認知衰退的抑制劑的製作方法
2023-05-10 22:39:16
專利名稱：認知衰退的抑制劑的製作方法
認知衰退的抑制劑本申請要求2009年4月09日遞交的美國臨時專利申請序列號61/167，984、2010 年2月沈日遞交的美國臨時專利申請序列號61/308，667，以及2010年3月01日遞交的美國臨時專利申請序列號61/309，091的優選權權益，所述申請的每一個通過引用整體併入本文。
發明內容
特別地，本發明提供式I、II或III的化合物
權利要求
1.式I的化合物
2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2、R3>R4> R5和R6的兩個獨立地選自OH、CV6烷氧基和Cp6滷代烷氧基。
3.如權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2、R3、R4、R5和R6是每個獨立地選自H、OH、CV6烷氧基、Cp6滷代烷氧基、滷代基、CN、NO2、C1^6烷基、C^6滷代烷基、C3_7 環烷基、NH2、NH(C1^4 烷基)、NH(C3_7 環烷基)、N(C1^4 烷基)2、NHC (0) (C1^4 烷基)、SH、 S ((V6 烷基)、C (0) OH、C (0) 0 (Ch 烷基)、C (0) (C1^4 烷基)和 C (0) NH (C1^4 烷基)。
4.如權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R2、R3、R4、R5和R6的一個是OH ；並且R2> R3> R4> R5和R6的一個是OH、C1^6烷氧基或C1^滷代烷氧基。
5.如權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R2、R3、R4、R5和R6的一個是OH ；並且R2> R3> R4> R5和R6的一個是Cu烷氧基或CV3滷代烷氧基。
6.如權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R2、R3、R4、R5和R6的一個是OH ；並且R2> R3> R4> R5和R6的一個是甲氧基或三滷代甲氧基。
7.如權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R2、R3、R4、R5和R6的一個是OH ；並且R2、R3、R4、R5和R6的一個是甲氧基。
8.如權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R4是0H;並且R5是甲氧基。
9.如權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R4 是 OH ；R5是甲氧基；並且 R2、R3和R6每個都是H。
10.如權利要求1-9之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7是H或CV6焼基。
11.如權利要求1-9之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7是H或CV3焼基。
12.如權利要求1-9之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7是CV3烷基。
13.如權利要求1-9之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7是H。
14.如權利要求1-13之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R8是Cp6烷基。
15.如權利要求1-13之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R8是Ch烷基。
16.如權利要求1-13之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R8是甲基。
17.如權利要求1-16之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R9是H或C1-6焼基。
18.如權利要求1-16之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R9是H或C1-3焼基。
19.如權利要求1-16之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R9是H。
20.如權利要求1-16之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R9是Ch烷基。
21.如權利要求1-20之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rltl是H或C1-6焼基。
22.如權利要求1-20之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rltl是H或C1-3焼基。
23.如權利要求1-20之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rki是H。
24.如權利要求23之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R11是H或CV6焼基。
25.如權利要求1-23之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R11是H或C1-3焼基。
26.如權利要求1-23之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R11是H。
27.如權利要求116之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R12、R13、R14、 R15和R16的至少一個是除H以外的其他基團。
28.如權利要求1-27之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R12、R13、R14、 R15和R16是每個獨立地選自H、OH、C1^6烷氧基、Cp6滷代烷氧基、滷代基、CN、NO2、C1^6烷基、 CV6 滷代烷基、C3_7 環烷基、NH2、NH((V4 烷基)、NH(C3_7 環烷基)、N(C1^4 烷基)2、NHC (0) (C1^4 烷基)、SH、S (C1^6 烷基)、C (0) OH、C (0) 0 (Ch 烷基)、C (0) (C1^4 烷基)和 C (0) NH (C1^4 烷基)。
29.如權利要求1-27之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R12、R13、R14、 R15和R16是每個獨立地選自H、滷代基、CN、NO2, C1^6烷基、Cp6滷代烷基、C3_7環烷基、C(O) 0 ((V4 烷基)、C (0) ((V4 烷基)和 C (0) NH (C1^4 烷基)。
30.如權利要求1-27之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R12、R13、R14、 R15和R16的至少一個選自滷代基、CNJO^Ch滷代烷基、C(0)0(CH烷基)、C(0) (C1^4烷基)和 C (O)NH (Cp4 烷基)。
31.如權利要求1-27之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R12、R13、R14、 R15和R16的至少一個選自滷代基和Cp6滷代烷基。
32.如權利要求1-27之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R14是滷代基。
33.如權利要求1-27之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R14是Cp6滷代烷基。
34.如權利要求1-27之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R14和R15獨立地是商代基。
35.如權利要求1-34之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物是式II的化合物
36.如權利要求35所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物是式IIa的化合物
37.如權利要求35所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物是式IIb的化合物
38.如權利要求1-34之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物是式III的化合物
39.如權利要求38所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m是1。
40.如權利要求38所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m是0。
41.一種化合物，所述化合物是4-(3-(4-氯苄基氨基)丁基)-2-甲氧基苯酚或 4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁基)-2-甲氧基苯酚，或其藥學上可接受的鹽。
42.如權利要求41所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽具有大於80 %、90 %、95 %或99 %重量的純度。
43.一種藥物組合物，包括權利要求1-42之任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽， 以及藥學上可接受的載體。
44.一種製備組合物的方法，所述組合物包括式IIa的化合物
45.一種通過以下方法形成的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述方法包括(a)使姜油與4-氯苄基胺在反應性胺化條件下反應，以產生粗產品，其中所述姜油對 4-氯苄基胺的比率是以重量計約3 1;以及(b)分離包括至少80^^85^^90%或95%重量的化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物，其中所述化合物具有在約320. 2的[M+H1的分析質譜峰。
46.如權利要求45所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物的咕 NMR(500MHz, CDCl3)譜包括以下峰7. 30-7. 24 (m)、6. 81 (d)、6. 66-6. 62 (m)、4. 25 (br s)、 3. 82 (s)、3· 82(d) ,3. 72(d)、2. 73(m)、2· 66-2. 51 (m)、1· 86-1. 78(m)、1· 72-1. 63 (m)、 1. 62-1. 51 (m)以及 1. 17(d)。
47.如權利要求46所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物的13C NMR(125MHz, CDCl3)譜包括選自以下化學位移的至少16個峰146. 6,143. 8,133. 9,132. 8、 129. 9,129. 7,128. 6,120. 8,114. 5,110. 9,55. 8,51. 9,50. 2,38. 5,31. 9,31. 6,29. 7,26. 9、 22. 6 以及 19. 9。
48.如權利要求45所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物的咕 NMR(500MHz, CD3OD)譜包括以下峰7. 10-7. 30 (m，4H)、6. 63 (br s，1H)、6· 58 (m，1H)、 6. 48 (m, 1H)、3· 68(s，3H)、3· 65 (m, 1Η)、3· 58 (m, 1Η)、2· 57 (m, 1Η)、2· 50 (m, 1Η)、2· 35 (m, 1Η)、1.73 (m, 1Η)、1. 49 (m, 1Η)以及 1. 04 (d, 3Η)。
49.如權利要求48所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物的13C NMR(125MHz, CD3OD)譜包括以下處的峰:147. 5,145. 3,137. 2,133. 3,132. 6,129. 9,128. 1、 120. 4,114. 7,111. 6,54. 9,51. 3,49. 2,37. 7,31. 5 以及 18. 0。
50.一種通過以下過程形成的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述過程包括(a)使姜油與4-三氟甲基苄基胺在反應性胺化條件下反應，以產生粗產品，其中所述姜油對4-三氟甲基苄基胺的比率是以重量計約3 1;以及(b)分離包括至少80^^85^^90%或95%重量的化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物，其中所述化合物具有在約353的[M+H+]的分析質譜峰。
51.如權利要求50所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物的 1H NMR (500MHz, CDCl3)譜包括以下峰7. 57 (d，2H)、7. 43 (d，2H)、6. 82 (d，1H)、6. 65 (m， 2H)、5· 16-4. 42 (br s，2H)、3· 90 (d, 1Η)、3· 84(s，3H)、3· 80 (d, 1Η)、2· 76-2. 70 (m, 1Η)、2.67-2. 55 (m, 2Η)、1. 84-1. 77 (m, 1Η)、1. 69-1. 63 (m, 1Η)和 1. 17 (d, 3Η)。
52.如權利要求51所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物的13C NMR(125MHz, CDCl3)譜包括選自以下化學位移的至少17個峰146. 7,144. 6,143. 9,134. 0、.129. 1,128. 4,127. 5,125. 4,125. 3,123. 2,120. 8,114. 6,111. 0,55. 7,52. 1,50. 6,38. 8、 32. 0 以及 20. 1。
53.一種在患者中抑制、治療和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法，包括給予所述患者權利要求1-42之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
54.如權利要求53所述的方法，其中所述抑制、治療和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法包括抑制、治療或減輕認知衰退的一種或更多種症狀，所述症狀選自由記憶喪失、意識模糊、判斷力受損、人格改變、定向障礙和語言技能喪失組成的組。
55.如權利要求53所述的方法，其中所述抑制、治療和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法包括以下的一種或更多種(i)長期潛能的修復；和/或( )抑制、治療和/或減輕神經退化；和/或(iii)抑制、治療和/或減輕一般性澱粉樣變性；和/或(iv)抑制、治療和/或減輕澱粉樣蛋白產生、澱粉樣蛋白組裝、澱粉樣蛋白聚集、澱粉樣蛋白寡聚物結合和澱粉樣蛋白沉積的一種或更多種；和/或(ν)抑制、治療和/或減輕一種或更多種Abeta寡聚物在神經元細胞上的活性/作用。
56.如權利要求53所述的方法，其中所述抑制、治療和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法包括抑制、治療和/或減輕澱粉樣蛋白產生、澱粉樣蛋白組裝、一種或更多種Abeta寡聚物在神經元細胞上的活性/作用、澱粉樣蛋白聚集、澱粉樣蛋白結合和澱粉樣蛋白沉積的一種或更多種。
57.如權利要求53所述的方法，其中所述抑制、治療和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法包括抑制、治療和/或減輕一種或更多種Abeta寡聚物在神經元細胞上的活性/作用、澱粉樣蛋白聚集、澱粉樣蛋白結合和澱粉樣蛋白沉積的一種或更多種。
58.一種在患者中抑制、治療和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法，包括給予所述患者權利要求45-52之任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
59.如權利要求58所述的方法，其中所述抑制、治療和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法包括抑制、治療或減輕認知衰退的一種或更多種症狀，所述症狀選自由記憶喪失、意識模糊、判斷力受損、人格改變、定向障礙和語言技能喪失組成的組。
60.如權利要求58所述的方法，其中所述抑制、治療和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法包括以下的一種或更多種(i)長期潛能的修復；和/或( )抑制、治療和/或減輕神經退化；和/或(iii)抑制、治療和/或減輕一般性澱粉樣變性；和/或(iv)抑制、治療和/或減輕澱粉樣蛋白產生、澱粉樣蛋白組裝、澱粉樣蛋白聚集、澱粉樣蛋白寡聚物結合和澱粉樣蛋白沉積的一種或更多種；和/或(ν)抑制、治療和/或減輕一種或更多種Abeta寡聚物在神經元細胞上的活性/作用。
61.如權利要求58所述的方法，其中所述抑制、治療和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法包括抑制、治療和/或減輕澱粉樣蛋白產生、澱粉樣蛋白組裝、一種或更多種Abeta寡聚物在神經元細胞上的活性/作用、澱粉樣蛋白聚集、澱粉樣蛋白結合和澱粉樣蛋白沉積的一種或更多種。
62.如權利要求58所述的方法，其中所述抑制、治療和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法包括抑制、治療和/或減輕一種或更多種Abeta寡聚物在神經元細胞上的活性/作用、澱粉樣蛋白聚集、澱粉樣蛋白結合和澱粉樣蛋白沉積的一種或更多種。
全文摘要
提供用於認知衰退、並且更具體為阿爾茲海默氏疾病的治療的中樞神經系統候選藥物的化合物。還提供用本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽治療、抑制和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法。也提供製備本發明的化合物/組合物的方法。
文檔編號A61K31/40GK102458435SQ201080025771
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月6日 優先權日2009年4月9日
發明者G·M·裡什頓, S·卡塔拉諾 申請人:考格尼申治療股份有限公司