三唑交聯的和硫醚交聯的擬肽大環化合物的製作方法

2023-05-11 10:58:31

三唑交聯的和硫醚交聯的擬肽大環化合物的製作方法
【專利摘要】本文提供了擬肽大環化合物以及使用此類大環化合物治療疾病的方法。
【專利說明】三唑交聯的和硫醚交聯的擬肽大環化合物 【背景技術】 人轉錄因子蛋白質P53響應於DNA損傷和細胞應激而誘導細胞周期停滯和凋亡，從而 在保護細胞免於惡性轉化方面發揮關鍵作用。E3遍在蛋白連接酶MDM2(也稱為HDM2)通 過中和P53反式激活活性的直接結合相互作用而負調節p53的功能，導致p53蛋白質從核 輸出，並經由遍在蛋白化-蛋白酶體途徑使P53降解。由缺失、突變或MDM2過表達而引起 的P53活性喪失是人類癌症的最常見缺陷。表達野生型p53的腫瘤易受到穩定或提高活性 P53濃度的藥劑的攻擊。在此背景下，已出現了對MDM2活性的抑制，作為經過驗證的、用於 在體外和體內恢復P53活性並使癌細胞再次對凋亡敏感的方法。MDMX(MDM4)最近已被鑑定 為P53的相似的負調節劑，並且研究顯示在MDM2和MDMX的p53結合界面之間具有顯著的 結構同源性。P53-MDM2和p53-MDMX的蛋白質-蛋白質相互作用由p53的同一個15個殘 基的α螺旋反式激活域介導，所述α螺旋反式激活域插入MDM2和MDMX的表面上的疏水 性裂隙內。Ρ53的這個域內的三個殘基（F19、W23和L26)對與MDM2和MDMX的結合至關重 要。 對於能夠與p53、MDM2和/或MDMX結合併調節其活性的化合物存在相當大的需求。本 文提供了能調節P53活性的基於p53的擬肽大環化合物。本文還提供了能抑制p53、MDM2 和/或MDMX蛋白之間相互作用的基於p53的擬肽大環化合物。此外，本文提供了能夠用於 治療包括但不限於癌症和其它高增生性疾病的疾病的基於P53的擬肽大環化合物。
【發明內容】
本文描述了與人P53的一部分相關的穩定交聯的肽（"p53擬肽大環化合物"）。這些 交聯的肽含有至少兩個經修飾的胺基酸，這些胺基酸一起形成分子內交聯，該分子內交聯 可幫助穩定被認為對於P53與MDM2的結合和p53與MDMX的結合至關重要的p53 -部分 的α螺旋二級結構。因此，本文描述的交聯多肽可具有相對於對應的非交聯多肽改善的 生物活性。據認為，Ρ53擬肽大環化合物幹擾ρ53與MDM2和/或ρ53與MDMX的結合，從而 釋放功能性P53並抑制其破壞。本文描述的p53擬肽大環化合物可治療性地使用，例如用 來治療以不希望的低P53水平或低p53活性為特徵的癌症和其它病症，以及/或者用來治 療以不希望的高水平MDM2或MDMX活性為特徵的癌症和其它病症。p53擬肽大環化合物也 可用於治療與遭到破壞的P53轉錄途徑的調節相關的任何病症（這種遭到破壞的調節旱 致過量細胞存活和增殖的病狀，如癌症和自身免疫病），以及不適當的細胞周期停滯和凋亡 的病狀，如神經變性和免疫缺陷。在一些實施方案中，P53擬肽大環化合物與MDM2(例如， GenBank?登錄號：228952 ;gi :228952)和 / 或 MDMX(也被稱為 MDM4 ;GenBank?登 錄號：88702791 ;GI :88702791)結合。 在一個方面，本文提供一種擬肽大環化合物，其包含的胺基酸序列與選自表4、表4a、 表4b或表5中胺基酸序列的胺基酸序列至少約60 %、80 %、90 %或95 %相同。在一些實施 方案中，該擬肽大環化合物不是如表6、表6a、表7、表7a或表7b所不的肽。在一些實施方 案中，該擬肽大環化合物具有選自表4的胺基酸序列。在一些實施方案中，該擬肽大環化合 物具有選自表4a的胺基酸序列。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物具有選自表4b的 胺基酸序列。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物具有選自表5的胺基酸序列。 或者，所述擬肽大環化合物的胺基酸序列如上所述進行選擇，並且進一步其中該大環 化合物不包括全碳交聯或三唑。在一些實施方案中，擬肽大環化合物包含螺旋，如α-螺 旋。在其它實施方案中，擬肽大環化合物包含α，α-二取代的胺基酸。擬肽大環化合物可 包含連接至少兩個胺基酸的ct-位的交聯體（crosslinker)。所述兩個胺基酸中的至少一 個可以是α，α -二取代的胺基酸。 在一些實施方案中，提供了下式的擬肽大環化合物：
【權利要求】
1. 下式的擬肽大環化合物：
其中： Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa 8、Xaa9 和 Xaa1(l 中的每一個單獨地為胺基酸，其中 Xaa3、Xaa5、 Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9 和 Xaa1(l 中的至少三個是與序列 Phe3-X4-His5-Tyr6-Trp 7-Ala8-Gln9-L eu1(l-X n-Ser12的相應位置處的胺基酸相同的胺基酸，其中各個X為胺基酸； 各個D和E獨立地為胺基酸； 札和馬獨立地為-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷 基，它們是未取代的或被滷素-取代的；或者凡和R2中的至少一個形成連接至所述D或E 胺基酸之一的α位置的大環形成連接體L' ； 各個L和L'獨立地為下式的大環形成連接體：
U和L2獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳基、 亞雜環芳基或[_R4-K-R4-]n，它們各自任選地被R5取代； 各個R3獨立地為氧、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、雜燒基、環燒基、雜環燒基、環燒基燒 基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代； 各個R4獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或 亞雜芳基； 各個 K 獨立地為 0、S、SO、S02、CO、C02 或 CONR3 ; 各個r5獨立地為滷素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr 6、-sor6、-so2r6、-co2r 6、螢光部分、放射 性同位素或治療劑； 各個R6獨立地為-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、螢光部分、放 射性同位素或治療劑； 各個R7獨立地為-H、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、環燒基、雜燒基、環燒基燒基、雜環燒 基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被R5取代，或是與D殘基形成的環狀結構的一部分； 各個馬獨立地為 -H、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、環燒基、雜燒基、環燒基燒基、雜環燒 基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被R 5取代，或是與E殘基形成的環狀結構的一部分； v 為 1-1000 的整數，例如 1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20 或 1-10 ; w 為 3-1000 的整數，例如 3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20 或 3-10 ;且 η為1-5的整數。
2. 下式的擬肽大環化合物：
其中： Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa 8、Xaa9 和 Xaa1(l 中的每一個單獨地為胺基酸，其中 Xaa3、Xaa5、 Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9 和 Xaa1(l 中的至少三個是與序列 Phe3-X4-His5-Tyr6-Trp 7-Ala8-Gln9-L eu1(l-X n-Ser12的相應位置處的胺基酸相同的胺基酸，其中各個X為胺基酸； 各個D和E獨立地為胺基酸； 札和馬獨立地為-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷 基，它們是未取代的或被滷素-取代的；或者凡和R2中的至少一個形成連接至所述D或E 胺基酸之一的α位置的大環形成連接體L' ； 各個L或L'獨立地為式-U-Lf的大環形成連接體； U和L2獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳基、 亞雜環芳基或[_R4-K-R4-]n，它們各自任選地被R5取代； 為氧、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、雜燒基、環燒基、雜環燒基、環燒基燒基、環芳基或 雜環芳基，它們任選地被r5取代； U、L2和L3獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳 基、亞雜環芳基或[-R4-K-R4_]n，它們各自是未取代的或被R 5取代； 各個 K 為 0、S、SO、S02、CO、C02 或 CONR3 ; 各個r4為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳 基； 各個r5獨立地為滷素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr 6、-sor6、-so2r6、-co2r 6、螢光部分、放射 性同位素或治療劑； 各個R6獨立地為-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、螢光部分、放 射性同位素或治療劑； R7為-H、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、環燒基、雜燒基、環燒基燒基、雜環燒基、環芳基或 雜環芳基，它們任選地被R5取代，或是與D殘基形成的環狀結構的一部分； R8為_H、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、環燒基、雜燒基、環燒基燒基、雜環燒基、環芳基或 雜環芳基，它們任選地被R5取代，或是與E殘基形成的環狀結構的一部分； v 為 1-1000 的整數，例如 1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20 或 1-10 ; w 為 3-1000 的整數，例如 3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20 或 3-10 ;且 η為1-5的整數。
3. -種擬肽大環化合物，其包含與選自表4、4a或4b中的胺基酸序列的胺基酸序列至 少約60%相同的胺基酸序列，其中該擬肽大環化合物具有下式 ：
其中： 各個A、C、D和E獨立地為胺基酸； B 為氛基酸
[-NH_L3-C〇-]、[-NH_L 3-S02-]或[-NH_L3-]; 札和馬獨立地為-Η、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷 基，它們是未取代的或被滷素-取代的；或者凡和R2中的至少一個形成連接至所述D或Ε 胺基酸之一的α位置的大環形成連接體L' ； 各個L和L'獨立地為下式的大環形成連接體：
U、L2和L3獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳 基、亞雜環芳基或[-R4-K-R4_]n，它們各自任選地被R 5取代； 各個R3獨立地為氧、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、雜燒基、環燒基、雜環燒基、環燒基燒 基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代； 各個R4獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或 亞雜芳基； 各個 K 獨立地為 0、S、SO、S02、CO、C02 或 CONR3 ; 各個r5獨立地為滷素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr 6、-sor6、-so2r6、-co2r 6、螢光部分、放射 性同位素或治療劑； 各個R6獨立地為-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、螢光部分、放 射性同位素或治療劑； 各個R7獨立地為-H、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、環燒基、雜燒基、環燒基燒基、雜環燒 基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被R5取代，或是與D殘基形成的環狀結構的一部分； 各個馬獨立地為 -H、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、環燒基、雜燒基、環燒基燒基、雜環燒 基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被R 5取代，或是與E殘基形成的環狀結構的一部分； v 和 w 獨立地為 1-1000 的整數，例如 1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20 或 1-10 ; u為1-10的整數，例如1-5、1-3或1-2 ; x、y和z獨立地為0-10的整數，例如x+y+z之和為2、3或6 ;且 η為1-5的整數。
4.下式的擬肽大環化合物：
其中： Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa 8、Xaa9 和 Xaa1(l 中的每一個單獨地為胺基酸，其中 Xaa3、Xaa5、 Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9 和 Xaa1(l 中的至少三個是與序列 Phe3-X4-Glu5-Tyr6-Trp 7-Ala8-Gln9-L eu1(l/Cba 1(|-Xn-Ala12的相應位置處的胺基酸相同的胺基酸，其中各個X為胺基酸； 各個D和E獨立地為胺基酸； 札和馬獨立地為-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷 基，它們是未取代的或被滷素-取代的；或者凡和R2中的至少一個形成連接至所述D或E 胺基酸之一的α位置的大環形成連接體L' ； 各個L和L'獨立地為下式的大環形成連接體：
U和L2獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳基、 亞雜環芳基或[_R4-K-R4-]n，它們各自任選地被R5取代； 為氧、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、雜燒基、環燒基、雜環燒基、環燒基燒基、環芳基或 雜環芳基，它們任選地被r5取代； 各個r4為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳 基； 各個 K 為 0、S、SO、S02、CO、C02 或 CONR3 ; 各個r5獨立地為滷素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr 6、-sor6、-so2r6、-co2r 6、螢光部分、放射 性同位素或治療劑； 各個R6獨立地為-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、螢光部分、放 射性同位素或治療劑； R7為-H、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、環燒基、雜燒基、環燒基燒基、雜環燒基、環芳基或 雜環芳基，它們任選地被R5取代，或是與D殘基形成的環狀結構的一部分； R8為_H、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、環燒基、雜燒基、環燒基燒基、雜環燒基、環芳基或 雜環芳基，它們任選地被R5取代，或是與E殘基形成的環狀結構的一部分； v 為 1-1000 的整數，例如 1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20 或 1-10 ; w 為 3-1000 的整數，例如 3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20 或 3-10 ;且 η為1-5的整數。
5. -種擬肽大環化合物，其包含與選自表6或6a中的胺基酸序列的胺基酸序列至少約 60 %相同的胺基酸序列，其中該擬肽大環化合物具有下式：
式⑴ 其中： 各個A、C、D和E獨立地為胺基酸； B 為胺基酸、
[-NH_L4-C〇-]、[-NH_L 4-S02-]或[-nh_l4-]; 札和馬獨立地為-Η、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷 基，它們是未取代的或被滷素-取代的；或者凡和R2中的至少一個形成連接至所述D或Ε 胺基酸之一的α位置的大環形成連接體L' ； 為氧、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、雜燒基、環燒基、雜環燒基、環燒基燒基、環芳基或 雜環芳基，它們任選地被r5取代； ^、。、。和"獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環 芳基、亞雜環芳基或[-R4-K-R4-]n，它們各自是未取代的或被R 5取代； 各個 K 為 0、S、SO、S02、CO、C02 或 CONR3 ; 各個r4為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳 基； 各個r5獨立地為滷素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr 6、-sor6、-so2r6、-co2r 6、螢光部分、放射 性同位素或治療劑； 各個R6獨立地為-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、螢光部分、放 射性同位素或治療劑； R7為-H、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、環燒基、雜燒基、環燒基燒基、雜環燒基、環芳基或 雜環芳基，它們任選地被R5取代，或是與D殘基形成的環狀結構的一部分； R8為_H、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、環燒基、雜燒基、環燒基燒基、雜環燒基、環芳基或 雜環芳基，它們任選地被R5取代，或是與E殘基形成的環狀結構的一部分； v 和 w 獨立地為 1-1000 的整數，例如 1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20 或 1-10 ; u為1-10的整數，例如1-5、1-3或1-2 ; x、y和z獨立地為0-10的整數，例如x+y+z之和為2、3或6 ;且 η為1-5的整數， 其中該擬肽大環化合物不是表7、表7a或表7b的擬肽大環化合物。
6. 下式的擬肽大環化合物：
其中： Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa 8、Xaa9 和 Xaa1(l 中的每一個單獨地為胺基酸，其中 Xaa3、Xaa5、 Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9 和 Xaa1(l 中的至少三個是與序列 Phe3-X4-Glu5-Tyr6-Trp 7-Ala8-Gln9-L eu1(l/Cba 1(|-Xn-Ala12的相應位置處的胺基酸相同的胺基酸，其中各個X為胺基酸； 各個D和E獨立地為胺基酸； 札和馬獨立地為-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷 基，它們是未取代的或被滷素-取代的；或者凡和R2中的至少一個形成連接至所述D或E 胺基酸之一的α位置的大環形成連接體L' ； U、L2和L3獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳 基、亞雜環芳基或[-R4-K-R4_]n，它們各自是未取代的或被R 5取代； 各個 K 為 0、S、SO、S02、CO、C02 或 CONR3 ; 為氧、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、雜燒基、環燒基、雜環燒基、環燒基燒基、環芳基或 雜環芳基，它們任選地被r5取代； 各個r4為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳 基； 各個r5獨立地為滷素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr 6、-sor6、-so2r6、-co2r 6、螢光部分、放射 性同位素或治療劑； 各個R6獨立地為-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、螢光部分、放 射性同位素或治療劑； R7為-H、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、環燒基、雜燒基、環燒基燒基、雜環燒基、環芳基或 雜環芳基，它們任選地被R5取代，或是與D殘基形成的環狀結構的一部分； R8為_H、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、環燒基、雜燒基、環燒基燒基、雜環燒基、環芳基或 雜環芳基，它們任選地被R5取代，或是與E殘基形成的環狀結構的一部分； v 為 1-1000 的整數，例如 1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20 或 1-10 ; w 為 3-1000 的整數，例如 3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20 或 3-10 ;且 η為1-5的整數。
7. 下式的擬肽大環化合物：
其中： Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa 8、Xaa9 和 Xaa1(l 中的每一個單獨地為胺基酸，其中 Xaa3、Xaa5、 Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9 和 Xaa1(l 中的至少三個是與序列 Phe3-X4-His5-Tyr6-Trp 7-Ala8-Gln9-L eu1(l-X n-Ser12的相應位置處的胺基酸相同的胺基酸，其中各個X為胺基酸； 各個D和E獨立地為胺基酸； 札和馬獨立地為-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷 基，它們是未取代的或被滷素-取代的；或者凡和R2中的至少一個形成連接至所述D或E 胺基酸之一的α位置的大環形成連接體L' ； 各個L和L'獨立地為下式的大環形成連接體：
U和L2獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳基、 亞雜環芳基或[_R4-K-R4-]n，它們各自任選地被R5取代； 各個R3獨立地為氧、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、雜燒基、環燒基、雜環燒基、環燒基燒 基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代； 各個R4獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或 亞雜芳基； 各個 K 獨立地為 0、S、SO、S02、CO、C02 或 CONR3 ; 各個r5獨立地為滷素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr 6、-sor6、-so2r6、-co2r 6、螢光部分、放射 性同位素或治療劑； 各個R6獨立地為-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、螢光部分、放 射性同位素或治療劑； 各個R7獨立地為-H、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、環燒基、雜燒基、環燒基燒基、雜環燒 基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被R5取代，或是與D殘基形成的環狀結構的一部分； 各個馬獨立地為 -H、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、環燒基、雜燒基、環燒基燒基、雜環燒 基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被R 5取代，或是與E殘基形成的環狀結構的一部分； 各個R9獨立地為燒基、稀基、塊基、芳基、環燒基、環稀基、雜芳基或雜環基，它們是未取 代的或任選地被R a和/或Rb取代； v 為 1-1000 的整數，例如 1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20 或 1-10 ; w 為 3-1000 的整數，例如 3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20 或 3-10 ;且 η為1-5的整數。
8.下式的擬肽大環化合物：
其中： Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa 8、Xaa9 和 Xaa1(l 中的每一個單獨地為胺基酸，其中 Xaa3、Xaa5、 Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9 和 Xaa1(l 中的至少三個是與序列 Phe3-X4-Glu5-Tyr6-Trp 7-Ala8-Gln9-L eu1(l/Cba 1(|-Xn-Ala12的相應位置處的胺基酸相同的胺基酸，其中各個X為胺基酸； 各個D和E獨立地為胺基酸； 札和馬獨立地為-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷 基，它們是未取代的或被滷素-取代的；或者凡和R2中的至少一個形成連接至所述D或E 胺基酸之一的α位置的大環形成連接體L' ； 各個L和L'獨立地為下式的大環形成連接體：
U和L2獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳基、 亞雜環芳基或[_R4-K-R4-]n，它們各自任選地被R5取代； 為氧、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、雜燒基、環燒基、雜環燒基、環燒基燒基、環芳基或 雜環芳基，它們任選地被r5取代； 各個r4為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳 基； 各個 K 為 0、S、SO、S02、CO、C02 或 CONR3 ; 各個r5獨立地為滷素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr 6、-sor6、-so2r6、-co2r 6、螢光部分、放射 性同位素或治療劑； 各個R6獨立地為-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、螢光部分、放 射性同位素或治療劑； R7為-H、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、環燒基、雜燒基、環燒基燒基、雜環燒基、環芳基或 雜環芳基，它們任選地被R5取代，或是與D殘基形成的環狀結構的一部分； R8為_H、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、環燒基、雜燒基、環燒基燒基、雜環燒基、環芳基或 雜環芳基，它們任選地被R5取代，或是與E殘基形成的環狀結構的一部分； 各個R9獨立地為燒基、稀基、塊基、芳基、環燒基、環稀基、雜芳基或雜環基，它們是未取 代的或任選地被Ra和/或Rb取代； v 為 1-1000 的整數，例如 1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20 或 1-10 ; w 為 3-1000 的整數，例如 3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20 或 3-10 ;且 η為1-5的整數。
9. 一種擬肽大環化合物，其包含與選自表4、4a或4b中的胺基酸序列的胺基酸序列至 少約60%相同的胺基酸序列，其中該擬肽大環化合物具有下式 ：
其中： 各個A、C、D和E獨立地為胺基酸； B 為氛基酸、
[-NH-L3_C〇-]、[-NH_L 3-S02-]或[-NH_L3-]; 札和馬獨立地為-Η、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷 基，它們是未取代的或被滷素-取代的；或者凡和R2中的至少一個形成連接至所述D或Ε 胺基酸之一的α位置的大環形成連接體L' ； 各個L和L'獨立地為下式的大環形成連接體：
U、L2和L3獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳 基、亞雜環芳基或[-R4-K-R4_]n，它們各自任選地被R 5取代； 各個R3獨立地為氧、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、雜燒基、環燒基、雜環燒基、環燒基燒 基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代； 各個R4獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或 亞雜芳基； 各個 K 獨立地為 0、S、SO、S02、CO、C02 或 CONR3 ; 各個r5獨立地為滷素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr 6、-sor6、-so2r6、-co2r 6、螢光部分、放射 性同位素或治療劑； 各個R6獨立地為-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、螢光部分、放 射性同位素或治療劑； 各個R7獨立地為-H、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、環燒基、雜燒基、環燒基燒基、雜環燒 基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被R5取代，或是與D殘基形成的環狀結構的一部分； 各個馬獨立地為-H、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、環燒基、雜燒基、環燒基燒基、雜環燒 基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被R 5取代，或是與E殘基形成的環狀結構的一部分； 各個R9獨立地為燒基、稀基、塊基、芳基、環燒基、環稀基、雜芳基或雜環基，它們是未取 代的或任選地被R a和/或Rb取代； v 和 w 獨立地為 1-1000 的整數，例如 1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20 或 1-10 ; u為1-10的整數，例如1-5、1-3或1-2 ; x、y和z獨立地為0-10的整數，例如x+y+z之和為2、3或6 ;且 η為1-5的整數。
10. 如權利要求7、8或9所述的擬肽大環化合物，其中各個L和L'獨立地為下式的大 環形成連接體：
11. 下式的擬肽大環化合物：
其中： Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa 8、Xaa9 和 Xaa1(l 中的每一個單獨地為胺基酸，其中 Xaa3、Xaa5、 Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9 和 Xaa1(l 中的至少三個是與序列 Phe3-X4-His5-Tyr6-Trp 7-Ala8-Gln9-L eu1(l-X n-Ser12的相應位置處的胺基酸相同的胺基酸，其中各個X為胺基酸； 各個D和E獨立地為胺基酸； 札和馬獨立地為-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷 基，它們是未取代的或被滷素-取代的；或者凡和R2中的至少一個形成連接至所述D或E 胺基酸之一的α位置的大環形成連接體L' ； 各個L或L'獨立地為式-U-Lf的大環形成連接體； U和L2獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳基、 亞雜環芳基或[_R4-K-R4-]n，它們各自任選地被R5取代； 為氧、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、雜燒基、環燒基、雜環燒基、環燒基燒基、環芳基或 雜環芳基，它們任選地被r5取代； U、L2和L3獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳 基、亞雜環芳基或[-R4-K-R4_]n，它們各自是未取代的或被R 5取代； 各個 K 為 0、S、SO、S02、CO、C02 或 CONR3 ; 各個r4為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳 基； 各個r5獨立地為滷素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr 6、-sor6、-so2r6、-co2r 6、螢光部分、放射 性同位素或治療劑； 各個R6獨立地為-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、螢光部分、放 射性同位素或治療劑； R7為-H、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、環燒基、雜燒基、環燒基燒基、雜環燒基、環芳基或 雜環芳基，它們任選地被R5取代，或是與D殘基形成的環狀結構的一部分； R8為_H、燒基、稀基、塊基、芳基燒基、環燒基、雜燒基、環燒基燒基、雜環燒基、環芳基或 雜環芳基，它們任選地被R5取代，或是與E殘基形成的環狀結構的一部分； v 為 1-1000 的整數，例如 1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20 或 1-10 ; w 為 3-1000 的整數，例如 3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20 或 3-10 ;且 η為1-5的整數。
12. 如權利要求1、2、4、6、7、8或11所述的擬肽大環化合物，其中Xaa5為Glu或其氨基 酸類似物。
13. 如權利要求12所述的擬肽大環化合物，其中Xaa5為Glu或其胺基酸類似物，並且 其中該擬肽大環化合物相對於其中Xaa 5為Ala的對應擬肽大環化合物具有改善的性質，如 改善的結合親和力、改善的溶解度、改善的細胞效力、改善的螺旋度、改善的細胞透性、改善 的體內或體外抗腫瘤效力，或改善的凋亡誘導。
14. 如權利要求1-13中任一項所述的擬肽大環化合物，其中該擬肽大環化合物相對於 其中w為0、1或2的對應擬肽大環化合物具有改善的對MDM2或MDMX的結合親和力。
15. 如權利要求1-13中任一項所述的擬肽大環化合物，其中該擬肽大環化合物相對於 其中w為0、1或2的對應擬肽大環化合物具有降低的MDMX結合親和力與MDM2結合親和力 之比。
16. 如權利要求1-13中任一項所述的擬肽大環化合物，其中該擬肽大環化合物相對於 其中w為0、1或2的對應擬肽大環化合物具有改善的針對p53陽性腫瘤細胞系的體外抗腫 瘤效力。
17. 如權利要求1-13中任一項所述的擬肽大環化合物，其中該擬肽大環化合物相對於 其中w為0、1或2的對應擬肽大環化合物在p53陽性腫瘤細胞系中顯示出改善的體外凋亡 誘導。
18. 如權利要求1-13中任一項所述的擬肽大環化合物，其中該擬肽大環化合物相對於 其中w為0、1或2的對應擬肽大環化合物具有改善的針對p53陽性腫瘤細胞系與針對p53 陰性或突變腫瘤細胞系的體外抗腫瘤效力比。
19. 如權利要求1-13中任一項所述的擬肽大環化合物，其中該擬肽大環化合物相對於 其中w為0、1或2的對應擬肽大環化合物具有改善的針對p53陽性腫瘤的體內抗腫瘤效力。
20. 如權利要求1-13中任一項所述的擬肽大環化合物，其中該擬肽大環化合物相對於 其中w為0、1或2的對應擬肽大環化合物在p53陽性腫瘤中具有改善的體內凋亡誘導。
21. 如權利要求1-13中任一項所述的擬肽大環化合物，其中該擬肽大環化合物相對於 其中w為0、1或2的對應擬肽大環化合物具有改善的細胞透性。
22. 如權利要求1-13中任一項所述的擬肽大環化合物，其中該擬肽大環化合物相對於 其中W為0、1或2的對應擬肽大環化合物具有改善的溶解度。
23. 如任一前述權利要求所述的擬肽大環化合物，其中各個E獨立地為選自Ala (丙氨 酸）、D-Ala(D_丙氨酸）、Aib(a-氨基異丁酸）、Sar(N_甲基甘氨酸）和Ser (絲氨酸）的 胺基酸。
24. 如任一前述權利要求所述的擬肽大環化合物，其中[D]vS-LeUl-Thr2。
25. 如權利要求12-24中任一項所述的擬肽大環化合物，其中w為3-10。
26. 如權利要求25所述的擬肽大環化合物，其中w為3-6。
27. 如權利要求25所述的擬肽大環化合物，其中w為6-10。
28. 如權利要求27所述的擬肽大環化合物，其中w為6。
29. 如權利要求12-24中任一項所述的擬肽大環化合物，其中v為1-10。
30. 如權利要求24所述的擬肽大環化合物，其中v為2-10。
31. 如權利要求25所述的擬肽大環化合物，其中v為2-5。
32. 如權利要求26所述的擬肽大環化合物，其中v為2。
33. 如權利要求1-24中任一項所述的擬肽大環化合物，其中w為3-1000,例如3-500、 3-200、3-100、3-50、3-30、3-20 或 3-10。
34. 如任一前述權利要求所述的擬肽大環化合物，其中該擬肽大環化合物不是表5、表 7、表7a或表7b的大環化合物。
35. 如任一前述權利要求所述的擬肽大環化合物，其中各個E是Ser或Ala或其類似 物。
36. 如任一前述權利要求所述的擬肽大環化合物，其包含至少一種為胺基酸類似物的 胺基酸。
37. -種治療受試者的癌症的方法，其包括向該受試者施用如任一前述權利要求所述 的擬肽大環化合物。
38. -種調節受試者中的p53和/或MDM2和/或MDMX活性的方法，其包括向該受試者 施用如任一前述權利要求所述的擬肽大環化合物。
39. -種拮抗受試者中的p53與MDM2之間和/或p53與MDMX蛋白之間的相互作用的 方法，其包括向該受試者施用如任一前述權利要求所述的擬肽大環化合物。
【文檔編號】A61K38/12GK104144695SQ201380009773
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年2月14日 優先權日:2012年2月15日
【發明者】V·格拉維斯, C·R·康利, S·P·倫蒂尼 申請人:愛勒讓治療公司