一種地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑的製備方法

2023-05-10 20:26:11

專利名稱：：一種地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑的製備方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥
技術領域：
，具體地說，涉及一種地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑的製備方法。
背景技術：
：地塞米松磷酸鈉為腎上腺皮質激素類藥物，主要用於過敏性與自身免疫性炎症性疾病，多用於結締組織病、活動性風溼病、類風溼性關節炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、潰瘍性結腸炎、急性白血病等，也用於某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。地塞米松磷酸鈉的化學名稱為16a-甲基-liP，17a，21-三羥基-9a-氟孕甾_1，4-二烯-3，20-二酮_21-磷酸酯二鈉鹽，分子式為(:221128化208，分子量為516.41。地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑是在地塞米松磷酸鈉中加入適宜賦形劑製成的無菌凍幹品，為白色或類白色的凍幹塊狀或粉狀物，通常有2mg及5mg兩種規格(按地塞米松磷酸鈉計)。其生產流程為藥液配製_灌裝半加塞_冷凍乾燥_壓塞軋蓋_目檢_包裝。目前，地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑的製備方法有以下兩種方法一(1)配製藥液將凍乾粉支持劑和抗氧化劑溶解於總配製量70%的已通氮氣的注射用水中，調節pH為8.08.4，加入地塞米松磷酸鈉，並用注射用水補足餘量，攪拌溶解，加入0.5%(重量體積比)活性炭，室溫攪拌30min，過濾除炭，再用0.22ym微孔濾膜過濾後備用。(2)冷凍乾燥取上述精濾液，按每瓶5mL(2mg規格)分裝於lOmL管制瓶中，管制瓶置於冷凍乾燥機中，於-45t:保溫5h，進行預凍；然後開啟冷凝器，調節真空度至20Pa以下，逐漸升高板層溫度至_5°C，保溫1012h，然後繼續升溫lh至Ot:保溫3h，當製品溫度與板層溫度接近時，繼續升高板層溫度lh至3(TC並保溫4h以上，當製品溫度與板層溫度再次接近時結束凍幹，壓塞軋蓋、包裝。總凍幹時間在25h以上。方法二(1)配製藥液將稱定的乳糖、右旋糖苷加入適量注射用水中，攪拌至完全溶解，加入地塞米松磷酸鈉，完全溶解後，加入0.3%(重量體積比)的活性炭，煮沸30min，過濾除炭，加入全量體積50%的注射用水，調節pH至7.58.5，用注射用水補足餘量，經除菌濾器過濾至貯罐，製成半成品。(2)冷凍乾燥將上述半成品按每瓶2mL分裝於7mL管制瓶中，凍幹，軋蓋，包裝。總凍幹時間26h以上。但是，上述兩種方法的缺點在於(l)在配製藥液過程中，由於在原料及輔料全部溶解後再加入活性炭，因此在活性炭去除內毒素的同時，也會吸附少量地塞米松磷酸鈉，從而使地塞米松磷酸鈉的含量下降約5.0%8.0%;(2)在將藥液分裝入管制瓶時，由於通常選用的7mL或10mL管制瓶的底面積較大，在使用相同凍幹機時，單批產量較小，生產成本高；(3)地塞米松磷酸鈉的水溶液較乾粉的穩定性差，由於地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑在生產過程中，需要先溶解成水溶液，因此凍幹時間越長，地塞米松磷酸鈉處於非乾燥狀態的時間越長，產品質量越不穩定，而現有方法凍幹時間超過25h，並且能耗大，生產成本高。為了解決上述問題，本發明的一種地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑改進了配製藥液的工序及凍幹工藝，縮短了凍幹時間，有利於提高產品質量和節能降耗。
發明內容本發明的目的在於提供一種地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑的製備方法。為了實現本發明的目的，本發明的地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑的製備方法，包括如下步驟1)配製藥液將甘露醇溶於注射用水中，加入活性炭，煮沸1530min後，過濾除炭；加入注射用水、地塞米松磷酸鈉，使其完全溶解；調節pH為7.08.5，然後用注射用水補足餘量，使得地塞米松磷酸鈉的濃度為25g/L，過濾除菌，配製成藥液；2)預凍預先將冷凍乾燥機的冷凝器溫度降至-40°C以下，將步驟1)的藥液分裝入管制瓶中，放入冷凍乾燥機；在12h內調節板層溫度至_35°〇以下，冷凍2h;3)—次乾燥調節冷凍乾燥機的真空度至20Pa以下，在lh內將板層溫度升高至46。C，保溫45h;4)二次乾燥調節真空度在1020Pa，在lh內將板層溫度升溫至1416。C，保溫2h;然後在lh內繼續將板層溫度升至384(TC，保溫45h;其中，步驟l)中地塞米松磷酸鈉與甘露醇的重量比為25:2080。所述活性炭的加入量為按總體積1.02.Og/L。步驟2)中所述管制瓶優選為2mL管制瓶，每瓶裝lmL(25mg規格)藥液。特別地，本發明的冷凍乾燥總時間為1619h。在凍乾結束後，液壓加塞、軋蓋、包裝。本發明通過對製備藥液的工序以及冷凍乾燥工藝的改進，其有益效果有(l)注射劑生產工藝中，在保證產品質量的前提下，輔料選用越少越好，本發明的地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑的製備方法，僅選用甘露醇一種輔料做凍幹賦形劑，既可以使地塞米松磷酸鈉在凍幹過程中容易成形，又可保證產品的質量；(2)在配製藥液的過程中，在甘露醇溶液經活性炭處理後，再加入地塞米松磷酸鈉，避免了地塞米松磷酸鈉因活性炭吸附引起的含量降低問題；(3)優選使用2mL管制瓶作為分裝容器，其與7mL或10mL管制瓶相比，在使用相同的凍幹機時，單批產量可提高一倍，從而降低了生產成本；(4)在凍幹過程中，提高了預凍速度，能快速地將藥液凍結至共晶點以下，同時縮短了凍幹時間，將凍幹時間從25h以上縮短至1619h，從而進一步提高了地塞米松磷酸鈉的穩定性，同時節省能耗，降低能耗26%38%;同時由於縮短了凍幹時間，在不增加硬體投入的情況下，能提高生產產能26%38%，節能增產。本發明的優點在於，本發明的地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑的製備方法，不影響地塞米松磷酸鈉的含量，並且能夠提高單批產量，同時縮短了凍幹時間，從而提高了產品穩定性，並且節能增產，降低了生產成本。具體實施例方式以下實施例用來進一步說明本發明，但不用來限制本發明。4實施例1地塞米松磷酸鈉20g甘露醇800g注射用水補加至10L(1)配製藥液定量稱取800g甘露醇，加入6L注射用水，攪拌至完全溶解，按全量體積加入2.0g/L的活性炭，煮沸30min後，過濾除炭；加入2L注射用水、20g地塞米松磷酸鈉，使其完全溶解，測得藥液pH值為8.12，補加注射用水至IOL，經O.22iim微孔濾膜的除菌濾器過濾至貯罐，配製成藥液，備用；(2)冷凍乾燥將冷凍乾燥機(FCM50D型)的冷凝器溫度預降至_40°C以下，將上述藥液按每瓶lmL(2mg規格)分裝於2mL管制瓶中，放入冷凍乾燥機製品室板層，在lh內將板層溫度降低至-35t:以下，保持低溫狀態2h，進行預凍；開啟真空泵，調節冷凍乾燥機的真空度至20Pa以下，在lh內將板層溫度升至5t:，保溫5h，進行一次乾燥；然後控制真空度在1020Pa，在lh內將板層溫度升至15t:，保溫2h，然後再繼續升溫lh至板層溫度為39°C，保溫5h。(凍幹總時間為18h)。(3)凍乾結束後，進行液壓加塞，軋蓋、包裝。產品全項檢測結果如表1所示。表1產品全項檢測結果tableseeoriginaldocumentpage5實施例2地塞米松磷酸鈉50g甘露醇200g注射用水補加至10L(1)配製藥液定量稱取200g甘露醇，加入3L注射用水，攪拌至完全溶解，按全量體積加入1.0g/L的活性炭，煮沸15min後，過濾除炭；加入5L注射用水，50g地塞米松磷酸鈉，使其完全溶解，測得藥液pH值為8.02，補加注射用水至IOL，經0.22m微孔濾膜的除菌濾器過濾至貯罐，配製成藥液，備用；(2)冷凍乾燥將冷凍乾燥機(FCM50D型)的冷凝器溫度預降至_40°C以下，將上述藥液按每瓶lmL(5mg規格)分裝於2mL管制瓶中，放入冷凍乾燥機製品室板層，在lh內將板層溫度降低至-35t:以下，保持低溫狀態2h，進行預凍；開啟真空泵，調節冷凍乾燥機的真空度至20Pa以下，在lh內將板層溫度升至5t:，保溫4h，進行一次乾燥；然後控制真空度在1020Pa，在lh內將板層溫度升至15t:，保溫2h，然後再繼續升溫lh至板層溫度為38。C，保溫4h。(凍幹總時間為16h)。(3)凍乾結束後，進行液壓加塞，軋蓋、包裝。產品全項檢測結果如表2所示。表2產品全項檢測結果tableseeoriginaldocumentpage6實施例3地塞米松磷酸鈉20g甘露醇600g注射用水補加至10L(1)配製藥液定量稱取600g甘露醇，加入5L注射用水，攪拌至完全溶解，按全量體積加入2.Og/L的活性炭，煮沸20min後，過濾除炭；加入3L注射用水、50g地塞米松磷酸鈉，使其完全溶解，測得藥液pH值為8.06，補加注射用水至10L，經0.22m微孔濾膜的除菌濾器過濾至貯罐，配製成藥液，備用；(2)冷凍乾燥將冷凍乾燥機(FCM50D型)的冷凝器溫度預降至_40°C以下，將上述藥液按每瓶lmL(2mg規格)分裝於2mL管制瓶中，放入冷凍乾燥機製品室板層，在lh內將板層溫度降低至-35t:以下，保持低溫狀態2h，進行預凍；開啟真空泵，調節冷凍乾燥機的真空度至20Pa以下，在lh內將板層溫度升至5t:，保溫4h，進行一次乾燥；然後控制真空度在1020Pa，在lh內將板層溫度升至15t:，保溫2h，然後再繼續升溫lh至板層溫度為39°C，保溫5h。(凍幹總時間為17h)。(3)凍乾結束後，進行液壓加塞，軋蓋、包裝。產品全項檢測結果如表3所示。表3產品全項檢測結果檢測項目標準規定檢驗結果性狀白色或類白色凍幹品符合規定鑑別藥品標準YBH24032005符合規定含量應為標示量的90.0110.0%99.42%pH值7.08.58.06乾燥失重《5.0%0.8%可見異物藥品標準YBH24032005符合規定不溶性微粒藥品標準YBH24032005符合規定無菌藥品標準YBH24032005符合規定熱源藥品標準YBH24032005符合規定溶液澄清度藥品標準YBH24032005符合規定以下通過穩定性試驗來進一步說明本發明。實驗例1穩定性加速試驗按照實施例1、2及3的方法各製備l批共製備3批地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑，進行加速試驗，即將製成的地塞米松磷酸鈉凍幹製劑置40士2t:的恆溫箱中，分別於0、1、3、6個月檢查性狀、pH值、乾燥失重、含量四個考察項目，根據藥品標準WS1-(X-016)2006Z進行檢測，結果如表4所示。從表5可以看出，按現有方法製得的樣品雖符合國家藥品標準但含量、乾燥失重指標變化明顯，從投料到製成產品，含量降低已超過6.0%，乾燥失重則達到3.0%以上，6個月加速試驗後，含量降低已超過8.0%，乾燥失重則達到4.0%以上，而採用本發明方法製備的樣品穩定性較好，含量、乾燥失重指標變化小，從投料到製成產品，含量降低不超過1.0%，乾燥失重則不到1.0%，6個月加速試驗後，含量降低不超過2.0%，乾燥失重則不到2.0%。雖然，上文中通過一般性說明具體實施方式以及穩定性試驗對本發明做了詳盡的描述，但應當指出，對於本
技術領域：
的普通技術人員來說，在不脫離本發明技術原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護範圍。權利要求一種地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟1)配製藥液將甘露醇溶於注射用水中，加入活性炭，煮沸15～30min後，過濾除炭；加入注射用水、地塞米松磷酸鈉，使其完全溶解；調節pH至7.0～8.5，然後用注射用水補足餘量，過濾除菌，配製成半成品藥液；2)預凍預先將冷凝器溫度降至-40℃以下，將步驟1)的藥液分裝入管制瓶中，放入冷凍乾燥機；在1～2h內降低板層溫度至-35℃以下，冷凍2h；3)一次冷凍乾燥開啟真空泵，調節冷凍乾燥機的真空度在20Pa以下，1h內將板層溫度升至4～6℃，保溫4～5h；4)二次冷凍乾燥保持真空度在10～20Pa，1h內將板層溫度升至14～16℃，保溫2h；然後在1h內繼續升溫至板層溫度為38～40℃，保溫4～5h。2.根據權利要求l所述的製備方法，其特徵在於，步驟l)中地塞米松磷酸鈉與甘露醇的重量比為25:2080。3.根據權利要求l所述的製備方法，其特徵在於，步驟l)中所述活性炭的加入量為按總體積1.02.Og/L。4.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，冷凍乾燥的總時間為1619h。5.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟2)中所述管制瓶為2mL管制瓶，每瓶裝lmL。全文摘要本發明提供了一種地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑的製備方法，包括如下步驟將甘露醇溶解後，加入活性炭，煮沸後過濾，加入地塞米松磷酸鈉，配製成藥液；藥液經預凍、一次冷凍乾燥、二次冷凍乾燥；然後液壓加塞、軋蓋、包裝。本發明的優點在於，本發明改進了配製藥液及冷凍乾燥工藝，不影響地塞米松磷酸鈉的含量，並且能夠提高單批產量，同時縮短了凍幹時間，提高了產品穩定性，並且節能增產，降低生產成本。文檔編號A61P31/00GK101703484SQ200910250340公開日2010年5月12日申請日期2009年12月4日優先權日2009年12月4日發明者劉永宏,尹雙青申請人:蚌埠豐原塗山製藥有限公司