用於治療的抗腫瘤化合物的製作方法

2023-05-11 10:12:46 1

專利名稱：用於治療的抗腫瘤化合物的製作方法
技術領域：
該發明涉及用於治療的抗腫瘤化合物，其應用方法，含有它們的製劑和它-們的
生產方法。
背景技術：
Combretastatin是從南非熱帶植物Combret咖Caffrum中分離的。它能和微管 蛋白快速結合，具有較好的選擇性抗有絲分裂作用，起到破壞腫瘤血管的作用，引起腫瘤 血管內皮細胞死亡，從而導致次級腫瘤細胞的死亡，具有極高的抗腫瘤活性，具有巨大的 臨床應用價值。但是，Combretastatin及其衍生物的水溶性極差，這在很大程度上限制了 Combretastatin及其衍生物在臨床上的使用，設計和製備水溶性前藥是研究熱點。

發明內容
本發明的目的在於提供一種新的用於治療腫瘤的Combretastatin類化合物的衍 生物。 其結構是R「0-(CH2)n0-L (I)
&優選是式Ia的基團
OCH3 (I a) n代表1-10 ;其中X = 0、 S或NH， Y = OS或NH， Z = CH2或CO ; L代表CO-烷基羧酸、胺基酸殘基、磷醯基或磷醯基衍生物。 更詳細的來說本發明的化合物包括其藥用鹽以及它們的水合物。 本發明提供了上述式I化合物及其藥用鹽的生產方法將式I^OH化合物與
3Cl-(CH2)n-0H，進行脫水反應，生成R「0-(CH丄0—C1，在與有機酸或磷酸、磷酸衍生物、磷
酸鹽進行縮合反應即可製備本發明的化合物，其中所述有機酸為丙二酸、丁二酸、胺基酸等。 當n為1時候本發明也可採用如下方法製備將式RiOH化合物與氯甲基甲硫醚反 應進行甲硫甲基化，再經磺醯氯氯化生成Ri-0-(CH》nO—Cl，在與有機酸或磷酸、磷酸衍生 物、磷酸鹽、硫酸進行縮合反應即可製備本發明的化合物，其中所述有機酸為其中所述有機 酸為丙二酸、丁二酸、胺基酸等。 也可以採用化合物與氯碘甲烷或二碘甲烷反應，生成R廣O- (CH2) nO—Cl ，在與 有機酸或磷酸、磷酸衍生物、磷酸鹽、硫酸進行縮合反應即可製備本發明的化合物，其中所 述有機酸為其中所述有機酸為丙二酸、丁二酸、胺基酸等。 本發明的化合物是有用的，因為它們在包括人類的動物中具有藥理活性。特別是 該化合物可用於製備抗腫瘤的藥物。 本發明化合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌 肉、皮下、鼻腔等。 本發明化合物給藥途徑可為靜脈給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和 穴位注射等。 給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍乾粉針等藥學上 可接受的製劑。 本發明化合物按總重量給藥，其量為每kg體重O. 01-40mg，最好是24h的用量為每 kg體重0. l-20mg，亦可採用幾次給藥方法。 最佳方案是一天一次給予本發明的一種或多種活性化合物的量為0. 2-20mg/kg
體重，優選劑量為0. 5-16mg/kg體重。為了符合人或獸用的理想給藥方案，這一劑量可視病
情輕重、治療難易以及所用化合物的不同上下波動，或遵醫囑。 本發明的典型化合物如下
formula see original document page 4l2NH2(化合物C)
H3CO、
。
O——COCH2CH2COOH(化合物D)
OCOCH2CH2COONa
OCH3(化合物F) 下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但應理解本發明的範圍非僅限於這 些實施例的範圍。
實施例1 :化合物A的製備 將康普瑞汀A46. 3克，溶解在40ml 二甲醚中，在氮氣保護下慢慢加入60% 3g氫化 鈉室溫反應lh，20分鐘內慢慢滴加氯碘甲烷10g，室溫反應2小時，減壓蒸乾溶劑，殘留物 用過柱，洗脫，濾液減壓蒸乾，得中間體A ;將中間體A用50%乙醇溶解，加入10%磷酸鈉溶 液30ml ， 70°C攪拌反應5小時，反應畢，減壓蒸乾，用無水乙醇除鹽後，用70 %乙醇重結晶， 過濾，烘乾得化合物A 1.03g。 將化合物A5g用30ml甲醇溶解，攪拌下慢慢加入30%氫氧化鈉溶液至pH為9左 右，攪拌30分鐘，溶液減壓蒸乾得化合物A的鈉鹽。
實施例2 :化合物B的製備。 按照實施例1製備化合物A的方法製備，不同的是用康普瑞汀Al代替康普瑞汀 A4。 實施例3 :化合物C鹽酸鹽的製備。 將康普瑞汀A16. 0克，溶解在40ml二甲醚中，在氮氣保護下慢慢加入60X 6g氫化 鈉室溫反應lh，20分鐘內慢慢滴加氯碘甲烷20g，室溫反應2小時，減壓蒸乾溶劑，殘留物
5用過柱，洗脫，濾液減壓蒸乾，得中間體B ;將中間體B用二甲基壓碸溶解50ml，加入Boc保 護的甘氨酸13g， 7(TC攪拌反應5小時，反應畢，加入水50ml，乙酸乙酯提取，合併提取液，洗 滌，乾燥，通入乾燥得氯化氫氣體至pH值小於1，3(TC攪拌析晶8小時，過濾，烘乾得化合物 C的鹽酸鹽2. 08g。
實施例4 :化合物D的製備。 將康普瑞汀A46. 3克，溶解在40ml二甲醚中，在氮氣保護下慢慢加入60X 3g氫化 鈉室溫反應lh， 20分鐘內慢慢滴加氯碘甲烷10g，室溫反應2小時，減壓蒸乾溶劑，殘留物用 過柱，洗脫，濾液減壓蒸乾，得中間體A ;將中間體A用50%乙醇溶解，加入10%琥珀酸鈉溶 液40ml，7(TC攪拌反應5小時，反應畢，減壓蒸乾，-l(TC攪拌析晶24小時，過濾，烘乾得化 合物D 0. 91g。 將化合物D5g用30ml甲醇溶解，攪拌下慢慢加入30%氫氧化鈉溶液至pH為9左
右，攪拌30分鐘，溶液減壓蒸乾得化合物D的鈉鹽。 實施例5 :化合物B片的製備方法 處方 化合物B 300g 澱粉 80g 微晶纖維素120g 硬酯酸鎂 2. Og 羥丙基甲基纖維素(E-30) (4%溶液)適量 _ 製成1000片 製法配製4%羥丙基甲基纖維素(E-30)溶液，備用。稱取20g澱粉置105t:乾燥
5小時備用。稱取60g澱粉和處方量的化合物B、微晶纖維素，混勻，粉碎過80目篩。用4%
羥丙基甲基纖維素(E-30)溶液將物料制軟材，用20目篩制粒，於50-6(TC乾燥至顆粒中的
水份3%左右。過20目篩整粒，加入處方量的幹澱粉(105。C乾燥5小時)、硬酯酸鎂，終混，
測中間體含量，定片重；壓片。 實施例6 :化合物D氯化鈉輸液的製備 處方 化合物D 300g 氯化鈉 89g 注射用水 10L _ 製成10000ml 製法稱取處方量的化合物D和氯化鈉，加注射用水10L，攪拌調pH為5. 0 ;向上述 溶液中加入O. 1%活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經筒式濾器0. 45微米和 0. 22微米的微孔濾膜精濾；灌封於100ml玻璃輸液瓶中，115t:流動蒸汽滅菌30分鐘，即得 化合物D氯化鈉輸液。 實施例7 :化合物C注射液的製備
處方
化合物C 250g
注射用水 1000ml _ 製成1000ml 製法稱取處方量的化合物C，加注射用水1000ml，攪拌調pH為8. 0 ;向上述溶液 中加入0. 1%活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經筒式濾器0. 45微米和0. 22 微米的微孔濾膜精濾；灌封於10ml安瓿瓶中，即得化合物C注射液。
實施例8 :注射用化合物A的鈉鹽製備
處方化合物A的鈉鹽 120g
注射用水 1000ml _ 製成100瓶 將化合物B的鈉鹽用注射用水溶解後，調pH為8左右，加針用活性炭吸附30分鐘 後經除炭、除菌過濾(0. 22 m)，經檢測，濾液符合規定後分裝於管制抗生素西林瓶內，放置 真空冷凍乾燥箱內進行冷凍乾燥48小時，加蓋丁基膠塞，並軋封鋁蓋即得注射用化合物A 的鈉鹽。
實施例9 :藥效學研究 新型基因工程人腫瘤壞死因子聯合化合物A的鈉鹽治療小鼠肺癌的實驗研究
方法處死荷有Lewis肺癌種鼠.選取生長良好的瘤組織塊，將其均成1mm大小， 用套管針接種在實驗小鼠右腋部皮下。接種7d後，選擇無出血、壞死、感染、腫瘤直徑為 0. 7cm-0. 9cm的小鼠進行實驗。實驗動物隨機分為4組，每組10隻。 Gl組每隻每次給予生理鹽水0. 15mL ;G2組每隻每次給予nrhTNFl. 5 X 104U ;G3 組每隻每次給予化合物A的鈉鹽0. 3mg， G4組每隻每次給nrhTNF十化合物A的鈉鹽， 用量同G2、 G3組。分別於植瘤後第7天、第9天、第11天各給藥一次.藥物注入瘤內及基 部.化合物A的鈉鹽在nrhTNF注射前注入。調整各組藥物濃度，給液量保持一致。
結果化合物A的鈉鹽瘤體內注射能使腫瘤出現一定程度壞死，腫瘤生長及肺轉 移受到一定的抑制，抑制率為50. 41%，肺轉移瘤數與對照組比較P < 0. 05。結論化合物 A的鈉鹽對臨床肺癌的治療具有一定價值。
權利要求
通式(I)的化合物或其水合物和它們的藥用鹽R1-O-(CH2)nO-L(I)R1優選是式Ia的基團(Ia)n代表1-10；其中X＝O、S或NH，Y＝O S或NH，Z＝CH2或CO；L代表CO-烷基羧酸、胺基酸殘基、磷醯基或磷醯基衍生物。F200910219508XC00011.tif
2. —種藥用組合物，其特徵在於，含有治療有效劑量如權利要求1所述化合物作為活性成分以及藥學上可接受的載體。
3. 根據權利要求3所述藥物組合物的用途，用於生產治療抗腫瘤的藥物。
全文摘要
本發明提供了式(I)化合物或其藥用鹽R1-O-(CH2)nO-L，其中R1代表含康普瑞汀類化合物的非羥基部分，n代表1-10，L代表CO-烷基羧酸、胺基酸殘基、磷醯基或磷醯基衍生物。本發明化合物用於抗腫瘤藥物的治療並具有良好的水溶性。
文檔編號A61K31/223GK101735265SQ200910219508
公開日2010年6月16日 申請日期2009年12月16日 優先權日2009年12月16日
發明者楊成 申請人:陝西合成藥業有限公司