預防或治療代謝症候群的藥物製劑的製作方法

2023-05-10 19:50:31 1

專利名稱：預防或治療代謝症候群的藥物製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有雙胍類降糖藥物和B族維生素的口服藥物製劑，以及該製劑在預防或治療患有代謝症候群(metabolic syndrome，MS)的生命體中的用途。本發明屬於藥學領域。
背景技術：
1988年美國學者Reaven將肥胖症、2型糖尿病、血脂異常、高血壓、高胰島素血症、冠心病常集中發生於同一患者傾向的現象，稱之為「X症候群」，以後又有「慢性心血管危險因素症候群」、「胰島素抵抗症候群」等多種名稱。1999年世界衛生組織(WHO)建議採用「代謝症候群(metabolic syndrome，MS)」。2005年4月13-16日，由國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation，IDF)主辦的第一屆國際糖尿病前期暨代謝症候群大會(The 1stinternational congress on prediabetes and the metabolic syndrome)頒布了代謝症候群的定義以中心性肥胖為核心，合併血壓、血糖、甘油三酯(TG)升高和/或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低。這是國際學術界第一個代謝症候群的全球統一定義。
代謝症候群是心血管疾病的高危因素，對其早期診斷和治療有助於心血管疾病的防治。MS的特徵是同時存在胰島素抵抗(IR)和高胰島素血症，並且常常伴隨著血脂異常、原發性高血壓、腹部肥胖、糖耐量異常或2型糖尿病，同時發生心血管事件的機率增高。凝血功能障礙、高尿酸血症和微量白蛋白尿也常伴發於MSTimar O，et al.Metabolic syndrome Xa review.Can J Cardiol，2000，16(6)779-789。
微量白蛋白尿是MS的臨床表現之一。微量白蛋白尿是指尿中白蛋白含量超出健康人參考範圍，即常規尿蛋白試驗陰性的低濃度白蛋白尿。微量白蛋白尿是原發性高血壓早期腎臟結構和功能改變的標誌，是原發性高血壓心血管合併症的發病率及死亡率的獨立危險因素Veerman DP，et al.Relationship of steady state and ambulatory blood pressurevariability to left ventricular mass and urinary albumin excretion in essentialhypertension.Hypertens，1996，9(5)455-460。微量白蛋白尿也是非胰島素依賴性糖尿病和非糖尿病患者心血管病發病和死亡的強有力的預報因子。
MS的核心機制是IR。IR是指正常劑量的胰島素產生低於正常生物學效應的一種狀態，常伴血中胰島素濃度代償性升高。胰島素生物學效應下降影響糖、脂肪物質代謝的各個環節，造成動脈硬化症和血栓形成。新近的觀點認為，MS實際上是一種慢性炎症症候群。與動脈粥樣硬化過程一樣，IR總是以脂肪源性前炎症細胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)釋放作為始動因子，而隨後出現的IR、糖尿病、高血壓、脂蛋白異常及最終出現的動脈粥樣硬化都是一個慢性血管內膜炎症的過程張蘇明等.代謝症候群、胰島素抵抗與腦血管疾病.中華神經科雜誌，2004，37(5)486-470。
近年研究又發現，MS的核心機制IR也是高血壓腎功能損害的發病機制之一，微量蛋白尿的產生與IR有關Neal L，et al.Pathophysiology of chronic progressive renal diseasein the African American patient with hypertension.Am J Med Sci，2002，32372-77.Razzaque ME，et al.Increased expression of type III and type IV collagen in diabeticnephropathy.Diabetologia，1995，38632-633。高血壓微量蛋白尿陽性患者與微量蛋白尿陰性者相比，存在明顯的IR，提示高血壓腎損害的發生與高血壓患者的胰島素敏感狀態密切相關朱豔利 等。原發性高血壓伴微量蛋白尿患者胰島素抵抗性研究。臨床心血管病雜誌，2003，19(12)710-711。IR導致腎臟受損的可能機制是高胰島素血症興奮下丘腦交感神經中樞，影響腎臟血流動力學，造成腎小球濾過率增加；高胰島素血症還可刺激細胞外基質集聚，增加各種炎性細胞因子表達。上述因素都會對腎臟產生多種不利的影響。因此，降低微量白蛋白尿治療對MS患者具有非常重要的意義。
有文獻報導，MS患者血總同型半胱氨酸(tHcy)水平增加，合併冠心病(CHD)的MS患者更為明顯，並與胰島素敏感性下降相關。MS患者中胰島素抵抗越嚴重，同型半胱氨酸代謝紊亂則越明顯劉幼碩 等。代謝症候群合併冠心病的老年患者血清總同型半胱氨酸水平與胰島素敏感性的關係。中華老年心腦血管病雜誌。2004，6(1)7-9。Framinghan研究測定了2011例具有0-3種胰島素抵抗表現的患者血清tHcy水平，結果表明，胰島素水平較高者，血漿tHcy水平也增高Meigs JB，et al.Vat’ms plasma homocysteine levels in theinsulin resistance syndromethe Framingham study.Diabetes Care，2001，241403-1410。
通過對大樣本中國人群的研究發現，血漿Hcy水平超過18μmol/L時，微量白蛋白尿的發生顯著增高，多因素分析顯示，微量白蛋白尿的發生與患者是否有高tHcy有相關性。邵姣梅等.中國人血漿同型半胱氨酸水平與微量白蛋白尿的關係.中華內科雜誌，2003，42(4)283-284目前認為，MS反映著非特異性的血管功能失常，特別是內皮功能失調。而高tHcy對內皮功能失調具有重要作用，tHcy可以增加內皮細胞內氧自由基的產生，從而損傷內皮細胞。在氧自由基產生增多時，一氧化氮作為一種內皮保護因子可以與其反應生成超氧化氮(OONO)，後者進一步使內皮功能惡化。高tHcy可能通過使內質網非摺疊蛋白的聚集，激活非摺疊蛋白反應，從而誘導人血管內皮細胞凋亡Zhang C，et al.Homocysteine induces programmedcell death in human vascular endothelial cell through activation of the unfoldedprotein response.J Biol Chem，2001，27635867-35874。
MS具有較高的患病率。MS是遺傳因素和生活方式綜合作用的結果，當具有遺傳易感性的人群體重增加時，就可能表現出代謝症候群。特別值得關注的是，絕大多數國家，有20％～40％(甚至更多)的人群具有這種遺傳易感性。由於使用的診斷標準和調查的人群不同，不同國家和地區代謝症候群的患病率有較大差異潘長玉等.代謝症候群值得關注的心血管疾病高危因素.中華內科雜誌，2004，43(11)801-802。美國第三次國家健康和營養調查研究(The US National Health and Nutrition Examination Surveys III，NHANESIII)以美國國家膽固醇教育計劃(The US National Cholesterol Education Programme Adult TreatmentPanel III，NCEP ATP III)提出的標準在成年美國人中診斷代謝症候群的患病率為23.7％FordES，et al.Prevalence of the metabolic syndrome among US adultsfindings from thethird Natioal Health and Nutrition Examination Survey.JAMA.2002，287356-359。隨著我國經濟的發展，人們的生活水平普遍提高，生活方式逐漸西化，我國也正在步入老齡化社會。對我國人群的代謝症候群流行病學調查顯示，代謝症候群的患病率也很高，且隨年齡的增大而增高。採用多級分層、隨機抽樣的流行病學調查方法對上海市曹陽社區20歲以上人群進行問卷調查，結果顯示，20歲以上人群代謝症候群的患病率為7.72％姜素英等.上海市曹楊社區20歲以上人群代謝症候群及其相關疾病的流行病學調查.上海醫學，2003，263-6。對上海華陽社區40歲以上自然人群代謝症候群及有關疾病的患病情況調查結果顯示，40歲以上中老年人中代謝症候群患病率為13.06％吳元民等.上海市華陽社區糖尿病、高血壓、血脂紊亂及代謝症候群基線調查.上海醫學，2001，24(4)195-198。
目前，臨床尚沒有有效的預防或治療代謝症候群的藥物。專利文獻中公開的用於製備治療代謝症候群的藥物有PCT專利02820658公開的雌二醇代謝物；PCT專利01814761公開的一種吡唑衍生物；中國專利03133889申請公開的中藥藥物組合物；PCT專利01821884公開的乳桿菌屬菌株尤其是植物乳桿菌299(DSM6595)或植物乳桿菌299v(DSM9843)；PCT專利01813397公開的咪唑衍生物；PCT專利01803904公開的用於傳遞皮質醇拮抗劑的組合物；PCT專利01805870公開的包含二環[3.2.1]辛烷化學結構或貝殼杉烯的物質；中國專利00127877公開的類固醇脫氫酶。目前，對於代謝症候群患者，在臨床實踐中採用改善胰島素抵抗、降血糖治療、降壓治療、調脂治療、抗凝治療等對症治療的策略，依據代謝症候群患者的臨床症狀分而治之格列酮類、α-糖苷酶抑制劑、磺脲類、雙胍類發揮降糖作用；他汀類及貝特類等為目前最有效最常用的降脂調脂藥物；血管緊張素轉換酶抑制劑、利尿劑、β-受體阻滯劑、鈣拮抗劑、α-受體阻滯劑用於降壓張京春等.代謝症候群與中西醫結合綜合幹預.中國中西醫結合雜誌，2004，24(11)1029-1032。但由於代謝症候群為繼發性的代謝異常疾病，它不等同於單純的胰島素抵抗、肥胖、高胰島素血症、高血壓、高血脂等病症的簡單組合，因此常常不能收到良好的效果。事實上，代謝症候群各種表象之間具有複雜的內在聯繫，代謝症候群在核心機制——IR的作用下影響整個機體糖、脂肪等物質代謝的各個環節，從而造成胰島素抵抗、肥胖、血壓升高、血脂代謝異常等病理表象，而這些異常病理之間相互影響，構成了代謝症候群複雜網絡。而且，上述表象也可以成為誘發代謝症候群的危險因素。單純治療胰島素抵抗並不能有效治療代謝症候群，因為雖然胰島素抵抗是代謝症候群的核心機制，但單純地治療胰島素抵抗卻無法切斷代謝症候群各種病理或表象之間的聯絡及其相互之間的影響和/或促進。而降糖、降壓、降脂、抗凝、減肥等的單獨治療雖然可以有效或部分控制單個誘因、病理或表象的臨床特徵，但卻仍然無法有效控制並治療代謝症候群。況且臨床針對各種病症的聯合用藥還易造成相當大的毒副作用。
雙胍類降糖藥物由2個胍基和一條側鏈組成，是目前國內外臨床最常用的治療2型糖尿病的藥物。臨床常用的雙胍類降糖藥物有二甲雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)和丁二胍(buformin)。文獻報導的雙胍類降糖藥物的藥理作用包括(1)增加肌肉內葡萄糖的無氧酵解；(2)增加周圍組織對葡萄糖的利用；(3)抑制或延緩葡萄糖在腸道的吸收，從而抑制病人食慾，協助病人控制飲食；(4)抑制肝糖元異生(即由非糖物質轉變為糖)減少肝糖輸出；(5)增加靶細胞的胰島素受體數目和對胰島素的親合力，即增加對胰島素的敏感性，故雙胍類降糖藥雖不刺激胰島β細胞釋放胰島素，但可加強內、外源胰島素的作用；(6)對胰島功能正常或已喪失的糖尿病人均有降血糖作用，但對正常人無降血糖作用。雙胍類降糖藥物作用機制是通過促進肌肉等外周組織攝取葡萄糖和無氧降解，抑制葡萄糖異生；抑制或延緩葡萄糖在胃腸道吸收，對正常人並無降血糖作用。與磺脲類聯合使用可增強降血糖作用。雙胍類降糖藥物最主要的副作用是致乳酸性酸中毒。
二甲雙胍是臨床最常用的雙胍類降糖藥物，其分子結構與苯乙雙胍不同，致乳酸性酸中毒的危險性僅為後者的1/50。其結構式如下 二甲雙胍可使循環血細胞胰島素受體數目增加及增加受體酪氨酸激酶活性，其為一種不刺激胰島素分泌的增敏劑。該藥使血糖降低後也能使胰島素水平降低，具有改善IR增加胰島素敏感性的作用。另外該藥還能降低血漿游離脂肪酸(FFA)和TG水平，降低血漿纖溶酶原激活物抑制物水平和血小板的黏附聚集作用，有潛在的抗動脈粥樣硬化及血管保護作用王萍.胰島素抵抗與相關疾病及防治.中國誤診學雜誌，2004，4(11)1796-1797。現已廣泛用作肥胖型非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的首選藥物。
二甲雙胍還有降脂減肥作用，它通過降低極低密度脂蛋白(VLDL)、TG而降低NIDDM病人的甘油三酯和膽固醇。文獻甘振釗等.二甲雙胍降脂作用臨床觀察.醫學文選，1999，18(6)877-878報導二甲雙胍對血脂(TC、TG)、體重有一定的降低作用。二甲雙胍可改善高脂血症並胰島素抵抗患者脂代謝異常霍嘉欣等.二甲雙胍對高脂血症並胰島素抵抗患者脂代謝的影響.廣西醫科大學學報，1999，16(6)761-763。
雖然，雙胍類降糖藥在調節血糖、血脂及改善胰島素抵抗等代謝綜合症的臨床表現方面具有顯著的應用價值，但是，有文獻報導雙胍類降糖藥經常導致胃腸道失調，如腹瀉，在慢性治療期間會導致腸內B族維生素尤其是葉酸的缺乏，這種缺乏會導致血漿同型半胱氨酸水平升高Fisman EZ，et al.Oral antidiabetic therapy in patients with heart disease.A cardiologic standpoint.Herz.2004，29(3)290-298。2型糖尿病患者服用二甲雙胍可引起胃腸道維生素B6、B12及葉酸等營養成分吸收減少，這些成分均是同型半胱氨酸代謝過程中重要的輔助因子，其減少可導致高同型半胱氨酸血症李興等.糖尿病血清同型半胱氨酸測定的臨床意義.中華內分泌代謝雜誌，2001，17(3)169-170。二甲雙胍治療可以增加血漿總同型半胱氨酸水平，降低VB12和葉酸水平Carlsen SM，et al.Metformin increasestotal serum homocysteine levels in non-diabetic male patients with coronary heartdisease.Scand-J-Clin-Lab-Invest，1997，57(6)521-527。近年來許多研究表明，高同型半胱氨酸與糖尿病大血管病變(冠狀動脈病變、腦血管病變和外周血管病變等)明顯相關Fanapour PC，et al.Hyperhomocysteinemiaan additional cardiovascular risk factor.WMJ，1999，98(8)51-54；Okada E，et al.Hyperhomocysteinemia is a risk factor forcoronary arteriosclerosis in Japanese patients with type 2 diabetes.DiabetesCare，1999，22(2)484-490。血漿同型半胱氨酸水平升高是心肌梗死、腦梗死等心腦血管疾病以及外周阻塞性血管疾病的一個獨立危險因素The Homocysteine Studies Collaboration.Homocysteine and risk of ischemic heart disease and strokea Metaanalysis.JAMA，2002，2882015-2022；Kang SS，et al.Hyperhomocysteine mia as a riskfactor for occlusive vascular disease.AnnuRevNutr，1992，12279-298；Stampfer MJ，etal.A prospec tive study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction inUS physicians.JAMA，1992，268877-881。
總之，二甲雙胍降糖作用肯定，無低血糖反應，對正常人無明顯降血糖作用；對肥胖和非肥胖的NIDDM均有效；二甲雙胍不增加胰島素分泌，能明顯改善胰島素抵抗；還有降低血脂、抗動脈粥樣硬化、增加血纖溶活性和減低對血小板聚積劑敏感性、減少動脈平滑肌細胞及纖維母細胞的生長等作用，對合併有周圍血管病變者顯示有增加血流量作用。二甲雙胍降糖作用雖不及磺脲類，但磺脲類刺激胰島素分泌加重原有的高胰島素血症，而二甲雙胍則不增加胰島素錢榮立.對雙胍類降糖藥——二甲雙胍的新評價.中國糖尿病雜誌，1994，2(1)48-49。另外，二甲雙胍長期應用會引起胃腸道葉酸、維生素B6及維生素B12等的吸收減少，可導致高同型半胱氨酸血症，後者是制約雙胍類藥物臨床應用的瓶頸。
B族維生素包括葉酸、維生素B12(氰鈷胺)、維生素B6(吡哆醇)、維生素B1(硫胺)、維生素B2(核黃素)、維生素B3(煙酸)、泛酸及生物素，都是人體健康不可缺少的微量營養素。對於B族維生素的研究，目前倍受關注的是葉酸、維生素B12和維生素B6。
機體攝入的葉酸、維生素B12、維生素B6不足可造成體內維生素葉酸缺乏，而維生素B12、維生素B6又分別是胱硫醚β合成酶及蛋氨酸合成酶的輔酶，葉酸是體內甲基的間接供體，兩者的缺乏既阻礙了蛋氨酸的再合成，同時也造成Hcy的蓄積，血漿同型半胱氨酸升高，從而導致同型半胱氨酸血症及心血管相關疾病的發生，嚴重威脅到生命體的健康。此外，B族維生素對新陳代謝、紅細胞形成、保持神經系統和免疫系統功能具有重要作用，B族維生素的缺乏可導致許多不良的後果，包括肌肉無力、癱瘓、精神混亂、神經系統紊亂、消化障礙、皮膚皺裂及鱗皮、嚴重的貧血和心臟損害。

發明內容
為了解決臨床上尚沒有一種有效的預防或治療代謝症候群的藥物的問題，本發明的目的在於提供一種治療範圍廣、療效確切、理化性質穩定的藥物製劑，該製劑具有有效預防或治療代謝症候群的作用。
本發明提供的藥物製劑含有藥用劑量的雙胍類降糖藥物中的一種或該雙胍類降糖藥物的可藥用鹽、藥用劑量的B族維生素或與其相關的具有相似生物活性的化合物，以及可藥用載體或賦形劑。
本發明提供的藥物製劑中的雙胍類降糖藥物包括二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍等，更加優選二甲雙胍。應當認識到，上述說明並非對本發明的限制，凡是以二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍為活性成分，並與B族維生素或與其相關的具有相似生物活性的化合物所構成的藥物組合物製劑，都是本發明保護的範圍。
本發明提供的藥物製劑中的B族維生素包括葉酸、維生素B12(氰鈷胺)、維生素B6(吡哆醇)、維生素B1(硫胺素)、維生素B2(核黃素)、維生素B3(煙酸)、泛酸及生物素，更加優選葉酸、維生素B12和維生素B6。在本發明中，B族維生素中葉酸、維生素B12、維生素B6的用量為葉酸0.1mg～7.5mg；維生素B12 0.005mg～2mg；維生素B6 2mg～75mg。
本發明提供的藥物製劑中的與B族維生素相關的具有相似生物活性的化合物包括但不限於(1)與葉酸相關的具有相似生物活性的化合物，如甲醯四氫葉酸、甲基四氫葉酸、亞甲基四氫葉酸、葉酸鹽、葉酸或葉酸鹽的活性代謝產物和可在體內代謝和/或生成葉酸的物質等；(2)與維生素B12相關的具有相似生物活性的化合物，如鈷胺素、甲鈷胺素、5』-脫氧腺苷鈷胺素、羥鈷胺素及上述物質的衍生物和可在體內代謝和/或生成該類化合物的物質；(3)與維生素B6相關的具有相似生物活性的化合物，如吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物質的衍生物和可在體內代謝和/或生成該類化合物的物質。
本發明提供的藥物製劑中的活性成分優選二甲雙胍和葉酸。
本發明提供的藥物製劑劑型包括藥學上可以接受的任何口服劑型，例如將含有雙胍類降糖藥物或其可藥用鹽和B族維生素或與其相關的具有相似生物活性的化合物的組合物製成普通片劑、雙層片劑、緩釋片劑、控釋片劑、分散片劑、腸溶片劑、顆粒劑、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、腸溶膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊等劑型，應該特別指出的是，將含有雙胍類降糖藥物或其可藥用鹽和B族維生素或與其相關的具有相似生物活性的化合物的組合物製成普通片劑、雙層片劑、緩釋片劑、腸溶片劑和普通膠囊、緩釋膠囊、腸溶膠囊。
根據本發明，藥物製劑中兩種活性成分可以是同一個製劑中的基本組分，在同一治療劑中給藥，其中一種活性成分來自於雙胍類降糖藥物中的一種藥物或其可藥用鹽，另一個活性成分來自於B族維生素中的一種或一種與B族維生素相關的具有相似生物活性的化合物。
根據本發明，藥物製劑中雙胍類降糖藥物或其可藥用鹽和B族維生素或與其相關的具有相似生物活性的化合物兩種活性成分也可以分別製成製劑，做成聯合包裝形式給藥。
在實驗研究中，我們驚奇地發現，以上述藥用劑量的雙胍類降糖藥物或其可藥用鹽和藥用劑量的B族維生素或與其相關的具有相似生物活性的化合物為活性成分的藥物製劑對預防或治療患有代謝症候群的生命體具有顯著的效果。
本發明提供的藥物製劑中的活性成分之一是雙胍類降糖藥物，臨床上用於治療2型糖尿病。該類藥物具有增加肌肉內葡萄糖的無氧酵解、抑制或延緩葡萄糖在腸道的吸收、抑制肝糖元異生減少肝糖輸出、增加對胰島素的敏感性等藥理作用，對胰島功能正常或已喪失的糖尿病人均有降血糖作用，但對正常人無降血糖作用，同時，該類藥物還有降低血脂、抗動脈粥樣硬化、減低對血小板聚集劑敏感性等作用。本發明提供的藥物製劑中的另一活性成分是B族維生素中的一種，B族維生素是人體必需的營養素，對生命體新陳代謝、紅細胞形成、保持神經系統和免疫系統功能具有重要作用，更為重要的是對同型半胱氨酸具有降低作用。
在臨床實踐或者是已經發表的文獻中，我們尚沒有發現雙胍類降糖藥物或其可藥用鹽與B族維生素或與其相關的具有相似生物活性的化合物聯用用於預防或治療代謝症候群的報導。在實驗研究中，我們驚奇地發現，以藥用劑量的雙胍類降糖藥物或其可藥用鹽和藥用劑量的B族維生素或與其相關的具有相似生物活性的化合物為活性成分的藥物製劑可以有效控制代謝症候群——即改善代謝綜合症患者的微量蛋白尿、同型半胱氨酸水平和內皮細胞功能損傷等重要的病理生理機制，而且兩藥單獨應用均不能達到此複合製劑的效果；同時具有明顯的降低血糖、血脂、切斷代謝症候群各種表象的內在聯繫等作用，從而有效預防或治療代謝症候群(見實施例)。
本發明提供的具有有效預防或治療代謝症候群作用的藥物製劑，其活性成分之一是雙胍類降糖藥物，包括二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍等，更加優選二甲雙胍；另一活性成分是B族維生素中的至少一種，所述B族維生素包括葉酸、維生素B12(氰鈷胺)、維生素B6(吡哆醇)、維生素B1(硫胺素)、維生素B2(核黃素)、維生素B3(煙酸)、泛酸及生物素，更加優選葉酸、維生素B12和維生素B6。在本發明中，B族維生素中葉酸、維生素B12、維生素B6的用量為葉酸0.1mg～7.5mg；維生素B12 0.005mg～2mg；維生素B6 2mg～75mg。
本發明提供的具有有效預防或治療代謝症候群作用的藥物製劑中的活性成分更加優選二甲雙胍和葉酸的組合。
根據本發明，所涉及的藥物製劑對患有代謝症候群的生命體的預防或治療作用，其機制至少部分與其改善內皮細胞功能或血漿同型半胱氨酸水平有關。
根據本發明，在該製劑對代謝症候群的作用機制的研究中，我們發現本發明提供的藥物製劑藥用效果並非是組成成分藥效的簡單相加，而是通過兩類活性成分與生命體的相互作用改變原有有益效應而發揮藥效的。同時，根據本發明，應當清楚代謝症候群與高血壓、高血糖、高血脂、肥胖、糖耐量異常等疾病的區別，本發明中公開的藥物製劑的用途是用於預防或治療代謝症候群。代謝症候群是多種病變表象的疾病，含有肥胖、血壓異常、血脂異常、糖耐量異常或血糖異常中的至少三種表象。對於包含代謝症候群表象的疾病，本發明提供的藥物製劑也同樣具有治療作用。
根據本發明，術語「可藥用載體或賦形劑」是指在本領域已知的、可在片劑、丸劑、膠囊等中充當充填劑或載體原料的那些物質。通常這些物質是獲得批准用於此目的的，而且作為藥學試劑，它們是無活性的。《藥學賦形劑手冊》(A.Wade和P.J.Weller主編，第二版，美國藥學會、華盛頓和藥學出版社，倫敦，1994年)編輯了可藥用載體和賦形劑。特別是乳糖、澱粉、纖維素衍生物等等，以及它們的混合物可用作本發明組合物活性組分的載體。所述的賦形劑和輔料包含(但不限於)澱粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、糊精、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物。製作過程中所用的藥用輔料和製備方法都是本領域技術人員公知和熟悉的。
根據本發明，術語「藥用劑量」是本領域的常用術語，是指以疾病的治療為目的而使用的藥物的劑量，作為公開的常識，雙胍類降糖藥物的藥用劑量是現有技術，每種藥物劑量，可以參考《新編藥物學》、《新編醫院藥物大全》、《臨床用藥指南》、《臨床用藥雙向指南》、《臨床實用新藥手冊》、《新藥臨床應用手冊》和《新編臨床用藥手冊》等。
本發明所指的生命體是指對擁有生命的個體的一種描述，尤其指哺乳類動物，特別指人類。
本發明的優點在於提供了含有雙胍類降糖藥物或其可藥用鹽和B族維生素或與其相關的具有相似生物活性的化合物的口服藥物製劑，該製劑可改善胰島素抵抗狀態、有效降低代謝綜合症患者微量白蛋白尿、有效控制血糖和甘油三酯水平的升高，並可預防同型半胱氨酸升高，為預防或治療代謝症候群提供了一種可行、安全的治療方案。
下面結合具體實施方式
對本發明做進一步說明，並非對本發明的限定，凡依照本發明內容進行的任何本領域的等同替換，均屬於本發明的保護範圍。
具體實施例方式
以下藥物製劑實施例的製劑製備過程和製劑所用物質或製劑所用物質的用量不限於文字表述，凡含有本發明提供的藥物組合物的製劑方法，均屬於本發明的保護範圍，具體的實驗方法可參考藥物製劑常用參考書，如《藥劑輔料應用與製備》、《藥劑學》、《生物藥劑學與藥物動力學》等。
實施例1製備複方二甲雙胍葉酸(0.4mg)片(1000片量)配方二甲雙胍 250g葉酸 0.4g澱粉 100g微晶纖維素 50g羧甲基澱粉鈉 20g低取代羥丙基纖維素 20g聚維酮乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 1％製備方法將原輔料粉碎過80目篩，乾燥備用。取250g二甲雙胍、0.4g葉酸按照等量遞增法混合均勻，按照處方量分別加入澱粉、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉和低取代羥丙基纖維素，按等量遞增法均勻混合，用5％聚維酮K29/30-95％乙醇溶液製成軟材，20目篩制粒，40℃乾燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，將乾燥後的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，用壓片機壓製成1000片。製備過程中注意避光，製成的片劑需鋁塑泡罩包裝，避光保存。製成的複方片劑中每片含二甲雙胍250mg、葉酸0.4mg，其質量比為250∶0.4。
實施例2製備複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)片(1000片量)配方二甲雙胍 250g葉酸0.8g澱粉100g微晶纖維素 50g羧甲基澱粉鈉20g低取代羥丙基纖維素 20g聚維酮乙醇溶液 適量硬脂酸鎂1％製備方法與實施例1相同，製成的複方片劑中每片含二甲雙胍250mg、葉酸0.8mg，其質量比為250∶0.8。
實施例3製備複方二甲雙胍葉酸(1.0mg)片(1000片量)配方二甲雙胍 250g葉酸1.0g澱粉100g微晶纖維素 50g羧甲基澱粉鈉20g低取代羥丙基纖維素 20g聚維酮乙醇溶液 適量硬脂酸鎂1％製備方法與實施例1相同，製成的複方片劑中每片含二甲雙胍250mg、葉酸1.0mg，其質量比為250∶1。
實施例4製備複方苯乙雙胍葉酸(0.8mg)片(1000片量)配方苯乙雙胍 25g葉酸 0.8g
澱粉 30g微晶纖維素 50g羧甲基澱粉鈉 20g低取代羥丙基纖維素 20g聚維酮乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 1％製備方法與實施例1相同，製成的複方片劑中每片含苯乙雙胍25mg、葉酸0.8mg，其質量比為25∶0.8。
實施例5製備複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)膠囊(1000粒量)配方二甲雙胍 250g葉酸 0.8g澱粉 50g微晶纖維素 60g羧甲基澱粉鈉 20g低取代羥丙基纖維素 10g聚維酮乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 1％製備方法將原輔料粉碎過80目篩，乾燥備用。取250g二甲雙胍、0.8g葉酸按照等量遞增法混合均勻，分別加入澱粉、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉和低取代羥丙基纖維素，按照等量遞增法均勻混合，用5％聚維酮K29/30-95％乙醇溶液製成軟材，20目篩制粒，40℃乾燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，將乾燥後的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，裝入空心膠囊即得。製備過程中注意避光，製成的膠囊需鋁塑泡罩包裝，避光保存。製成的膠囊中每粒含二甲雙胍250mg、葉酸0.8mg，其質量比為250∶0.8。
實施例6製備複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)雙層片(1000片量)配方二甲雙胍層二甲雙胍250g澱粉50g微晶纖維素 60g羧甲基澱粉鈉20g低取代羥丙基纖維素 10g
聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂1％葉酸層葉酸0.8g澱粉50g微晶纖維素 50g羧甲基澱粉鈉10g低取代羥丙基纖維素 10g聚維酮乙醇溶液 適量硬脂酸鎂1％製備方法(1)二甲雙胍層將原輔料粉碎過80目篩，乾燥備用。取250g二甲雙胍，按照等量遞增法分別加入澱粉、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉和低取代羥丙基纖維素，均勻混合，用5％聚維酮水溶液製成軟材，20目篩制粒，60℃乾燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，得到顆粒A；(2)葉酸層取0.8g葉酸，按照等量遞增法分別加入澱粉、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉和低取代羥丙基纖維素，均勻混合，用5％聚維酮K29/30-95％乙醇溶液製成軟材，20目篩制粒，40℃乾燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，得到顆粒B；(3)雙層片製備方法將乾燥後的顆粒A、B分別與硬脂酸鎂混合均勻，半成品分別進行檢測，測定含量後，分別裝入飼料鬥中，用雙層片壓片機壓製成1000片。製備過程中注意避光，製成的片劑需鋁塑泡罩包裝，避光保存。製成的複方片劑中每片含二甲雙胍250mg、葉酸0.8mg，其質量比為250∶0.8。
實施例7製備複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)雙層緩釋片(1000片量)配方二甲雙胍緩釋層鹽酸二甲雙胍 500g羥丙基甲基纖維素(K100M)200g羥丙基甲基纖維素(K15M) 100g十八醇 100g硬脂酸鎂 適量5％乙基纖維素醇溶液適量葉酸層葉酸 0.8g澱粉 50g微晶纖維素100g羧甲基澱粉鈉 20g低取代羥丙基纖維素10g聚維酮乙醇溶液適量硬脂酸鎂 1％製備方法(1)二甲雙胍緩釋層將過80目篩的鹽酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素和十八醇按處方量混合均勻，加入5％乙基纖維素醇溶液制軟材，用20目篩制粒，於60℃乾燥2小時，用18目篩整粒，然後加入硬酯酸鎂，質檢。
(2)葉酸層製備方法與實施例6中葉酸層的製備方法相同。半成品進行檢測，測定水分和含量。
(3)雙層片製備方法將上述製備好的二甲雙胍和葉酸顆粒分別裝入飼料鬥中，用雙層片壓片機壓製成異型片1000片。製成的片劑需避光，並用鋁塑泡罩包裝。製成的複方片劑中每片含二甲雙胍500mg、葉酸0.8mg，其質量比為500∶0.8。
實施例8製備複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)緩釋膠囊(1000粒量)1二甲雙胍緩釋微丸的製備1.1微晶纖維素母核的製備稱取微晶纖維素500g置離心包衣造粒機內，以3％羥丙甲基纖維素水溶液為粘合劑，按下列參數開動離心包衣造粒機主機轉速200rpm，鼓風流量20L/min，噴氣流量15～20L/min，噴氣壓力0.5MPa，噴漿速度20～30ml/min。噴漿時間10分鐘，拋光時間2分鐘。60℃烘乾，篩分選取24～26目母核。
1.2含藥丸芯的製備處方微晶纖維素母核24～26目 400g二甲雙胍粉末(100目以下) 500g微晶纖維素(100目以下)150g3％羥丙甲基纖維素水溶液 250ml製備過程將微晶纖維素母核置離心包衣造粒機內，以二甲雙胍和微晶纖維素混合物供粉，以3％羥丙甲基纖維素水溶液為粘合劑，按下列參數開動離心包衣造粒機主機轉速150rpm，鼓風流量20L/min，噴氣流量15～20L/min，噴氣壓力0.5MPa，噴漿速度7～10ml/min，供粉速度5～10g/min。至粉末全部層積在母核上為止。60℃烘乾即得。20～24目含藥丸芯收率≥92％。
1.3包衣的製備配方含藥丸芯500克S100 27.25gL100 5.25gHPMC 5.0gSDS 250mg70％乙醇 375ml製備過程採用自製流化床包衣機包衣，每批投料量為50克，鼓風速度10米/秒，鼓風溫度30～40℃，噴漿速度0.5ml/min，噴槍壓力1.5kg/cm2。乾燥後，得到二甲雙胍的緩釋微丸。
2葉酸顆粒的製備配方葉酸0.8g澱粉 20g微晶纖維素20g低取代羥丙基纖維素10g聚維酮乙醇溶液適量硬脂酸鎂 1％製備方法按照處方量，根據實施例6中葉酸層的製備方法製備葉酸顆粒。
3複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)緩釋膠囊的製備將半成品進行檢測，將二甲雙胍緩釋微丸和葉酸顆粒按照處方量，測定含量，裝入空心膠囊即得。製備過程中注意避光，製成的膠囊需鋁塑泡罩包裝，避光保存。製成的膠囊中每片含二甲雙胍500mg、葉酸0.8mg，其質量比為500∶0.8。
實施例9製備複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)腸溶片(1000片量)配方二甲雙胍250g葉酸 0.8g澱粉 100g微晶纖維素50g羧甲基澱粉鈉 20g
低取代羥丙基纖維素20g聚維酮乙醇溶液適量硬脂酸鎂 1％包衣液選擇Eudragit L100和Eudragit S100(1∶4，w/w)為包衣材料，DEP為增塑劑，PEG400為致孔劑，乙醇為溶劑。包衣增重5.0％。包衣液處方如下Eudragit L 100 3gEudragit S 100 12gDEP 2.7mlPEG400 2.7ml乙醇300ml素片製備方法製備方法與實施例1相同，製成的複方片劑中每片含二甲雙胍250mg、葉酸0.8mg，其質量比為250∶0.8。
包衣工藝(1)包衣工藝參數採用實驗室用小型包衣機，包衣鍋直徑為20cm，包衣溫度為30℃，包衣鍋轉速為25r/min，垂直仰角為30°，包衣液流速為5ml/min，噴嘴內徑0.75mm，噴嘴距片芯17cm，霧化壓力0.6MPa。
(2)包衣過程①將潔淨的包衣鍋加熱至30℃；②向包衣鍋噴入一定量的包衣液，加熱至幹，作為保護膜；③將適量的素片放入包衣鍋內，加適量滑石粉，預熱；④開啟空氣壓縮機，將包衣液噴入轉動的片芯表面，不時吹入熱空氣。最終片劑的包衣增重為5％。
實施例10製備複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)腸溶膠囊(1000粒量)配方二甲雙胍 250g葉酸0.8g澱粉60g微晶纖維素 100g羧甲基澱粉鈉20g低取代羥丙基纖維素 10g聚維酮乙醇溶液 適量硬脂酸鎂1％製備方法與實施例5相同，將測定含量後的半成品，裝入腸溶空心膠囊即得。製備過程中注意避光，製成的腸溶膠囊需鋁塑泡罩包裝，避光保存。製成的腸溶膠囊中每粒含二甲雙胍250mg、葉酸0.8mg，其質量比為250∶0.8。
實施例11複方二甲雙胍葉酸製劑溶出度的測定1.複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)片取本品，按照《中國藥典》2000年版附錄XC溶出度測定法第一法，以水1000ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經45分鐘時，取溶液10ml，濾過，精密量取濾液2ml，置100ml量瓶中，用水稀釋至刻度，照分光光度法(《中國藥典》2000年版二部附錄IV A)，在233nm的波長處測定吸收度，按C4H11N5·HCl的吸收係數(E1cm1％)為798計算出每片的溶出量。限度為標示量的70％，應符合規定。繪出複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)片溶出曲線，見圖1。
圖1中顯示了自製複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)片的溶出百分比，表明該製劑具有很好的溶出特性，其溶出度符合藥典規定。
2.複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)雙層緩釋片《中國藥典》2000年版中規定鹽酸二甲雙胍片採用水為溶出介質並採用吸收係數法計算溶出量，故本品採用水為釋放介質，以與藥典保持一致。在此基礎上考察了不同釋放介質對本品釋放的影響，分別採用水，人工腸液，及人工胃液作為釋放介質，試驗結果見表1。由表1可見，釋放介質不同，本品的釋放也有不同。
表1不同釋放介質下的釋放度試驗結果

釋放度測定法取本品，照釋放度測定法(《中國藥典》2000年版二部附錄XD)，採用溶出度測定法(《中國藥典》2000年版二部附錄XC)中的第二法，以水1000ml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，在1小時、4小時和8小時分別取溶液5ml，0.80μm微孔濾膜濾過，並及時在操作容器中補充水5ml，分別精密量取續濾液2ml置100ml中，用水稀釋至刻度，照分光光度法(《中國藥典》2000年版二部附錄IV A)，在233nm的波長處測定吸收度，按C4H11N5·HCl的吸收係數(E1cm1％)為798分別計算出每片在不同時間的釋放量。本品每片在1小時、4小時和8小時的釋放量應分別相應為標示量的20％～40％、45％～70％與75％以上，均應符合規定。繪出複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)雙層緩釋片在水溶液中的溶出曲線，見圖2。
由圖2可知，自製複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)雙層緩釋片具有很好的溶出特性，其溶出度符合藥典規定。
3.複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)腸溶製劑按照《中國藥典》2000年版附錄XD釋放度測定法中所述的用於腸溶製劑的方法，採用轉籃法，轉速為l00r/min，將精密稱重且片重差異合格的樣品6片分別加入1000ml已恆溫(37.0℃±0.5℃)的0.1mol/L的HCl溶液中溶出2h，於0、0.5、1、2小時定時定點取樣。2小時後取出片劑，再置於pH為6.8的磷酸鹽緩衝液中，分別於5、15、25、35、45、60、120分鐘定時定點取樣10ml(同時補充同溫介質10ml)，在30秒鐘內用適當的微孔濾膜過濾，取濾液，按照藥典規定的方法測定，算出每片的溶出量。繪出複方二甲雙胍葉酸腸溶製劑溶出曲線，見圖3。
圖3中分別顯示了複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)腸溶片和腸溶膠囊的溶出曲線，二者均具有較好的溶出特性；腸溶膠囊的溶出度略優於腸溶片，且二者的溶出度均符合藥典規定。
實施例12複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)製劑生物利用度與生物等效性研究一、複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)緩釋片生物利用度與生物等效性研究研究二甲雙胍普通市售片與自製複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)緩釋片在Beagle犬體內的藥物動力學和相對生物利用度。
6條健康雄犬隨機分成兩組，進行雙交叉自身對照試驗。採用反相高效液相色譜法測定Beagle犬血漿中的藥物濃度，以血藥濃度-時間數據計算藥動學參數。
6條雄犬單次交叉口服自製複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)緩釋片(Test)和市售普通片(Reference)的經時血藥濃度平均值進行連線，得Beagle犬口服複方二甲雙胍葉酸緩釋片與普通片後的二甲雙胍血藥濃度-時間曲線(n＝6)，見圖4。
結果1、生物等效性評價將兩種製劑的藥動學參數對數轉換後進行方差分析，結果顯示AUC0-∞、Cmax處理間、周期間、個體間均無顯著性差異(P＞0.05)，tmax方差分析結果顯示處理間有顯著性差異(P＜0.05)，而周期間、個體間均無顯著性差異(P＞0.05)。並進行雙單側檢驗法(Two One-Sided Test)和(1-2α)(α＝0.05)置信區間法考察，結果受試製劑的lnAUC0-∞(4.25)落在參比製劑的(1-2α)％置信區間(3.79～4.38)內，即有90％的概率推斷出兩種製劑生物等效。具體結果見表2。
表2鹽酸二甲雙胍主要參數的方差分析、雙單側檢驗及置信區間分析結果

*F1-0.05(1，4)＝7.71，**F1-0.05(5，4)＝6.26。
2、藥動學參數複方二甲雙胍葉酸緩釋片與普通片的t1/2(ke)分別為(8.26±2.83)和(3.77±2.07)h；ke分別為(0.09±0.03)和(0.24±0.13)h-1；Tmax分別為(3.33±0.82)h和(1.50±0.84)h；Cmax分別為(9.82±3.50)和(14.58±4.27)μg·ml-1；AUC0-∞分別為(70.20±33.47)和(62.50±23.30)μg·h·ml-1。經方差分析均無顯著性差異(P＞0.05)，自製複方二甲雙胍葉酸緩釋片的相對生物利用度為112.3％。
結論自製複方二甲雙胍緩釋片與普通片具有生物等效性，且自製緩釋片有較明顯的緩釋作用。
二、複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)腸溶片生物利用度與生物等效性研究研究市售二甲雙胍腸溶片與自製複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)腸溶片在Beagle犬體內的藥物動力學和相對生物利用度。
6條健康雄犬隨機分成兩組，進行雙交叉自身對照試驗。採用反相高效液相色譜法測定Beagle犬血漿中的藥物濃度，以血藥濃度-時間數據計算藥動學參數。
6條Beagle犬單次交叉口服自製複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)腸溶片(Test)和市售腸溶片(Reference)的經時血藥濃度平均值進行連線，得Beagle犬口服複方二甲雙胍葉酸腸溶片與二甲雙胍腸溶片後的二甲雙胍血藥濃度-時間曲線(n＝6)，見圖5。
結果1、生物等效性評價複方二甲雙胍葉酸腸溶片相對於普通二甲雙胍腸溶片的生物利用度按F＝AUC0→t(T)/AUC0→t(R)×100％計算為(112.5±20.5)％，按F＝AUC0→∞(T)/AUC0→∞(R)×100％×100％計算為(113.84±26.9)％。
將兩種製劑的藥動學參數對數轉換後進行方差分析，結果顯示AUC0-∞、Cmax處理間、周期間、個體間均無顯著性差異(P＞0.05)，tmax經方差分析檢驗無顯著性差異(P＞0.05)；雙單側t檢驗結果顯示AUC0-∞、Cmax的90％的置信區間均在規定範圍內，表明2種製劑具有生物等效性。
2、藥動學參數複方二甲雙胍葉酸腸溶片和二甲雙胍腸溶片的t1/2(ke)分別為(3.36±2.43)和(3.77±2.16)h；ke分別為(0.11±0.04)和(0.26±0.15)h-1；Tmax分別為(3.03±0.82)h和(3.80±0.84)h；Cmax分別為(8.74±3.30)和(8.094±4.27)μg·ml-1；AUC0-∞分別為(73.20±36.42)和(64.30±21.32)μg·h·ml-1。經方差分析均無顯著性差異(P＞0.05)，自製複方二甲雙胍葉酸腸溶片的相對生物利用度為113.84％。
結論自製複方二甲雙胍葉酸腸溶片與二甲雙胍腸溶片具有生物等效性。
實施例13二甲雙胍葉酸組合物對大鼠血糖和胰島素抵抗的影響雄性Wistar大鼠20隻，體重在(150±10)克。單籠、恆溫(25℃)飼養，每天光照12h，天黑前投食，自由飲水。適應性餵養一周後，隨機分為5組①對照組繼續給予普通飼料餵養；②模型組給予含高飽和脂肪酸的飼料餵養(熱卡百分比為碳水化合物26％，蛋白質15.2％，脂肪(煉豬油)58.8％，能量1.98×106焦耳/100g)，給予生理鹽水1ml/100克灌胃，1次/日，共8周；③二甲雙胍組餵養同模型組，給予二甲雙胍50mg/kg，溶於生理鹽水，灌胃，1次/日，共8周；④葉酸組餵養同模型組，給予葉酸0.1mg/kg，溶於生理鹽水，灌胃，1次/日，共8周；⑤二甲雙胍+葉酸組餵養同模型組，給予二甲雙胍50mg/kg+葉酸0.1mg/kg，溶於生理鹽水，灌胃，1次/日，共8周。每天測定大鼠的攝食量，每周測大鼠體重。各組餵飼8周末時，分別留取血標本測定血糖、血甘油三脂、血清胰島素水平和血漿同型半胱氨酸水平。計量資料以均數±標準差(x±s)表示，採用配對資料的t檢驗。結果見表3。
試驗結果表明，在高脂飲食誘發的胰島素抵抗大鼠模型上，二甲雙胍+葉酸灌胃治療可顯著抑制大鼠血胰島素水平的增加和血糖水平的升高，抑制同型半胱氨酸水平的增加和甘油三脂水平的升高。單用葉酸和單用二甲雙胍均不能達到上述顯著的效果。此研究進一步支持雙胍類降糖藥與B族維生素尤其是葉酸的組合物製劑對代謝綜合症的生命體具有顯著的效果。
表3二甲雙胍葉酸組合物對胰島素抵抗大鼠的作用(X±S，n＝4)

注①FPG空腹血糖；TG甘油三脂；tHcy同型半胱氨酸；FIns空腹血漿胰島素；②#與葉酸組比較，P＜0.05；*與對照組比較，P＜0.01；與二甲雙胍組比較，P＜0.05。
實施例14二甲雙胍腸溶片與葉酸片長期合用可明顯減低MS患者血漿同型半胱氨酸及微量白蛋白尿排洩率對符合代謝綜合症診斷標準，常規尿常規檢查未見陽性蛋白尿，但經放射免疫法檢測尿微量白蛋白在20-200μg/ml(微量白蛋白尿陽性)患者20例，按隨機對照配對分組的原則，分為A、B兩組。A組給予鹽酸二甲雙胍腸溶片0.25g，2次/日，口服；B組除了給予鹽酸二甲雙胍腸溶片0.25g，2次/日口服之外，加服小劑量葉酸片(普通片劑)0.4mg，2次/日，療程16周。觀察治療前後患者的血壓(坐位，袖帶式血壓計)、空腹血糖(葡萄糖氧化酶法)、空腹血漿胰島素水平(放射免疫法)、血總膽固醇和甘油三酯(CL-20型全自動生化分析儀)水平、血漿同型半胱氨酸(高效液相色譜法)水平及尿微量白蛋白(ELISA)排洩率。計量資料以均數±標準差(x±s)表示，採用配對資料的t檢驗。結果見表4、表5。
表4A、B兩組患者一般臨床特點

注BMI體重指數(體重(kg)/身高(m2))；SBP收縮期血壓；DBP舒張期血壓；FPG空腹血糖；TG甘油三脂；TC總膽固醇；tHcy同型半胱氨酸；MAU微量白蛋白尿。
表5A、B兩組二甲雙胍腸溶片+葉酸片治療16周前後FPG、FIns、tHcy及MAU的變化

注①BMI體重指數(體重(kg)/身高(m2))；SBP收縮期血壓；DBP舒張期血壓；FPG空腹血糖；TG甘油三脂；TC總膽固醇；tHcy同型半胱氨酸；MAU微量白蛋白尿；Fins空腹血漿胰島素；②#與治療前比較，P＜0.01；*與A組比較，P＜0.01。
研究結果顯示，經16周治療後，B組患者血糖、血胰島素水平、血同型半胱氨酸水平、微量白蛋白尿較治療前明顯改善，同時與A組治療後結果比較，空腹血胰島素水平、血同型半胱氨酸水平及微量白蛋白尿下降更為顯著(P＜0.001)。
如前文所述，血漿同型半胱氨酸水平和微量白蛋白尿是MS重要的臨床表型，是MS中心血管和腎臟損害的獨立危險因素和預報因子，因此在治療MS核心機制IR的同時，控制各種重要的危險因素，顯得十分必要。此項研究結果強烈地支持雙胍類降糖藥與B族維生素，尤其是葉酸聯合應用治療代謝綜合症具有顯著的效果。


圖1是複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)片溶出曲線；圖2是複方二甲雙胍葉酸(0.8mg)雙層緩釋片在水溶液中的溶出曲線；圖3是複方二甲雙胍葉酸腸溶製劑溶出曲線；圖4是Beagle犬口服複方二甲雙胍葉酸緩釋片與普通片後的二甲雙胍血藥濃度-時間曲線(n＝6)；圖5是Beagle犬口服複方二甲雙胍葉酸腸溶片與二甲雙胍腸溶片後的二甲雙胍血藥濃度-時間曲線(n＝6)。
權利要求
1.一種藥物製劑，包含1)藥用劑量的雙胍類降糖藥或其可藥用鹽；2)藥用劑量的B族維生素或與其相關的具有相似生物活性的化合物；及3)可藥用載體或賦形劑。
2.權利要求1所述的製劑，其特徵在於所述雙胍類降糖藥物選自二甲雙胍、苯乙雙胍或丁二胍，所述B族維生素選自葉酸、維生素B12、維生素B6、維生素B1、維生素B2、煙酸、泛酸或生物素中的至少一種。
3.權利要求1所述的製劑，其特徵在於所述雙胍類降糖藥是二甲雙胍或苯乙雙胍；所述B族維生素選自葉酸、維生素B12、維生素B6中的至少一種。
4.權利要求3所述的製劑，其特徵在於所述雙胍類降糖藥是二甲雙胍，所述B族維生素是葉酸。
5.權利要求1至3中任何一項所述的製劑，其特徵在於所述B族維生素中葉酸、維生素B12和維生素B6的用量分別是1)葉酸0.1mg～7.5mg；2)維生素B12 0.005mg～2mg；3)維生素B6 2mg～75mg。
6.權利要求1所述的製劑劑型包括藥學上可以接受的任何口服劑型。
7.權利要求6所述的製劑，其特徵在於將含有雙胍類降糖藥物和B族維生素的組合物製成普通片劑、雙層片劑、緩釋片劑、腸溶片劑、普通膠囊、緩釋膠囊、腸溶膠囊。
8.權利要求1所述的製劑，其特徵在於雙胍類降糖藥物和B族維生素兩種活性成分存在於同一個製劑中。
9.權利要求1所述的製劑，其特徵在於雙胍類降糖藥物和B族維生素分別做成製劑存在於聯合包裝中。
10.權利要求1至9中任何一項所述的製劑在製備預防或治療代謝症候群的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及一種含有雙胍類降糖藥物或其可藥用鹽和B族維生素或與其相關的具有相似生物活性的化合物的口服藥物製劑，屬於藥學領域。製劑包含藥用劑量的雙胍類降糖藥物或其可藥用鹽、藥用劑量的B族維生素或與其相關的具有相似生物活性的化合物及可藥用載體或賦形劑，本發明詳述了多種劑型的處方及製備工藝。本發明還涉及該製劑在預防或治療患有代謝症候群的生命體中的用途，為代謝症候群提供了一種有效的治療方案。
文檔編號A61K31/519GK1891229SQ200510082929
公開日2007年1月10日 申請日期2005年7月7日 優先權日2005年7月7日
發明者戴成祥, 王文豔, 李華, 於多, 王燕, 邢厚恂, 陳光亮, 徐希平 申請人:北京華安佛醫藥研究中心有限公司