯-2-異丙基-4-氧代 -3-(4-吡唑-1-基千基)-1，4-二氫喹啉-5-基氧基1乙酸曱酯和一氯二氟曱 烷進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 516(M+H)+，保留時間4.7 min
製備19d: [8-氯-4-二氟曱氧基-2-異丙基-3-(4-吡唑-l-基-爺基)喹 啉-5-基氧基l乙酸
該標題化合物通過製備le的方法使用[8-氯-4-二氟甲氧基-2-異丙 基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-基氧基乙酸曱酯進行製備。
力NMR(CDC13): 8 1.25(d， J = 6.7 Hz， 6H)， 3.32(m， 1H)， 4.43(s， 2H)， 4.85(s， 2H)， 6.44(t， J = 2.1Hz， 1H)， 6.74(d， J = 8.6 Hz， 1H)， 6.86(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.15(d， J = 8.3 Hz， 2H)， 7.55(d， J = 8.3 Hz, 2H), 7.68(d， J = 8.6 Hz， 1H)， 7.72(d, J = 1.6 Hz, 1H)， 7.86(d， J = 2.1Hz， 1H)說明書第46/80頁
MS: ESI(+ve)(方法A): 502(M+H)+，保留時間13.3 min MS: ESI(+ve)(方法B): 502(M+H)+，保留時間4.4 min
實施例20: {3-[4-(3-氯吡唑-1-基)節基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟 喹啉-5-基氧基}乙酸
製備20a: {3-[4-(3-氯吡唑-1-基)節基卜4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟 喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯
該標題化合物通過製備18a的方法使用{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(4，4，5,5-四曱基[1，3，21二氧雜硼戊環-2-基)苄基1喹啉-5-基氧基} 乙酸曱酯和3-氯-lH-吡唑進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 520(M+H)+，保留時間4.4 min
製備20b: {3-[4-(3-氯吡唑-1-基)千基1-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟 喹啉-5-基氧基}乙酸
該標題化合物通過製備le的方法使用{3-[4-(3-氯吡唑-1-基)節 基卜4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯進行製備。
1H NMR(DMSO畫d6): S 1.18(t， J = 7.4 Hz， 3H)， 2.85(q, J = 7.4 Hz， 2H)， 4.38(s， 2H)， 4.89(s， 2H)， 6.62(d， J = 2.6 Hz， 1H)， 7.01(dd， J = 3.6， 9.0 Hz， 1H)， 7.21(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.29(t， J = 75 Hz， 1H), 7.53(m， 1H)， 7.69(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 8.49(d， J = 2.6 Hz, 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 506(M+H)+,保留時間12.1 min
實施例21: [4-二氟甲氧基-8-氟-2-異丙基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹 啉-5-基氧基l乙酸製備21a: [8-氟-2-異丙基-4-氧代-3-(4-吡唑-l-基苄基)-l，4-二氫喹 啉-5-基氧基乙酸曱酯
該標題化合物通過製備lc的方法使用(3-氨基-4_氟苯氧基)乙酸 曱酯和4-曱基-3-氧代-2-(4-吡唑-l-基節基)戊酸乙酯進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 450(M+H)+,保留時間3.5 min
製備21b: [4-二氟曱氧基-8-氟-2-異丙基-3-(4-吡唑-l-基苄基)喹啉 -5-基氧基乙酸甲酯
該標題化合物通過製備10c的方法使用[8-氟-2-異丙基-4-氧代 -3-(4-吡唑-1-基節基)-1，4-二氫喹啉-5-基氧基乙酸甲酯和一氯二氟曱 烷進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 500(M+H)+,保留時間4.3 min
製備21c: [4-二氟曱氧基-8-氟-2-異丙基-3-(4-吡唑-l-基苄基)喹啉 -5-基氧基1乙酸
該標題化合物通過製備le的方法使用[4-二氟甲氧基-8-氟-2-異丙 基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-基氧基I乙酸甲酯進行製備。
力NMR(CDC13): S 1.23(d, J = 6.7 Hz， 6H), 3.32(m， 1H)， 4.43(S， 2H)， 4.82(s， 2H)， 6.44(t， J = 2.2 Hz， 1H)， 6.75(dd， J = 3.3， 8.6 Hz， 1H)， 6.87(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.14(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.26(m， 1H)， 7.56(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.71(d， J = 1.6 Hz， 1H)， 7.86(d， J = 2.2 Hz， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法A): 486(M+H)+,保留時間12.2 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 486(M+H)+,保留時間4.2 min
實施例22: (4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(l-異丙基-lH-吡唑 -3-基)苄基喹啉-5-基氧基}乙酸
51製備22a: l-異丙基-3-(4，4，5，5-四甲基[l，3，2]二氧雜硼戊環-2-基)-lH-吡唑
將3-(4，4，5，5-四甲基[l，3，2二氧雜硼戊環-2-基)-lH-吡唑(0.52 g)添 加至攪拌的氫化鈉(60%於油中，0.096 g)的N，N-二曱基甲醯胺(18 mL) 的0。C懸浮液中，並將該得到的混合物在室溫攪拌1小時。然後將該 混合物冷卻至0。C，用2-碟丙烷(0.4mL)處理並在室溫攪拌16小時。 該混合物用水(10mL)稀釋並減壓濃縮至較小的體積。剩餘物用乙酸 乙酯萃取，並將合併的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後用硫酸 鎂乾燥。減壓除去溶劑，得到標題化合物(0.152g)。
製備22b: (4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(l-異丙基-lH-吡唑-3-基)節基1喹啉-5-基氧基}乙酸
將[3-(4-溴苄基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲 酯(0.05 g)、 l-異丙基-3-(4，4，5，5畫四甲基[l，3，2二氧雜硼戊環-2國基)國lH國 吡唑(0.047 g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.012 g)、 N，N-二甲基甲醯胺(0.3 mL) 和2.0 M碳酸銫水溶液(0.2 mL)的混合物在140。C通過微波輻射加熱6 分鐘。將該混合物冷卻至室溫，通過添加1.0 M鹽酸水溶液進行酸化， 然後用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用碌U 酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通過反相製備HPLC進行純化， 得到標題化合物(0.014 g)。
& NMR(DMSO-d6): S 1.17(t， J = 7.5 Hz， 3H)， 1.42(d， J = 6.7 Hz， 6H)， 2.84(q， J = 7.5 Hz， 2H)， 4.35(s， 2H)， 4.50(m， 1H)， 4.81(s， 2H)， 6.59(d， J = 2.3 Hz， 1H), 6.96(dd， J = 3.7， 8.9 Hz， 1H), 7.09(d， J = 8.3 Hz， 2H)， 7.43(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.51(dd， J = 8.9， 10.0 Hz， 1H)， 7，68(d， J = 8.3 Hz, 2H)， 7.76(d， J = 2.3 Hz， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法A): 514(M+H)+，保留時間11.7 minMS: ESI(+ve)(方法B): 514(M+H)+,保留時間4.2 min
實施例23: {3-[4-(4-環丙基吡唑-1-基)千基卜4-二氟甲氧基-2-乙基 -8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
製備23a:(4-U4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-5-(2-曱氧基-2-氧代乙氧 基)喹啉-3-基]曱基}苯基)硼酸
將{4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2二氧雜 硼戊環-2-基)爺基喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯(0.89 g)、高碘酸鈉(1.7 g)、 乙酸銨(0.46 g)、丙酮(23 mL)和水(ll mL)的混合物在室溫攪拌41小 時。將混合物減壓濃縮至較小的體積，並將剩餘物用水稀釋，然後用 乙酸乙酯萃取。合併的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂幹 燥，然後減壓濃縮，得到標題化合物(0.70g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 464(M+H)+，保留時間4.5 min
製備23b: {3-[4-(4-環丙基吡唑-l-基)千基-4-二氟曱氧基-2-乙基 -8-氟喹啉-5_基氧基}乙酸曱酯
將(4-{[4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)喹 啉-3-基1曱基}苯基)硼酸(0.1 g)、 4-環丙基-lH-吡唑(0.047 g)、乙酸亞 銅(0.078 g)和吡啶(3 mL)的混合物在40。C加熱24小時。將混合物冷 卻至室溫，用水(10mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液用飽 和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通過矽 膠柱色鐠純化，用環己烷和乙酸乙酯(體積比為l:O至7:3)的混合物進 行洗脫，得到淡綠色油狀標題化合物(0.09g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 526(M+H)+,保留時間4.5 min製備23c: {3-[4-(4-環丙基吡唑-1-基)節基]-4-二氟甲氧基-2-乙基 -8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
該標題化合物通過製備le的方法使用{3-[4-(4-環丙基吡唑-1-基) 千基-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯進行製備。
&匪R(DMSO畫d6): S 0.57(m， 2H)， 0.84(m， 2H)， 1.17(t， J = 7.4 Hz， 3H)， 1.74(m， 1H)， 2.86(q， J = 7.4 Hz， 2H)， 4.36(s， 2H)， 4.88(s， 2H)， 7.00(dd， J = 3.5， 8.7 Hz， 1H)， 7.16(d， J = 8.3 Hz， 2H)， 7.32(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.50(m， 2H)， 7.67(d， J = 8.3 Hz， 2H)， 8.18(s， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 512(M+H)\保留時間11.9 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 512(M+H)+,保留時間4.2 min
實施例24: {4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(2_異丙基咪唑-1-基) 千基喹啉-5-基氧基}乙酸
製備24a: {4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(2-異丙基咪唑-l-基) 節基]喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯
該標題化合物通過製備23b的方法使用(4-{[4-二氟曱氧基-2-乙基 -8-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)喹啉-3-基]甲基}苯基)硼酸和2-異丙 基-lH-咪唑進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 528(M+H)+，保留時間2.7 min
製備Mb: (4_二氟曱氧基-2-乙基-泓氟-3-[4-(2-異丙基咪唑-l-基) 千基1喹啉-5-基氧基}乙酸
該標題化合物通過製備le的方法使用{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(2-異丙基咪唑-1-基)千基]喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯進行製備。
力匪R(DMSO-d6): S 1.08(d， J = 6.7 Hz， 6H)， 1.18(t， J = 7.3 Hz， 3H)， 2.80(m， 3H)， 4.42(s， 2H)， 4.89(s， 2H)， 6.94(br s， 1H)， 7.00(dd, J =3.7， 8.9 Hz， 1H)， 7.19(d， J = 1.2 Hz， 1H)， 7.25(d， J = 8.5 Hz， 2H)， 7.29(t J = 75 Hz， 1H)， 7.33(d， J = 8.5 Hz， 2H)， 7.54(dd， J = 8.9， 10.1Hz, 1H) MS: ESI(+ve)(方法A): 514(M+H)+，保留時間7.2 min MS: ESI(+ve)(方法B): 514(M+H)+,保留時間2.6 min
實施例25: {3-[4-(3-環丙基吡唑-1-基)千基卜4-二氟甲氧基-2-乙基 -8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
製備25a: {3-[4-(3-環丙基吡唑-l-基)千基-4-二氟曱氧基-2-乙基 -8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯
該標題化合物通過製備23b的方法使用(4-{[4-二氟甲氧基-2-乙基 -8-氟-5-(2-曱氧基-2-氧代乙氧基)喹啉-3-基曱基}苯基)硼酸和5-環丙 基-lH-吡唑進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 526(M+H)+，保留時間4.5 min
製備25b: {3-[4-(3-環丙基吡唑-l-基)千基l-4-二氟甲氧基-2-乙基 -8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
該標題化合物通過製備le的方法使用{3-[4-(3-環丙基吡唑-1-基) 千基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯進行製備。
力匪R(DMSO畫d6): S 0.70(m， 2H)， O.卯(m 2H)， 1.17(t， J = 7.4 Hz， 3H)， 1.95(m， 1H)， 2.86(q， J = 7.4 Hz， 2H)， 4.36(s， 2H)， 4.89(s， 2H)， 6.20(d， J = 2.5 Hz， 1H)， 7.01(dd， J = 3.7， 8.8 Hz， 1H)， 7.16(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.30(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.51(m， 1H)， 7.60(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 8.24(d， J = 2.5 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 512(M+H)+,保留時間11.9 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 512(M+H)+,保留時間4.2 min
55實施例26: {3-[4-(5-環丙基吡唑-l-基)千基I-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉_5-基氧基}乙酸
製備26a: {3-[4-(5-環丙基吡唑-l-基)千基-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
該標題化合物通過製備23b的方法使用(4-{[4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)喹啉-3-基甲基}苯基)硼酸和5-環丙基-lH-吡唑進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 526(M+H)+，保留時間4.4 min
該標題化合物通過製備le的方法使用{3-4-(5-環丙基吡唑-1-基)苄基卜4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯進行製備。
tH NMR(DMSO-d6): 8 0.67(m， 2H)， 0.91(m， 2H)， 1.18(t， J = 7.4Hz， 3H)， 1.79(in， 1H)， 2.88(q， J = 7.4 Hz, 2H)， 4.41(s， 2H)， 4.89(s， 2H)，6.06(d， J = 1.6 Hz， 1H)， 7.00(dd， J = 3.7， 8.9 Hz， 1H)， 7.23(d， J = 8.5Hz， 2H)， 7.29( t， J = 75 Hz， 1H)， 7.48(d， J = 1.6 Hz， 1H)， 7.54(m， 3H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 512(+H)+,保留時間11.4 min
實施例27: {3-[4-(5-環丙基異噁唑-4-基)苄基-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉_5_基氧基}乙酸
製備27a: {3-[4-(5-環丙基異噁唑-4-基)節基卜4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯
56將(4-U4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)喹 啉-3-基曱基〉苯基)硼酸(0.15g)、 4-溴-5-環丙基異噁唑(0.24g)、 [l，l'-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(0.027 g)、碳酸氫鈉(0.082 g)、 1，2-二甲 氧基乙烷(1.0mL)和水(0.4 mL)的混合物在85。C加熱2小時。將混合 物冷卻至室溫，用水(5 mL)稀釋，通過添加l.OM鹽酸水溶液(l.O mL) 進行中和，並用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗 滌，用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜純化，用 環己烷和乙酸乙酯(體積比為1:0至7:3)的混合物洗脫，得到無色油狀 標題化合物(0.03 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 527(M+H)+，保留時間4.5 min
製備27b: {3-[4-(5-環丙基異噁唑-4-基)節基-4-二氟甲氧基-2-乙 基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
該標題化合物通過製備le的方法使用{3-[4-(5-環丙基異噁唑-4-基)苄基-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯進行制 備。
力匪R(DMSO-d6): 8 0.98(m， 2H)， 1.08(m， 2H)， 1.19(t， J = 7.4 Hz， 3H)， 2.26(in， 1H)， 2.87(q， J = 7.4 Hz， 2H)， 4.38(s， 2H), 4.89(s， 2H)， 7.00(dd， J = 3.8， 8.9 Hz， 1H)， 7.18(d， J = 8.2 Hz， 2H)， 7.29(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.51(m, 3H)， 8.77(s, 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 513(M+H)+，保留時間12.3 min MS: ESI(+ve)(方法B): 513(M+H)+，保留時間4.2 min
實施例28: {2隱二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙醯基)千基-8國氟-4曙 甲基喹啉-5-基氧基}乙酸製備28a: 2-[4-(2，2-二甲基丙醯基)千基]-3-氧代硫代丁酸S-叔丁
基酯
該標題化合物通過製備lla的方法使用l-(4-溴甲基苯基)-2，2-二曱基丙-l-酮和3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 349(M+H)+，保留時間4.4 min
製備28b: 2-[4-(2，2-二甲基丙醯基)千基-N-(2-氟-5-羥基苯基)-3-氧代丁醯胺
該標題化合物通過製備lib的方法使用2-[4-(2,2-二曱基丙醯基)苄基-3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯和3-氨基-4-氟苯酚進行製備。MS: ESI(+ve)(方法B): 386(M+H)+，保留時間3.4 min
製備28c: 3-[4-(2,2-二曱基丙醯基)千基-8-氟-5-羥基-4-甲基-lH-查啉-2-酮
該標題化合物通過製備llc的方法使用2-[4-(2，2-二甲基丙醯基)節基-N-(2-氟-5-鞋基苯基)-3-氧代丁醯胺進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 368(M+H)+，保留時間3.4 min
製備28d: {3-4-(2，2-二甲基丙醯基)千基]-8-氟-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
該標題化合物通過製備7a的方法使用3-[4-(2，2-二甲基丙醯基)苄基-8-氟-5-羥基-4-曱基-lH-喹啉-2-酮和溴乙酸曱酯進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 440(M+H)+，保留時間3.7 min
製備28e: 口-二氟曱氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙醯基)千基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
該標題化合物通過製備10c的方法使用{3-[4-(2，2-二甲基丙醯基)苄基-8-氟-4-曱基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯和一氯二氟曱烷進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 4卯(M+H)+，保留時間4.6 min製備28f: {2-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二曱基丙醯基)千基-8-氟-4-甲 基喹啉-5-基氧基}乙酸
該標題化合物通過製備le的方法使用{2-二氟甲氧基-3-[4-(2,2畫 二曱基丙醯基)千基卜8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯進行製備。 匪R(畫SO-d6): 1.24(s， 9H)， 2.88(s， 3H)， 4.27(s， 2H)， 4.82(s, 2H)， 6.93(dd， J = 3.8， 8.8 Hz， 1H)， 7.20(d， J = 8.4 Hz， 2H)， 7.48(dd， J = 8.8, 9.9 Hz， 1H)， 7.66(d， J - 8.4 Hz， 2H)， 7.85(t, J = 72 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 476(M+H)+，保留時間13.1 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 476(M+H)\保留時間4.2 min
實施例29: (8-氯-2-二氟曱氧基-4-甲基-3-[4-(lH-吡唑-4-基)千基
喹淋-5-基氧基}乙酸
製備29a: 2-(4-溴苄基)-3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯 該標題化合物通過製備lla的方法使用l-溴-4-溴甲基苯和3-氧 代硫代丁酸S-叔丁基酯進行製備。
MS:ESI(+ve)(方法B):保留時間4.4min
製備29b: 2-(4-溴苄基)-N-(2-氯-5-羥基苯基)-3-氧代丁醯胺 該標題化合物通過製備lib的方法使用2-(4-溴千基)-3-氧代硫代 丁酸S-叔丁基酯和3-氨基-4-氯苯酚進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 397(M+H)+,保留時間3.4 min
製備29c: 3-(4-溴苄基)-8-氯-5-羥基-4-甲基-lH-喹啉-2-酮
59該標題化合物通過製備lie的方法使用2-(4-溴千基)-]\-(2-氯-5-羥基苯基)-3-氧代丁醯胺進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 379(M+H)+,保留時間3.6 min
製備29d: [3-(4-溴卡基)-8-氯-4-甲基-2-氧代-l，2-二氫喹啉-5-基氧基l乙酸叔丁基酯
該標題化合物通過製備7a的方法使用3-(4-溴千基)-8-氯-5-羥基-4-曱基-lH-會啉-2-酮和溴乙酸叔丁基酯進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 493(M+H)+,保留時間4.5 min
製備29e: [3-(4-溴苄基)-8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯
該標題化合物通過製備10c的方法使用[3-(4-溴節基)-8-氯-4-曱基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯和一氯二氟甲烷進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 543(M+H)+,保留時間5.1 min
製備29f: {8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-[4-(lH-吡唑-4-基)卡基]喹啉-5-基氧基}乙酸
該標題化合物通過製備22b的方法使用[3-(4-溴節基)-8-氯-2-二氟甲氧基-4-曱基喹啉-5-基氧基l乙酸叔丁基酯和吡唑-4-硼酸進行製備。
&匪R(DMSO-d6): 2.89(s， 3H)， 4.19(s， 2H)， 4.86(s， 2H)， 6.98(d，J = 8.5 Hz， 1H)， 7.10(d, J = 8.4 Hz， 2H)， 7.48(d， J = 8.4 Hz， 2H)， 7.78(d，J = 8.5 Hz， 1H)， 7.90(t， J = 72 Hz， 1H), 7.96(br s， 1H)， 13.01(br s， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法A): 474(M+H)+，保留時間11.0 min
實施例30: (8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(l-異丙基-lH-吡唑-3-基)節基1-4-甲基喹淋-5-基氧基}乙酸
60製備30a: {8-氯-2-二氟曱氧基-3-[4-(1-異丙基-111-吡唑-3-基)苄 基j-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
該標題化合物通過製備22b的方法使用[3-(4-溴苄基)-8-氯-2-二 氟曱氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯和1-異丙基-3-(4，4，5，5-四曱基[l，3，2]二氧雜硼戊環-2-基)-lH-吡唑進行製備。 _ MS: ESI(+ve)(方法B): 572(M+H)+,保留時間5.0 min
製備30b: (8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(l-異丙基-lH-吡唑-3-基)苄 基-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸
對8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(l-異丙基-lH-吡唑-3-基)苄基卜4-甲基 會啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯(0.24 g)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液用1.0 M氫氧化鈉水溶液(0.64 mL)處理，並將得到的混合物在室溫攪拌16 小時。將該混合物通過添加1.0M鹽酸水溶液(0.64mL)進行中和，然 後減壓濃縮。剩餘物通過反相製備HPLC進行純化，得到白色固態 標題化合物(0.051 g)。
力匪R(DMSO-d6): S 1.38(d， J = 6.6 Hz， 6H)， 2.86(s, 3H)， 4.16(s 2H)， 4.45(m， 1H)， 4.81(s， 2H)， 6.55(d， J = 2.5 Hz， 1H)， 6.94(d， J = 8.7 Hz， 1H)， 7.10(d， J = 8.4 Hz， 2H)， 7.63(d， J = 8.4 Hz， 2H)， 7.71(d， J = 2.5 Hz， 1H)， 7.74(d， J = 8.7 Hz， 1H)， 7.85(t， J = 72 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 516(M+H)+,保留時間13.3 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 516(M+H)+,保留時間4.3 min
實施例31: (8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(l-異丙基-lH-吡唑-4-基)千 基卜4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸formula see original document page 62
製備31a: (8-氯-2-二氟曱氧基-3-[4-(l-異丙基-lH-吡唑-4-基)爺基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁酯
該標題化合物通過製備22b的方法使用[3-(4-溴千基)-8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基乙酸叔丁基酯和1-異丙基-4-(4，4,5，5-四甲基[l，3，2二氧雜硼戊環-2-基)-lH-吡唑進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 572(M+H)+,保留時間4.9 min
製備31 b: (8-氯-2-二氟甲氧基-3-4-(l-異丙基-lH-吡唑-4-基)千基H-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
該標題化合物通過製備30b的方法使用{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(1-異丙基-111-吡唑-4-基)千基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯進行製備。
力醒R(DMSO-d6): S 1.41(d， J = 6.6 Hz， 6H)， 2.89(s, 3H)， 4.19(s2H), 4.46(m， 1H)， 4.84(s， 2H)， 6.97(d， J = 8.6 Hz， 1H), 7.10(d， J = 8.2Hz， 2H)， 7.46(d， J = 8.2 Hz, 2H)， 7.78(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.89(t， J = 73Hz， 1H)， 8.12(s， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 572(M+H)+，保留時間12.8 minMS: ESI(+ve)(方法B): 572(M+H)+,保留時間4.1 min
實施例32和33: {8-氯-3-[4-(3-環丙基吡唑-l-基)千基-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸和{8-氯-3-[4-(5-環丙基吡唑-l-基)節基_2-二氟曱氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸製備32a和33a: {8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2二氧雜硼戊環-2-基)千基]喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
該標題化合物通過製備8a的方法使用[3-(4-溴節基)-8-氯-2-二氟甲氧基-4-曱基喹啉-5-基氧基乙酸叔丁基酯進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 590(M+H)+，保留時間5.3 min
製備32b和33b: {8-氯-3-[4-(3-環丙基吡唑-l-基)千基-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯和{8-氯-3-[4-(5-環丙基吡唑-1-基)節基1-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
該標題化合物通過製備18a的方法使用{8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-[4-(4，4)5，5-四曱基[1，3，2二氧雜硼戊環-2-基)苄基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯和3-環丙基-I H-吡唑進行製備。
{8-氯-3-[4-(3-環丙基吡唑-l-基)千基-2-二氟曱氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
MS: ESI(+ve)(方法B): 570(M+H)+,保留時間5.1 min
8-氯_3_[4_(5-環丙基吡唑-l-基)苄基-2-二氟甲氧基-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
MS: ESI(+ve)(方法B): 570(M+H)+，保留時間5.0 min
製備Mc: {8誦氯畫3畫[4-(3-環丙基吡唑-1-基)節基卜2-二氟曱氧基-4國甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
對{8-氯-3-[4-(3-環丙基吡唑-l-基)苄基卜2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯(O.ll g)的二氯甲烷(8.0 mL)溶液用三氟乙酸(2.0mL)處理，並將得到的混合物在室溫攪拌5小時。減壓濃縮該混合物，用飽和乙酸鈉水溶液稀釋，然後用乙酸乙酯萃取。合併的萃
取液用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮，得到白色固態標題化合物(0.034g)。
力匪R(DMSO隱d6): 3 0.70(m， 2H)， 0.89(m， 2H)， 1.94(m, 1H)，2.90(s, 3H)， 4.22(s， 2H)， 4.61(s， 2H)， 6.19(d， J = 2.5 Hz， 1H)， 6.88(d， J =8.7 Hz， 1H)， 7.19(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.64(d， J = 8.6 Hz， 2H), 7.73(d， J=8.7 Hz， 1H)， 7.88(t, J = 72 Hz， 1H)， 8.23(d， J = 2.5 Hz， 1H)MS: ESI(+ve)(方法A): 514(M+H)+,保留時間13.6 minMS: ESI(+ve)(方法B): 514(M+H)+，保留時間4.4 min
製備33c: {8-氯-3-[4-(5-環丙基吡唑-l-基)千基-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
該標題化合物通過製備32c的方法使用8-氯-3-[4-(5-環丙基p比哇-1-基)苄基]-2-二氟曱氧基-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯進行製備。
力匪R(DMSO-d6): 8 0.69(m, 2H)， 0.93(m, 2H)， 1.80(m， 1H)，2.93(s， 3H)， 4.30(s, 2H)， 4.87(s, 2H)， 6.07(d， J = 1.6 Hz， 1H)， 6.99(d, J =8.7 Hz， 1H)， 7.28(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.49(d， J = 1.6 Hz， 1H)， 7.54(d， J=8.6 Hz， 2H)， 7.80(d， J = 8.7 Hz， 1H), 7.90(t， J = 72 Hz， 1H)MS: ESI(+ve)(方法A): 514(M+H)+，保留時間13.0 minMS: ESI(+ve)(方法B): 514(M+H)+，保留時間4.3 min
實施例34: {3-[4-(5-環丙基吡唑-1-基)千基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
製備34a: 2-(4-溴千基)-N-(2-氟-5-羥基苯基)-3-氧代丁醯胺
formula see original document page 64該標題化合物通過製備lib的方法使用2-(4-溴千基)-3-氧代硫代 丁酸S-叔丁基酯和3-氨基-4-氟苯酚進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 381(M+H)+,保留時間3.3 min
製備34b: 3-(4-溴爺基)-8-氟-5-羥基-4-曱基-lH-喹啉-2-酮 該標題化合物通過製備lie的方法使用2-(4-溴千基)-N-(2-氟-5誦 羥基苯基)-3-氧代丁醯胺進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 363(M+H)+，保留時間3.4 min
製備34c:3-(4-溴苄基)-8-氟-4-曱基-2-氧代-l，2-二氫喹啉-5-基氧 基乙酸叔丁基酯
該標題化合物通過製備7a的方法使用3-(4-溴卡基)-8-氟-5-羥基 -4畫曱基-lH-喹啉-2-酮和溴乙酸叔丁基酯進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 477(M+H)+，保留時間4.3 min
製備34d: [3-(4-溴苄基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧基I 乙酸叔丁基酯
該標題化合物通過製備10c的方法使用[3-(4-溴千基)-8-氟-4-甲基 -2-氧代-l，2-二氫喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯和一氯二氟曱烷進行制 備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 527(M+H)+，保留時間5.1 min
製備34e: {2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基-3-[4-(4,4，5，5-四甲基1，3，2] 二氧雜硼戊環-2-基)千基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
該標題化合物通過製備8a的方法使用[3-(4-溴千基)-2-二氟曱氧 基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 574(M+H)+,保留時間5.1 min
製備34f: 4-(5-叔丁氧基羰基曱氧基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基奮 啉-3-基甲基)硼酸
654國甲 基-3-[4-(4，4，5，5-四曱基[1，3，2]二氧雜硼戊環-2-基)苄基]喹啉-5-基氧基} 乙酸叔丁基酯進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 492(M+H)+，保留時間4.1 min
製備34g: {3-[4-(5-環丙基吡唑-1-基)節基-2-二氟甲氧基-8-氟國4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
該標題化合物通過製備18a的方法使用4-(5-叔丁氧基羰基曱氧 基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-3-基甲基)硼酸和5-環丙基-lH-吡 唑進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 554(M+H)+,保留時間4.8 min
製備34h: {3-4-(5-環丙基吡唑-1-基)千基1-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸
該標題化合物通過製備32c的方法使用{3-[4-(5-環丙基吡唑-1-基) 千基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯進行制 備。
NMR(DMSO-d6): 8 0.67-0.71(m， 2H)， 0.90國0.95(m， 2H), 1.78-1.84(m， 1H)， 2.93(s， 3H)， 4.30(s， 2H)， 4.83(s， 2H)， 6.07(d， J = 1.5 Hz， 1H)， 6.94(dd， J = 4.0， 8.4 Hz， 1H)， 7.29(d， J = 8.4 Hz， 2H)， 7.46國7.51(m， 2H)， 7.54(d， J = 8.4 Hz， 2H)， 7.88(t， J = 7.2 Hz， 1H)， 13.2(br s， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 498(M+H)+，保留時間12.9 min MS: ESI(+ve)(方法B): 498(M+H)+，保留時間4.1 min
實施例35: {3-[4_(4-環丙基吡唑-1-基)爺基1-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸製備35a: {3-[4-(4-環丙基吡唑-l-基)千基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
該標題化合物通過製備18a的方法使用4-(5-叔丁氧基羰基曱氧 基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-3-基曱基)硼酸和4-環丙基-lH-吡 唑進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 554(M+H)+，保留時間4.9 min
製備35b: {3-[4-(4-環丙基吡唑-1-基)千基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
該標題化合物通過製備32c的方法使用{3-[4-(4-環丙基吡唑-1-基) 千基卜2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯進行制 備。
力匪R(DMSO-d6): S 0.55-0.58(m， 2H)， 0.82-0.87(m， 2H)， 1.71畫1.78(m， 1H)， 3.28(s， 3H)， 4.23(s， 2H)， 4.74(s， 2H)， 6"0(dd， J = 4.0， 9,0 Hz， 1H), 7.21(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.47(dd， J = 9.0， 9.7 Hz， 1H)， 7.50(s， 1H)， 7.67(d, 8.6 Hz， 2H)， 7.87(t， J = 7.2 Hz， 1H)， 8.18(s， 1H) MS: ESI(+ve)(方法A): 498(M+H)+,保留時間12.4 min MS: ESI(+ve)(方法B): 498(M+H)+,保留時間4.2 min
實施例36: {2-二氟曱氧基-8-氟-3-[4-(2-異丙基咪唑-1-基)節基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸製備36a: {2-二氟曱氧基-8-氟-3-[4-(2-異丙基咪唑-l-基)苄基-4-曱基喹啉-5-基氧基} 乙酸叔丁基酯
該標題化合物通過製備18a的方法使用4-(5-叔丁氧基羰基甲氧 基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-3-基甲基)硼酸和2-異丙基-lH-咪 唑進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 556(M+H)+,保留時間3.1 min
製備36b: {2-二氟曱氧基-8-氟-3-[4-(2-異丙基咪唑-1-基)節基卜4國 甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
該標題化合物通過製備32c的方法使用{2-二氟甲氧基-8-氟 -3-[4-(2-異丙基咪唑-1-基)苄基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯 進行製備。
力NMR(DMSO-d6): S 1.10(d， J = 6.9 Hz, 6H)， 2.90(m， 1H), 2.93(s， 3H)， 4.31(s， 2H)， 4.83(s， 2H)， 6.89(d， J = 1.3 Hz， 1H)， 6.94(dd， J =4，1， 8.9 Hz， 1H)， 7.15(d， J = 1.3 Hz， 1H)， 7.28-7.33(m， 4H)， 7.44(dd， J =8.9， 9.9 Hz， 1H), 7.88(t， J = 72 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 500(M+H)+，保留時間8.7 min MS: ESI(+ve)(方法B): 500(M+H)+，保留時間2.7 min
實施例37: {8-氯-3-[4-(4-環丙基吡唑-1-基)千基-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
684-(4-環丙基吡唑-1-基)卡基1-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
該標題化合物通過製備18a的方法4吏用{8-氯-2-二氟曱氧基-4-曱 基-3-[4-(4，4，5，5-四曱基[1，3，2二氧雜硼戊環-2-基)節基喹啉-5-基氧基} 乙酸叔丁基酯和4-環丙基-lH-吡唑進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 570(M+H)+，保留時間5.0 min
製備"b: {8-氯-3-[4國(4誦環丙基吡唑-1-基)千基-2國二氟曱氧基-4陽 曱基喹啉-5-基氧基}乙酸
該標題化合物通過製備32c的方法使用{8-氯-3-[4-(4-環丙基他峻 -1-基)千基]-2-二氟曱氧基-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯進行 製備。
力NMR(DMSO-d6): S 0.56(m， 2H), 0.83(m， 2H)， 1.73(s， 1H)， 2.86(s， 3H)， 4.18(s， 2H)， 4.69(s， 2H)， 6.92(d， J = 8.7 Hz， 1H)， 7.20(d， J = 8.7 Hz， 2H)， 7.49(s， 1H)， 7.64(d， J = 8.7 Hz， 2H)， 7.76(d， J = 8.7 Hz， 1H)， 7.88(t， J = 72 Hz， 1H)， 8.17(s， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 514(M+H)+，保留時間13.7 min MS: ESI(+ve)(方法B): 514(M+H)+，保留時間4.1 min
實施例38: {3-[4-(3-環丙基吡唑-1-基)千基-2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸
69formula see original document page 70
製備38a: {3-[4-(3-環丙基吡唑-1-基)節基-2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
該標題化合物通過製備18a的方法使用4-(5-叔丁氧基羰基甲氧 基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-3-基甲基)硼酸和3-環丙基-lH-吡 唑進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 554(M+H)+,保留時間4.8 min
製備Mb: {3-[4-(3-環丙基吡唑-1-基)節基卜2-二氟甲氧基-8-氟隱4國 曱基喹啉-5-基氧基}乙酸
該標題化合物通過製備32c的方法使用{3-[4-(3-環丙基吡唑-1-基) 節基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯進行制 備。
NMR(DMSO國d6): 8 0.55國0.58(m， 2H), 0.82畫0.87(m， 2H)， 1.71-1.78(m， 1H)， 2.91(s， 3H)， 4.23(s， 2H)， 4.74(s, 2H)， 6.90(dd, J = 4.0， 9.0 Hz， 1H)， 7.21(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.47(dd， J = 9.0， 9.7 Hz， 1H)， 7.50(s， 1H), 7.66(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.87(t， J = 72 Hz， 1H), 8.18(s， 1H) MS: ESI(+ve)(方法A): 498(M+H)+，保留時間13.0 min MS: ESI(+ve)(方法B): 498(M+H)+，保留時間4.2 min
實施例39: {8-氯-3-[4-(3-氯吡唑-1-基)千基-2-二氟甲氧基-4-甲基 喹啉-5-基氧基}乙酸formula see original document page 71
製備39a: {8-氯-3-[4-(3-氯吡唑-1-基)千基]-2-二氟甲氧基-4-甲基 會啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
該標題化合物通過製備18a的方法使用{8-氯-2-二氟曱氧基-4-甲 基-3-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2二氧雜硼戊環-2-基)千基喹啉-5-基氧基} 乙酸叔丁基酯和3-氯-lH-吡唑進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 564(M+H)+,保留時間5.0 min
製備39b: {8-氯-3-[4-(3-氯吡唑-1-基)爺基-2-二氟甲氧基-4-甲基 會啉-5-基氧基}乙酸
該標題化合物通過製備32c的方法使用{8-氯-3-[4-(3-氯吡唑-1-基) 苄基l-2-二氟甲氧基-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯進行製備。
力NMR(DMSO誦d6): S 2.91(s， 3H)， 4.23(s， 2H), 4.48(s, 2H)， 6.60(d, J = 2.6 Hz, 1H)， 6.83(d， J = 8.6 Hz， 1H)， 7.23(d, J = 8.3 Hz， 2H)， 7.68(m， 3H)， 7.88(t， J = 72 Hz， 1H)， 8.48(d， J = 2.6 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 508(M+H)+，保留時間13.1 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 508(M+H)+，保留時間4.4 min
實施例40: {3-[4-(5-環丙基異噁唑-4-基)苄基-2-二氟曱氧基-8-氟 -4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸製備40a: 4-溴-5-環丙基異噁唑
該標題化合物通過US65629651中所述方法製備。
力NMR(CDC13): 3 1.16(m， 4H)， 2.09(m ，1H), 8.11(s， 1H)
製備40b: {3-[4-(5-環丙基異噁唑-4-基)苄基-2-二氟曱氧基-8-氟 -4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
該標題化合物通過製備27a的方法使用4-(5-叔丁氧基羰基甲氧 基-2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基喹啉-3-基曱基)硼酸和4-溴-5-環丙基異 噁唑進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 555(M+H)+，保留時間4.9 min
製備40c: {3-[4-(5-環丙基異噁唑-4-基)千基]-2-二氟曱氧基-8-氟 -4-甲基會啉-5-基氧基}乙酸
該標題化合物通過製備32c的方法使用{8-氯-3-[4-(3-氯吡唑-1-基) 苄基-2-二氟曱氧基-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯進行製備。
力醒R(DMSO誦d6): 8 0.98(m， 2H)， 1.08(m， 2H)， 2.28(m， 1H)， 2.91(s， 3H)， 4.26(s， 2H)， 4.83(s， 2H)， 6.94(dd， J = 4.0， 8.9 Hz， 1H)， 7.24(d， J = 8.2 Hz， 2H)， 7.48(dd， J = 8.9， 9.7 Hz, 1H)， 7.53(d， J = 8.2 Hz， 2H)， 7.88(t， J = 72 Hz， 1H)， 8.77(s， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 499(M+H)+，保留時間12.3 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 499(M+H)+，保留時間4.2 min
實施例41: {8-氯-3-[4-(4-氯吡唑-1-基)節基]-2-二氟甲氧基-4-曱基 喹啉-5-基氧基}乙酸製備41a: {8-氯-3-[4-(4-氯吡唑-1-基)苄基-2-二氟甲氧基-4-甲基 喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
該標題化合物通過製備18a的方法使用{8-氯-2-二氟曱氧基-4-曱 基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜硼戊環-2-基)苄基喹啉-5-基氧基} 乙酸叔丁基酯和4-氯-lH-吡唑進行製備c
MS: ESI(+ve)(方法B): 564(M+H)+,保留時間5.1 min
製備41b: {8-氯-3-[4-(4-氯吡唑-1-基)卡基-2-二氟甲氧基-4-甲基 喹啉-5-基氧基}乙酸
該標題化合物通過製備32c的方法使用{8-氯-3-[4-(4-氯吡唑-1-基) 千基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯進行製備。
NMR(DMSO曙d6): 5 2.90(s, 3H)， 4.26(s， 2H)， 4.86(s， 2H)， 6.98(d, J = 8.7 Hz， 1H), 7.26(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.70(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.79(d， J = 8.7 Hz， 1H), 7.82(s， 1H)， 7.89(t， J = 72 Hz， 1H)， 8.71(s， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 508(M+H)+，保留時間13.7 min
實施例42: {8-氯-2-二氟曱氧基-3-[4-(2-異丙基咪唑-1-基)千基1-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
製備42a: {8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(2-異丙基咪唑-1-基)苄基-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
該標題化合物通過製備18a的方法使用{8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲 基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，21二氧雜硼戊環-2-基)苄基喹啉-5-基氧基} 乙酸叔丁基酯和2-異丙基-lH-咪唑進行製備。
MS: ESI(+ve)(方法B): 572(M+H)+，保留時間3.2 min
73製備42b: {8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(2-異丙基咪唑-1-基)苄基-4-曱基會啉-5-基氧基}乙酸
該標題化合物通過製備32c的方法使用{8-氯-2-二氟甲氧基 -3-[4-(2-異丙基咪唑-l-基)節基1-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯 進行製備。
力匪R(DMSO-d6): 8 l.ll(d， J = 6.7 Hz， 6H)， 2.92(m， 4H)， 4.31(s, 2H)， 4.81(s， 2H), 6.88(d， J = 1.3 Hz， 1H)， 6.97(s， J = 8.6 Hz， 1H) 7.14(d， J = 1.3 Hz， 1H)， 7.30(s， 4H)， 7.79(d， J = 8.6 Hz， 1H)， 7.90(t， J = 72 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 516(M+H)+，保留時間8.3 min MS: ESI(+ve)(方法B): 516(M+H)+,保留時間2.9 min
實施例43: [8-氟-2-異丙基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基節基)喹啉-5-基 氧基I乙酸
製備43a:磷酸單[8-氟-4-甲基-2-氧代-3-(4-吡唑-l-基爺基)-l,2-二 氫喹啉-5-基I酯
將8-氟-5-羥基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基千基)-lH-喹啉-2-酮(1.1 g) 和磷醯氯(9.1 mL)的混合物在110。C通過微波輻射加熱1小時。將該 混合物冷卻至室溫倒入水/水(100 mL)中，並通過過濾收集得到的沉澱 物，用水洗滌並乾燥，得到標題化合物(1.2g)。
製備43b: 2-氯-8-氟-4-曱基-3-(4-吡喳-l-基千基)全啉-5-醇 將磷酸單[8-氟-4-曱基-2-氧代-3-(4-吡唑-l-基千基)-l，2-二氫喹啉 國5-基酯(0，34 g)、磷酸鉀(0.88 g)和N，N-二甲基曱醯胺(8.0 mL)的混合 物在200。C通過孩i波輻射加熱IO分鐘。將該混合物冷卻至室溫、通
74過硅藻土過濾，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色語純化，用環己烷
和乙酸乙酯(體積比為1:0至1:1)的混合物洗脫，得到黃色固態標題化 合物(O.ll g)。
力醒R(DMSO-d6): S 2.89(s， 3H), 4.41(s， 2H)， 6.51(d， J = 1.8， 2.5 Hz， 1H)， 6.90(dd， J = 4.4， 8.6 Hz， 1H)， 7.21(m， 2H)， 7.41(dd， J = 8.6, 10.1Hz， 1H)， 7.71(dd， J = 0.5， 1.8 Hz， 1H)， 7.74(m， 2H)， 8.42(dd， J = 0.8， 2.5 Hz， 1H), 10.5(s， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 368(M+H)+，保留時間3.7 min。
製備43c: 8-氟-2-異丙烯基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基節基)喹啉-5-醇 將2-氯-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基節基)喹啉-5-醇(0.22 g)、 2-異 丙烯基-4，4，5，5-四甲基1，3，2二氧雜硼環戊烷(0.23 mL)、磷酸鉀單水 合物(0.68 g)和N，N-二曱基曱醯胺(3.0 mL)的混合物用氬氣吹掃20分 鍾，然後用[l，l，-二(二笨基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(0.048g)處理，並 將該混合物在90。C加熱12小時。將混合物冷卻至室溫，通過硅藻土 過濾，並減壓濃縮。剩餘物用飽和氯化銨水溶液(50mL)稀釋，並用 乙酸乙酯萃取(3 x 20 mL)。合併的萃取液用水(5.0 mL)和飽和氯化鈉 水溶液(5.0mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠 柱色譜純化，用環己烷和乙酸乙酯(體積比為l:O至l:l)的混合物洗 脫，得到白色固態標題化合物(0.082 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 374(M+H)+，保留時間3.3 min。
製備43d: 8-氟-2-異丙基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基節基)喹啉-5-醇 將8-氟-2-異丙烯基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基千基)喹啉-5-醇(0.13 g)、氫氧化鈀(0.047g)和甲醇(3.4mL)的混合物在室溫氫氣氛中攪拌 20小時。通過硅藻土過濾該混合物並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱 色鐠純化，用環己烷和乙酸乙酯(體積比為l:O至l:l)的混合物洗脫， 得到白色泡沫狀標題化合物(0.077 g)。
力NMR(DMSO-d6): S 1,19(s， 3H)， 1.20(s， 3H)， 2.81(s， 3H)， 3.37(m, 1H)， 4.32(s， 2H)， 6.51(dd， J = 1.8， 2.5 Hz， 1H)， 6.77(dd， J = 4.4， 8.5 Hz， 1H)， 7.12(m， 2H)， 7.26(dd， J = 8.6， 10.3 Hz， 1H)， 7.70(dd， J =0.5， 1.7 Hz， 1H), 7.74(m， 2H)， 8.42(dd， J = 0.5， 2.5 Hz， 1H)， 10.1(s， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 376(M+H)+，保留時間3.9 min。
製備43e: [8-氟-2-異丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-基氧 基]乙酸曱酯
對8-氟-2-異丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基-爺基)喹啉-5-醇(0.066 g)、碳酸鉀(0.073 g)和N，N-二曱基曱醯胺(0.35 mL)的混合物用溴乙酸 甲酯(0.020 mL)處理，並將得到的混合物在室溫攪拌12小時。混合物 用飽和氯化銨水溶液(3.0mL)和水(20mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3x5 mL)萃取。合併的萃取液用水(2.0 mL)和飽和氯化鈉水溶液(2.0 mL) 洗滌，並用硫酸鎂乾燥。剩餘物通過矽膠柱色諉純化，用環己烷和乙 酸乙酯(體積比為1:0至l:l)的混合物洗脫，得到無色油狀標題化合物 (0.079 g)。
力匪R(DMSO畫d6): S 1.20(s， 3H)， 1.22(s， 3H)， 2.84(s， 3H)， 3.37(m， 1H)， 3.72(s， 3H)， 4.37(s， 2H)， 4.94(s, 2H)， 6.51(dd， J = 1.8， 2.5 Hz， 1H)， 6.90(dd, J = 4.1， 8.9 Hz， 1H)， 7.13(m， 2H)， 7.38(dd， J = 8.7， 10.0 Hz， 1H)， 7.70(dd， J = 0.5， 1.8 Hz， 1H)， 7.74(m， 2H)， 8.42(dd， J = 0.6， 2.5 Hz， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 448(M+H)+,保留時間4.5 min。
製備43f: [8-氟-2-異丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-基氧 基]乙酸
對[8-氟-2-異丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-基氧基乙 酸甲酯(0.062 g)的四氫呋喃(0.70 mL)和水(0.70 mL)的溶液用氬氧化 鋰(0,033 g)處理，並將得到的混合物在室溫攪拌。24小時後，再用氫 氧化鋰(0.033 g)處理該混合物並連續攪拌16小時。將該混合物冷卻至 0°C,用l.OM鹽酸水溶液進行酸化，並用乙酸乙酯萃取(3x5.0mL)。 合併的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌(2.0mL)，用硫酸鎂乾燥，並 減壓濃縮。剩餘物通過反相製備HPLC進行純化，用乙腈和水(體積 比為40:60至19:l)的混合物洗脫，得到黃色固態標題化合物(0.015g)。AH匪R(DMSO國d6): 3 1.20(s， 3H)， 1.22(s， 3H)， 2.85(s， 3H)， 3.36(m， 1H), 4.37(s， 2H)， 4.81(s， 2H)， 6.51(dd， J = 1.8， 2.5 Hz， 1H)， 6.87(dd， J = 4.1， 8.8 Hz， 1H), 7.13(m， 2H)， 7.38(dd， J = 8.7， 10.1Hz， 1H)， 7.70(dd， J = 0.5， 1.7 Hz， 1H)， 7.74(m， 2H), 8.42(dd， J = 0.6， 2.5 Hz 1H)， 13.1(br s， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法A): 434(M+H)+，保留時間11.8 min。
實施例44: [8-氯-2-異丙基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-基 氧基乙酸
製備44a:磷酸單[2，8-二氯-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-基
酯
將8-氯-5-羥基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基千基)-lH-喹啉-2-酮(1.4 g) 和磷醯氯(20 mL)的混合物在110。C通過孩i波輻射加熱15分鐘。將混 合物冷卻至室溫，倒入水/水(100mL)中，並通過過濾收集得到的沉澱 物，用水洗滌並乾燥，得到標題化合物(0.92g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 464(M+H)+,保留時間3.4 min。
製備44b: 8-氯-2-異丙烯基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-醇 將磷酸單[2，8-二氯-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基-節基)喹啉-5-基酯 (0.92 g)、 2-異丙烯基-4，4，5，5-四曱基[1，3，21二氧雜硼環戊烷(0.75 mL)、 磷酸鉀單水合物(2.3 g)和N，N-二曱基曱醯胺(IO mL)的混合物用氬氣 吹掃20分鐘，然後用[1，1'-二(二苯基膦基)二茂鐵1二氯鈀(11)(0.080 g) 處理。將得到的混合物在90。C加熱12小時，冷卻至室溫，並通過矽 藻土過濾。將濾液進行減壓濃縮，用飽和氯化銨水溶液(50 mL)稀釋， 並用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。合併的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗 滌(50mL)，用硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜純化，用環己烷和乙酸乙酯(體積比為l:O至l:l)的混合物洗脫，得到白 色固態標題化合物(0.26 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 390(M+H)+，保留時間3.9 min。
製備44c: 8-氯-2-異丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-醇 將8-氯-2-異丙烯基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基節基)喹啉-5-醇(0.26 g)、乙酸乙酯(10mL)、曱醇(5.0mL)和氬氧化鈀(0.05g)的混合物在氬 氣氛下在室溫攪拌27小時。通過硅藻土過濾該混合物，並減壓濃縮 濾液。剩餘物通過矽膠柱色謙純化，用環己烷和乙酸乙酯(體積比為 1:0至0:1)的混合物洗脫，得到黃色油狀標題化合物(0.21 g)。
力NMR(CDC13): S l，32(d， J = 6.6 Hz， 6H)， 2.77(s， 3H)， 4.32(s， 2H)， 6.47(m， 1H)， 6.66(d， J = 8.2 Hz， 1H)， 7.09(d， J = 8.7 Hz， 2H)， 7.53(m， 3H), 7.74(m， 1H), 7.88(dd, J = 0.6， 2.5 Hz, 1H)。
製備44d: [8-氯-2-異丙基-4-曱基-3-(4-p比哇-l-基千基)全啉-5-基 氧基乙酸甲酯
將8-氯-2-異丙基-4-曱基-3-(4-吡唑-1-基千基)喹啉-5-醇(0.10 g)、 丙酮(3.0 mL)、碳酸鉀(0.035 g)和溴乙酸甲酯(0.025 mL)的混合物在室 溫攪拌20小時。減壓濃縮該混合物，並使剩餘物在乙酸乙酯和水之 間分配。用硫酸鎂乾燥有機相，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色語 純化，用環己烷和乙酸乙酯(體積比為10:0至8:2)的混合物洗脫，得 到無色油狀標題化合物(0.087 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 464(M+H)+，保留時間4.63 min。
製備44e: [8-氯-2-異丙基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基節基)喹啉-5-基氧 基乙酸
將[8-氯-2-異丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基苄基)喹啉-5-基氧基乙 酸曱酯(0.087 g)溶在四氫呋喃(3.0 mL)和1.0 M氫氧化鋰水溶液(0.5 mL)中的溶液在室溫攪拌3小時。減壓濃縮該混合物通過添加0.1 M 鹽酸水溶液(3mL)將pH調至4。用乙酸乙酯萃取該混合物，合併的 萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，並將剩餘物在矽膠柱色譜上進行純化，用環己烷、乙酸乙酯和曱酸(體
積比為1:0:0:0.001至0:1:0.001)的混合物洗脫，得到淡黃色固態標題 化合物(0，06 g)。
力NMR(CDC13): S 1.30(d， J = 6.6 Hz， 6H)， 2.80(s， 3H)， 3.31(m， 1H)， 4.31(s， 2H)， 4.74(s， 2H)， 6.41(t， J = 2.1Hz， 1H)， 6.62(d， J = 8.5 Hz， 1H)， 7.04(d， J = 8.5 Hz, 2H)， 7.52(d， J = 8.5 Hz, 2H)， 7.59(d， J = 8.5 Hz 1H)， 7.69(d， J = 1.4 Hz， 1H)， 7.83(d， J = 2.4 Hz， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法A): 450(M+H)+，保留時間13.6 min。
實施例45: [2-環丙基-8-氟-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基千基)咬啉-5-基 氧基乙酸
製備45a: 2-環丙基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基千基)會啉-5-醇
將2-氯-8-氟-4-曱基-3-(4-吡唑-1-基節基)喹啉-5-醇(0.26 g)、環丙 基硼酸(0.12g)、碳酸銫(0.92g)、 二噁烷(5.7mL)和水(1.4mL)的混合 物用氬氣吹掃，然後用[1，1'-二(二苯基膦基)二茂鐵1二氯鈀(11)(0.058 g) 處理。將該混合物在90。C加熱3小時，冷卻至室溫，用飽和氯化銨 水溶液中和並用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。合併的萃取液用飽和氯化 鈉水溶液洗滌(5.0mL)，用硫酸鎂千燥並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠 柱色鐠純化，用環己烷和乙酸乙酯(體積比為l:0至3:2)的混合物洗 脫，得到黃色油狀標題化合物(0.061g)。
力NMR(DMSO-d6): S 0.89(m， 2H)， 1.08(m， 2H)， 2.26(m， 1H)， 2.83(s， 3H)， 4.45(s， 2H)， 6.51(dd， J = 1.8， 2.5 Hz， 1H)， 6.73(dd， J = 4.6， 8.6 Hz， 1H)， 7.20(m， 2 H)， 7.23(d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.70(dd, J = 0.5， 1.8 Hz， 1H)， 7.74(m， 2H), 8.42(dd， J = 0.5， 2.5 Hz， 1H)， 10.1(br s， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 374(M+H)+，保留時間3.7 min。
79製備45b: [2-環丙基-8-氟-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基苄基)喹啉-5-基 氧基乙酸曱酯
對2-環丙基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基爺基)喹啉-5-醇(0.040 g)、 碳酸鉀(0.044 g)和N，N-二曱基甲醯胺(0.21 mL)的混合物用溴乙酸曱 酯(O.Oll mL)處理，並將得到的混合物在室溫攪拌1小時。用水(30 mL) 稀釋該混合物，用乙酸乙酯萃取(3xl0mL)，並用硫酸鎂乾燥合併的 萃取液。減壓除去溶劑，並將剩餘物通過矽膠柱色譜純化，用環己烷 和乙酸乙酯(體積比為1:0至3:2)的混合物洗脫，得到黃色油狀標題化 合物(0.034 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 446(M+H)+,保留時間4.2 min。
製備45c: [2-環丙基-8-氟-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-基氧 基]乙酸
對[2-環丙基-8-氟-4-曱基-3-(4-吡唑-1-基千基)喹啉-5-基氧基乙 酸甲酯(0.034 g)的四氬呋喃(0.19 mL)和水(0.19 mL)的溶液用氬氧化 鋰(0.037g)處理，並將得到的混合物在室溫攪拌2小時。用水稀釋該 混合物，冷卻至Ot!，並通過添加l.OM鹽酸水溶液進行酸化。通過 過濾收集得到的沉澱物，並乾燥，得到淡粉色固態標題化合物(0.022g)。
力匪R(DMSO-d6): S 0.87(m, 2H)， 1.05(m， 2H)， 2.25(m， 1H)， 2.82(s， 3H)， 4.45(s， 2H)， 4.72(s， 2H)， 6.46(dd， J = 1.8， 2.6 Hz， 1H)， 6.77(dd， J = 4.2， 8.8 Hz， 1H)， 7.16(m， 2H)， 7.29(dd， J = 8.8， 10.1Hz， 1H)， 7.66(d， J = 1.7 Hz， 1H)， 7.70(m， 2H); 8.37(d， J = 2.4 Hz, 1H)， 13.10(br s， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法A): 432(M+H)+，保留時間11.5 min。 MS: ESI(+ve)(方法B): 432(M+H)+,保留時間3.8 min。
實施例46: [8-氯-2-異丙基-4-曱基-3-(4-吡唑-1-基千基)喹啉-5_基
乙酸製備46a:三氟甲磺酸8-氯-2-異丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基千基) 奮啉-5-基酯
對8-氯-2-異丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基節基)喹淋-5-醇(0.1 g)、 二 氯曱烷(3.0 mL)和三乙胺(O.ll mL)的0°C混合物用三氟甲磺酸酐 (0.064 mL)處理，並將得到的混合物在0'C攪拌15分鐘，然後在室溫 攪拌1小時。將該混合物冷卻至0'C，用飽和碳酸氬鈉水溶液(5.0 mL) 稀釋，用二氯甲烷萃取。合併的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用 硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮，得到黃色油狀標題化合物(0.075g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 524(M+H)+,保留時間4.9 min。
製備46b: [8-氯-2-異丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基千基)喹啉-5-基] 乙酸曱酯
將三氟甲磺酸8-氯-2-異丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基爺基)喹啉-5-基酯(0.075g)、叔丁基-(l-甲氧基乙烯基氧基)二曱基矽烷(0.063mL)、 乙酸鋰(0.029 g)和四氫呋喃(2.0mL)的混合物用氬氣吹掃30分鐘，然 後用四(三苯基膦)鈀(0)(0.017 g)處理。將該混合物在70。C攪拌4天， 冷卻至70匸室溫，並通過硅藻土過濾。減壓濃縮濾液，並將剩餘物 通過矽膠柱色譜純化，用環己烷和乙酸乙酯(體積比為10:0至2:8)的 混合物洗脫，得到淡黃色油狀標題化合物(0.042 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 448(M+H)\保留時間4.5 min。
製備46c: [8-氯-2-異丙基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹淋-5-基]
乙酸
對[8-氯-2-異丙基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基爺基)喹啉-5-基乙酸甲 酯(0.04 g)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液用1.0 M氬氧化鋰水溶液(0.3 mL)處理，並將得到的混合物在室溫攪拌6小時。減壓濃縮該混合物，並 通過添加0.1 M鹽酸水溶液(3.0 mL)將pH調至4。用乙酸乙酯萃取該 混合物，並將合併的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥。 減壓除去溶劑，並通過反相製備HPLC純化剩餘物，用乙腈和水(體 積比為5:95至98:2)的混合物洗脫，得到白色固態標題化合物(0.024g)。
力匪R(DMSO-d6): S 1.24(d， J = 6.4 Hz， 6H)， 2.66(s， 3H)， 3.36(m， 1H)， 4.21(s， 2H)， 4.36(s， 2H)， 6.51(m， 1H)， 7.12(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.35(d， J = 7.9 Hz， 1H)， 7.70(d， J = 1.7 Hz， 1H)， 7.73(m， 2H)， 7.78(d， J = 7.9 Hz, 1H)， 8.41(d, J = 2.4 Hz， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法A): 434(M+H)+，保留時間12.7 min。
實施例47:(S)-2-[2-環丙基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉 -5-基氧基丙酸
製備48a:(S)-2-[2-環丙基-8-氟-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基卡基)喹啉 -5-基氧基丙酸甲酯
將2-環丙基-8-氟-4-曱基-3-(4-吡唑-1-基千基)喹啉-5-醇(0.064 g)、 N，N-二曱基甲醯胺(0.86mL)、碳酸鉀(0.071 g)和(R)-2-氯丙酸曱酯 (0.032 g)的混合物在40。C攪拌3天。將該混合物冷卻至0。C，用水(40 mL)稀釋，並用乙酸乙酯萃取(3 x 10 mL)。合併的萃取液用飽和氯化 鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色鐠 純化，用乙酸乙酯和環己烷(體積比為0:1至4:6)的混合物洗脫，得到 無色油狀標題化合物(0.033 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 460(M+H)+，保留時間4.4 min。製備48b:(S)-2-2-環丙基-8-氟-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基卡基)喹啉 -5-基氧基丙酸
對(S)-2-[2-環丙基-8-氟-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-基氧 基丙酸甲酯(0.033 g)的四氫呋喃(0.18 mL)和水(0.18 mL)的溶液用氫 氧化鋰(0.018g)處理，並將得到的混合物在室溫攪拌4小時。將該混 合物冷卻至0。C,用水(10mL)稀釋，並通過添加l.OM鹽酸水'溶液進 行酸化。用乙酸乙酯萃取該混合物，並將合併的萃取液用硫酸鎂乾燥， 並減壓濃縮，得到黃色固態標題化合物(0.023 g)。
NMR(DMSO-d6): 8 0.88(m， 2H)， 1.05(m， 2H)， 1.54(d， J = 6.9 Hz， 3H)， 2.26(m， 1H)， 2.80(s， 3H)， 4.45(s, 2H)， 4.93(q， J = 6.7 Hz， 1H)， 6.47(dd， J = 1.8， 2.6 Hz， 1H), 6.67(dd， J = 4.1, 8.8 Hz， 1H)， 7.17(m， 2H)， 7.28(dd， J = 8.8, 10.1Hz， 1H)， 7.66(d， J = 1.6 Hz， 1H)， 7.71(m， 2H), 8.37(d， J = 2.6 Hz， 1H)， 13.2(br s， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法A): 446(M+H)+，保留時間12.0 min。
生物學方法
技術領域：
本發明式(I)化合物使用以下生物學試驗方法進行測試，從而 測定它們從CRTH2受體中置換PGD2的能力，和它們在整個細胞體 系中拮抗CRTH2受體處PGD2功能作用的能力。
放射配體結合試驗
受體結合實驗在終體積為200 jiL的結合緩衝液[10mMBES(pH 7.4)， 1 mM EDTA， 10 mM 二氯化錳，0.01% BSA和1 nM [3H-PGD2 (Amersham Biosciences UK Ltd )中進行。將配體在含有恆量DMSO (1%體積)的試驗緩沖液中加入。通過使用含1%體積DMSO的試 驗緩衝液測定總結合情況，並使用10nM未標記的PGD2 (Sigma) 測定非特異性結合。將表達CRTH2受體的人胚腎(HEK)細胞膜(3.5
)與1.5 mg麥胚凝集素SPA珠和1 nM3H]-PGD2 ( Amersham Biosciences UK Ltd ) —起培育，該混合物在室溫培育3小時。使用 MicrobetaTRILUX液體閃爍計數器(Perkin Elmer )檢測結合的 [3H]-PGD2。使用6點劑量應答曲線以半-log化合物稀釋系列檢測化
83合物的IQo值，重複兩次。使用Excel和XLfit( Microsoft )進行IC50 的計算，並使用該值通過Cheng-Prusoff方程測定受試化合物的Ki 值。
GTPyS試驗
GTF/S試驗在終體積為200 mL的試驗緩衝液(20 mM HEPES pH 7.4， 10 mM MgCl2， 100 mM NaCl， 10jig/mL皂角苦)中進行。 DMSO濃度保持恆定為1%體積。將表達CRTH2受體的人胚腎
(HEK)細胞膜(3.5jig)與化合物在30'C—起培育15 min,然後添 加PGD2 ( 30 nM終濃度)和GTP ( 10jiM終濃度)。然後將該試驗 溶液在30。C培育30分鐘，接著添加卩5S-GTPyS (O.lnM終濃度)。 然後搖振該試驗板並在在30。C培育5分鐘。最後，添加SPA珠
(Amersham Biosciences, UK)至1.5mg/孔的終濃度，搖振該板並在 30。C培育30分鐘。在30。C對密封的板於1000 g離心分離10 min,並 用Microbeta閃爍計數器(Perkin Elmer)檢測結合的[35S-GTPyS。 使用6點劑量應答曲線以半-log化合物稀釋系列檢測化合物的IC50 值，重複兩次。使用Excel和XLfit (Microsoft)進行ICs。的計算， 並寸吏用該值通過Cheng-Prusoff方程測定受試化合物的Ki值。
生物學結果
上文實施例的化合物在上述CRTH2放射配體結合試驗和GTPyS 功能試驗中進行了測試；化合物全部在兩個實驗中具有小於1 pM的 ICso值。例如，實施例1的化合物在CRTH2放射配體結合試驗中具 有5.4 nM的ICso值，實施例2的化合物在該試驗中具有6.3 nM的 ICso值。
權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽其中R1為滷素或氰基；R2為氫或甲基；R3和R4獨立地為-OR6、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，所述後兩種基團任選地被一個或多個滷原子取代；R5為氫或滷素；R6為C1-C6烷基或C3-C6環烷基，它們中的任一個任選地被一個或多個滷原子取代；X為-CH2-、-S-或-O-；Y和Y1中的一個為氫並且另一個為OR6、-C(＝O)R7、NR8SO2R6或選自呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、異噁唑、異噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，3-噻二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪的雜環基團，所述雜環基團中的任一個可任選地被一個或多個選自滷素；氰基；任選地被一個或多個滷原子取代的C1-C6烷基；任選地被一個或多個滷原子取代的C3-C6環烷基；羥基；任選地被一個或多個滷原子取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷基-O-CH2-、C1-C6烷基-O-CH(Rx)-和C1-C6烷基-O-C(RXRY)-的取代基取代，其中C1-C6烷基部分任選地被一個或多個滷原子；NH2C(＝O)-；RXNHC(＝O)-；RXRYNC(＝O)-；RXRYNS(＝O)2-；RXNHS(＝O)2-；NH2S(＝O)2-；NH2-；RXNH-；RXRYN-；RXS(＝O)2-；RXC(＝O)-；RXS(＝O)2NH-；RXS(＝O)2NRY-；RXC(＝O)NH-和RXC(＝O)N(RY)-取代；其中RX和RY獨立地為C1-C4烷基或C3-C6環烷基，它們中的任一個任選地被一個或多個滷原子取代；或當RX和RY連於同一氮原子時形成一個環狀的氨基環；R7為C1-C6烷基或C3-C6環烷基，它們中的任一個任選地被一個或多個滷原子取代；或苯基或具有5或6個環原子的單環雜芳基，其任選地被一個或多個獨立地選自滷素；氰基；任選地被一個或多個滷原子取代的C1-C6烷基；任選地被一個或多個滷原子取代的C3-C6環烷基；羥基；任選地被一個或多個滷原子取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷基-O-CH2、C1-C6烷基-O-CH(RX)-和C1-C6烷基-O-C(RXRY)-的取代基取代，其中所述C1-C6烷基部分任選地被一個或多個滷原子；NH2C(＝O)-；RXNHC(＝O)-；RXRYNC(＝O)-；RXRYNS(＝O)2-；RXNHS(＝O)2-；NH2S(＝O)2-；NH2-；RXNH-；RXRYN-；RXS(＝O)2-；RXC(＝O)-；RXS(＝O)2NH-；RXS(＝O)2NRY-；RXC(＝O)NH-和RXC(＝O)N(RY)-基團取代；其中RX和RY獨立地為C1-C4烷基或C3-C6環烷基，它們中的任一個任選地被一個或多個滷原子取代；或當RX和RY連於同一氮原子時形成一個環狀的氨基環；並且R8為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，所述後兩種基團任選地被一個或多個滷原子取代。
2. 權利要求1的化合物，其中r1為氟或氯。
3. 權利要求1或2的化合物，其中113和114中的一個為甲基、乙基 或異丙基，且另一個為甲基或二氟甲氧基。
4. 前述權利要求之一的化合物，其中X為-CHr。
5. 權利要求l的化合物，其中Ri為氯或氟，W為氫或甲基，W為 曱基或二氟曱氧基，R"為乙基、異丙基或二氟甲氧基，RS為氫、氟或氯， Y和Yi中的一個為氫，並且另一個為嘧咬-2-基、吡唑-l-基、吡唑-3-基、 吡唑-4-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、瘞哇-2-基、噁唑-2-基或異噁唑-4-基， 它們中的任一個可任選地被一個或多個選自氟、氯、氰基、甲基、乙基、 異丙基、三氟甲基、二氟曱基、環丙基、羥基、曱氧基、乙氧基、異丙 氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、z-0-ch2-、 z-0-ch(rx)國和 Z-O國C(RXry)曙、NH2C(=0)-; RxNHC(=0)-; RxRyNC(=0)-; rxryns(=0)2-; rxnhs(=0)2-; nh2s(=0)2-; nh2-; rxnh-; rxryn-; rxs(=0)2-; rxc(=0)-; rxs(=0)2nh-; rxs(=0)2nry-; rxc(=0)nh>RXc—0)N(RY)-的取代基取代；其中Z選自甲基、乙基、異丙基、三氟 曱基、二氟甲基和環丙基，並且RX和RY獨立地為甲基、乙基、異丙基、 三氟甲基、二氟曱基或環丙基，或者當RX和RY連於同一氮原子時形成 一個嗎啉基環、哌咬基環或哌溱基環，後者任選地被曱基、乙基、異丙 基或環丙基N-取代。
6. 權利要求l的化合物，該化合物是本文任一實施例的主題。
7. —種藥物組合物，含有前述權利要求之一的化合物，並混有一種 藥學上可接受的載體或賦形劑。
8. 權利要求1至6之一的化合物在治療中的用途。
9. 權利要求1至6之一的化合物在治療對CRTH2受體活性的調節 有響應的病症中的用途。
10. —種治療對CRTH2受體活性的調節有響應的病症的方法，包括 將一種有效量的權利要求1至6之一的化合物給藥於患有該疾病的患者。
11. 權利要求9的用途，或權利要求10的方法，其中所述病症選自 哮喘、慢性阻塞性肺疾患、鼻炎、過敏性氣道症候群和過敏性鼻支氣管 炎。
12. 權利要求9的用途，或權利要求10的方法，其中所述病症選自 4艮屑病、特應性和非特應性皮炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎和應激性腸病o
全文摘要
式(I)化合物為可在治療例如哮喘和COPD中使用的CRTH2配體，式中R1為滷素或氰基；R2為氫或甲基；R3和R4獨立地為-OR6、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，所述後兩種基團任選地被一個或多個滷原子取代；R5為氫或滷素；R6為C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中任一任選地被一個或多個滷原子取代；X為-CH2-、-S-或-O-；Y和Y1中的一個為氫並且另一個為OR6、-C(＝O)R7、NR8SO2R6或選自說明書中所述的雜環基團；並且R6、R7和R8如說明書中所定義。
文檔編號C07D401/10GK101679359SQ200880011060
公開日2010年3月24日 申請日期2008年4月3日 優先權日2007年4月4日
發明者G·海因德, H·芬奇, J·G·蒙塔納, M·C·克蘭普, N·麥克萊恩, R·阿里佐 申請人:阿根塔口腔治療有限公司