製備縮酮和乙縮醛的方法
2023-05-11 00:01:06 2
製備縮酮和乙縮醛的方法
【專利摘要】本發明涉及製備縮酮和乙縮醛的方法，具體涉及一種製備式(3)化合物的方法。醇與氧代羧酸酯反應形成乙縮醛或縮酮可通過意外的低水平質子酸進行催化。通過使用與常規用量相比低用量的酸催化劑，可促進快速形成乙縮醛或縮酮，同時將氧代羧酸酯的形成降至最小。此外，使用顯著摩爾過量的氧代羧酸酯與低水平酸催化劑結合能夠達到由氧代羧酸酯和醇快速完全形成乙縮醛和縮酮。
【專利說明】製備縮酮和乙縮醛的方法
[0001] 本申請是國際申請號為PCT/US2008/079083,國際申請日為2008年10月7日的 PCT國際申請進入中國國家階段後的申請，申請號為200880120611. 2，發明名稱為"製備縮 酮和乙縮醛的方法"的發明專利申請的分案申請。
[0002] 本申請是以希凱迪斯股份有限公司（Segetis，Inc.，美國公司）名義於2008年10 月7日提交的PCT國際專利申請，該公司是除了美國外的所有指定國的 申請人:，S.塞利馮 弗（Sergey Selifonov)是俄羅斯公民，S.D.羅思坦（Scott David Rothstein)和 B.D.馬 倫（Brian Daniel Mullen)都是美國公民，指定只是美國的 申請人:，本申請要求於2007年 10月7日提交的美國專利申請No. 60/960, 629和2008年4月28日提交的美國臨時專利申 請No. 61/048, 339的優先權，這些申請的全文通過參考結合於本文。
【技術領域】
[0003] 本發明涉及通過醇與酮酸、半醛和其酯的酸催化反應製備縮酮和乙縮醛化合物的 方法。
【背景技術】
[0004] 酮酸、半醛和其酯含有兩個羰基部分、一個羧酸酯部分和一個氧代部分（0X0 moiety)。酮酸中的氧代部分是酮，半醛中的氧代部分是醛。醇可以與一種類型或兩種類型 羰基部分反應。與氧代部分的反應導致形成縮酮或乙縮醛；與羧酸酯部分的反應導致形成 酯或酯交換反應。當最好是醇與一個羰基部分而不與另一個羰基部分反應時，要求選擇性 以提供所需產物的良好產率。
[0005] 使醇與酮酸、半醛或其酯反應形成縮酮或乙縮醛可以是有利的。但是，酮酸和半醛 結構中的羧酸或酯部分提供了醇的另外的反應位點。當試圖形成縮酮或乙縮醛時，最好是 排除酯化或者酯交換反應。
[0006] 醇與氧代部分反應形成縮酮和乙縮醛的反應速度一般較慢；為此這類反應 通常在酸催化劑的存在下進行，通常採用均相催化，使用質子酸（Br0nsted-L〇 Wry 酸）。例如，已知硫酸、鹽酸、磷酸、對甲苯磺酸以及它們的混合物能催化縮酮和乙縮醛的 形成。路易斯酸如質子惰性酸也可以用來催化由醇形成縮酮和乙縮醛。例如，Clerici 等，Tetrahedron54, 15679-90 (1998)使用四氯化鈦影響在氨或胺的存在下甲醇與各種醛 的反應。但是，還熟知在縮酮化和乙縮醛化反應中使用的同樣催化劑也是酯化和酯交換反 應的催化劑。在這兩類反應中酸的常規用量在根據限定反應物計算酸的摩爾當量時在相同 的範圍。因此，通過酸催化劑對醇與酮酸、半醛或其酯的反應進行催化可導致酯化副反應。 例如，3摩爾的醇如甲醇可與1摩爾酮酸如丙酮酸在硫酸存在下反應，產生丙酮酸甲酯的縮 二甲醇，或2, 2-二甲氧基丙酸甲酯。
[0007] 眾所周知具有1，2和1，3羥基結構的多羥基醇或多元醇能夠與酮或醛反應形 成環狀縮酮或乙縮醛（F.A.凱裡和R.J.森得伯格，高等有機化學B部：反應和合成， 第二版，1983，普利能出版公司，紐約州紐約市，第544頁（Carey, F. A. and Sundberg、 R. J. , "Advanced Organic Chemistry Part B!Reactions and Synthesis" 2nd ed. , ? 1983, Plenum Press, NY, NY, p. 544))。羥基在烴鏈上的1，2和1，3的構型分別如下式（a) 和（b)所示。
[0008]
【權利要求】
1. 一種製備式（3)化合物的方法，
其中， &、馬和R3獨立地是氫、直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基、直鏈烯基、支鏈烯基、環烯基、芳 基、或烷芳基，各自任選地包含一個或多個雜原子，所述雜原子獨立地選自氧、氮、滷素原 子、硫、矽和磷； R4是直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基、直鏈烯基、支鏈烯基、環烯基、芳基、或烷芳基，各自 任選地包含一個或多個雜原子，所述雜原子獨立地選自氧、氮、滷素原子、硫、矽和磷； a為0或1-12的整數； b為0或整數；和 1?5選自下組：聚合多元醇、羥基官能化表面、矽烷、矽氧烷、矽烷醇或具有下式的烴基，
其中，c為0或1，R6、R7、R8、R9、R1(l和Rn獨立地是氫、直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基、直 鏈烯基、支鏈烯基、環烯基、芳基、或烷芳基，各自任選包含一個或多個雜原子； 所述方法包括： a) 提供包含以下組分的反應混合物：
1. 下式⑵的化合物
其中，&、R2、R3、&和a按上面定義，和 ii. 式⑷化合物
其中，RjPb按照上面定義， iii. 以化合物⑷的摩爾數為基準，lxKT6-lxl(T3摩爾當量的酸催化劑；和 b) 使化合物⑵和⑷反應。
2. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，以化合物（4)的摩爾數為基準，提供大於或 等於2. 5摩爾當量的化合物（2)。
3. 如權利要求1所述的方法，該方法還包括去除水。
4. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，使化合物（2)和（4)反應包括在足以蒸餾 水、水共蒸餾物或含水共沸物的溫度和壓力下加熱所述反應混合物。
5. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括： 通過將中和劑加入到所述反應混合物中來中和酸催化劑，所述中和劑包括：金屬氧化 物、金屬碳酸鹽、金屬磷酸鹽、金屬氫氧化物或陰離子交換樹脂；和 接著，從中和的反應混合物中分離化合物（3)。
6. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，以化合物（4)的摩爾數為基準，提供 lxl0_6-lX10_4摩爾當量酸催化劑。
7. 如權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括通過蒸餾從反應混合物中 分離化合物（3)，其中，所述分離在未中和或去除酸催化劑的條件下進行。
8. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，以化合物（4)的摩爾數為基準，提供 lxl0_5-lX10_4摩爾當量酸催化劑。
9. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，酸催化劑包括固體載體，其包含與固體載體 共價鍵合的磺酸基團，所述固體載體包括交聯的苯乙烯-二乙烯基苯樹脂。
10. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，通過GC-MS測量至少約95%化合物（4)轉 化為化合物（3)。
11. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，化合物（2)是乙醯丙酸乙酯或乙醯丙酸丁 酯。
12. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，化合物（4)是甘油或1，2-丙二醇。
13. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，化合物（2)是乙醯丙酸乙酯或乙醯丙酸丁 酯；化合物（4)是甘油或1，2-丙二醇；以甘油的摩爾數為基準，乙醯丙酸乙酯或乙醯丙酸 丁酯的量為約3-6摩爾當量。
14. 一種製備式（3)化合物的方法，
其中， &、R2、馬和R4獨立地是氫、直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基、直鏈烯基、支鏈烯基、環烯基、 芳基或烷芳基，各自任選包含一個或多個雜原子，所述雜原子獨立地選自氧、氮、滷素原子、 硫、矽和磷； a為0或1-12的整數； b為0或整數；和 1?5選自下組：聚合多元醇、羥基官能化的表面、矽烷、矽氧烷、矽烷醇，或具有下式的烴 基，
其中，c為0或1，R6、R7、R8、R9、R1(l和Rn獨立地是氫、直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基、直 鏈烯基、支鏈烯基、環烯基、芳基或烷芳基，各自任選包含一個或多個雜原子，所述雜原子獨 立地選自氧、氮、滷素原子、硫、矽和磷； 該方法包括： a) 提供包含以下組分的反應混合物： i. 以化合物（4)的摩爾數為基準，大於或等於約2. 5摩爾當量的下式（2)的化合物，
其中，&、R2、R3、&和a按上面定義，和 ii. 約1摩爾當量式⑷化合物，
其中，RjPb按上面定義，和 iii. 以化合物⑷的摩爾數為基準，1x10_6-5X1(T3摩爾當量的酸催化劑；和 b) 使化合物⑵和⑷反應， 其中，按GC-MS測量，小於5%化合物（2)發生酯化或酯交換反應。
15. 如權利要求14所述的方法，該方法還包括去除水。
16. 如權利要求14所述的方法，其特徵在於，使化合物（2)和（4)反應包括在足以蒸餾 水、水共蒸餾物、含水共沸物的溫度和壓力下加熱所述反應混合物。
17. 如權利要求14所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括： 通過將中和劑加入到所述反應混合物中來中和酸催化劑，所述中和劑包括：金屬氧化 物、金屬碳酸鹽、金屬磷酸鹽、金屬氫氧化物或陰離子交換樹脂；和 接著，從中和的反應混合物中分離化合物（3)。
18. 如權利要求14所述的方法，其特徵在於，以化合物（4)的摩爾數為基準，提供 lxl0_6-lX10_4摩爾當量酸催化劑。
19. 如權利要求18所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括通過蒸餾從反應混合物 中分離化合物（3)，其中，所述分離在未中和或去除酸催化劑的條件下進行。
20. 如權利要求14所述的方法，其特徵在於，以化合物（4)的摩爾數為基準，提供 lxl0_5-lX10_4摩爾當量酸催化劑。
21. 如權利要求14所述的方法，其特徵在於，酸催化劑包括固體載體，其包含與固體載 體共價鍵合的磺酸基團，所述固體載體包括交聯的苯乙烯-二乙烯基苯樹脂。
22. 如權利要求14所述的方法，其特徵在於，通過GC-MS測量至少約95%化合物（4) 轉化為化合物（3)。
23. 如權利要求14所述的方法，其特徵在於，化合物（2)是乙醯丙酸乙酯或乙醯丙酸丁 酯。
24. 如權利要求14所述的方法，其特徵在於，化合物（4)是甘油或1，2-丙二醇。
25. 如權利要求14所述的方法，其特徵在於，化合物（2)是乙醯丙酸乙酯或乙醯丙酸丁 酯；化合物（4)是甘油或1，2-丙二醇；以甘油的摩爾數為基準，乙醯丙酸乙酯或乙醯丙酸 丁酯的量為約3. 5-6摩爾當量。
26. -種製備乙醯丙酸或它們的酯的環狀縮酮的方法，該方法包括： a. 提供包含以下組分的反應混合物： i. 甘油， ii. 以甘油摩爾數為基準，約2. 5-5摩爾當量選自下組的乙醯丙酸烷基酯：乙醯丙酸乙 酯和乙醯丙酸丁酯，和 iii. 以甘油摩爾數為基準，lX10_6-lxl0_3摩爾當量選自下組的酸催化劑：硫酸、氨基磺 酸和磺酸； b. 收集乙醯丙酸或其酯的環狀縮酮； 其中，按GC-MS測量，小於5%乙醯丙酸烷基酯發生酯化或酯交換反應。
27. 如權利要求26所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括：在收集環狀縮酮之前， 加熱所述反應混合物至約80-140°C; 調節該反應混合物壓力至約10-50託； 將包含水、乙醯丙酸酯和乙醇的共蒸餾物蒸餾約10-60分鐘；和 通過蒸餾去除過量的乙醯丙酸酯。
28. 如權利要求27所述的方法，其特徵在於，乙醯丙酸烷基酯是乙醯丙酸乙酯，溫度約 為 90-12CTC。
29. 如權利要求27所述的方法，該方法進一步包括在蒸餾之前向反應混合物加入中 和劑，所述中和劑包括金屬氧化物、金屬碳酸鹽、金屬磷酸鹽、金屬氫氧化物、陰離子交換樹 脂。
30. -種製備乙醯丙酸或它們的酯與多元醇的環狀縮酮的方法，該方法包括： a. 提供包含以下組分的反應混合物： i. 1，2_ 丙二醇， ii. 以1，2-丙二醇摩爾數為基準，約2. 5-5摩爾當量選自下組的乙醯丙酸烷基酯：乙 醯丙酸乙酯和乙醯丙酸丁酯，和 iii. 以1，2_丙二醇摩爾數為基準，lxl(T6-lXl(r3摩爾當量選自下組的酸催化劑：硫 酸、氨基磺酸和磺酸； b. 收集乙醯丙酸或其酯的環狀縮酮； 其中，按GC-MS測量，小於5%乙醯丙酸烷基酯發生酯化或酯交換反應。
31. 如權利要求30所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括：在收集環狀縮酮之前， 加熱所述反應混合物至約80-140°C; 調節該反應混合物壓力至約10-50託； 將包含水、乙醯丙酸酯和乙醇的共蒸餾物蒸餾約10-60分鐘；和 通過蒸餾去除過量的乙醯丙酸酯。
32. 如權利要求31所述的方法，其特徵在於，乙醯丙酸烷基酯是乙醯丙酸乙酯，溫度約 為 90-12CTC。
33. 如權利要求31所述的方法，該方法進一步包括在蒸餾之前向反應混合物加入中 和劑，所述中和劑包括金屬氧化物、金屬碳酸鹽、金屬磷酸鹽、金屬氫氧化物、陰離子交換樹 脂。
34. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，通過GC-MS測量，小於2%化合物⑵發生 酯化或酯交換反應。
35. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，通過GC-MS測量，小於1 %化合物⑵發生 酯化或酯交換反應。
36. 如權利要求10所述的方法，其特徵在於，通過GC-MS測量，在等於或小於2小時的 時間內，至少約95%化合物（4)轉化成化合物（3)。
37. 如權利要求10所述的方法，其特徵在於，通過GC-MS測量，在等於或小於30分鐘的 時間內，至少約98%化合物（4)轉化成化合物（3)。
38. 如權利要求14所述的方法，其特徵在於，通過GC-MS測量，小於2%化合物⑵發 生酯化或酯交換反應。
39. 如權利要求14所述的方法，其特徵在於，通過GC-MS測量，小於1 %化合物⑵發 生酯化或酯交換反應。
40. 如權利要求14所述的方法，其特徵在於，通過GC-MS測量，在等於或小於4小時的 時間內，至少約95%化合物（4)轉化成化合物（3)。
41. 如權利要求21所述的方法，其特徵在於，通過GC-MS測量，在等於或小於2小時的 時間內，至少約98%化合物（4)轉化成化合物（3)。
42. 如權利要求26所述的方法，其特徵在於，通過GC-MS測量，小於2%乙醯丙酸烷基 酯發生酯化或酯交換反應。
43. 如權利要求26所述的方法，其特徵在於，通過GC-MS測量，小於1 %乙醯丙酸烷基 酯發生酯化或酯交換反應。
44. 如權利要求26所述的方法，其特徵在於，通過GC-MS測量，在等於或小於2小時的 時間內，至少約95%甘油轉化成乙醯丙酸的環狀縮酮或者它們的酯。
45.如權利要求26所述的方法，其特徵在於，通過GC-MS測量，在等於或小於30分鐘的 時間內，至少約98%甘油轉化成乙醯丙酸的環狀縮酮或者它們的酯。
46. 如權利要求26所述的方法，其特徵在於，所述酸催化劑是硫酸或氨基磺酸。
【文檔編號】C07D317/30GK104478844SQ201410486923
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2008年10月7日 優先權日:2007年10月9日
【發明者】S·塞利馮弗, S·D·羅斯斯塔, B·D·穆勒 申請人:希凱迪斯股份有限公司