索法地爾晶型、製備方法及包含索法地爾晶體的無菌粉末的製作方法
2023-05-02 20:30:51 1
專利名稱：索法地爾晶型、製備方法及包含索法地爾晶體的無菌粉末的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種化合物晶型及其製備方法，特別涉及索法地爾的晶型、製備方法以及包含索法地爾的晶體的無菌粉末。
背景技術：
索法地爾(Salfaprodil)，化學名為2-羥基-5_[[2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)節基]氨基]苯甲酸鉀，英文名Potassium 2 -hydroxy-5- (2,3, 5,6-tetraf luoro-4-trifluoromethyl-benzylamino)benzoate,其結構式如下所不索法地爾是一種中等強度的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，也是一種強力的抗氧化劑，具備雙重神經保護作用，可同時阻斷NMDA受體介導的興奮毒性和機體的氧化應激反應，其保護神經功能的效果可持續超過28天，提供了廣泛的神經保護作用，擴大了治療時間窗。CN1309703C公開了索法地爾可用於治療腦血管和神經系統疾病和症狀中的常規或病理性神經性疾病。具體而言，索法地爾用於預防和治療血栓栓塞、缺血性中風、出血性中風、腦血管痙攣、腦老化、外傷性腦損傷、外傷性脊髓損傷、心搏停止、動脈低血壓、低血糖症、缺氧症和組織缺氧。索法地爾還可以有效地用於緩解神經變性疾病，如亨廷頓症、阿爾茨海默氏症、老年痴呆、小腦退化症、肌萎縮性脊髓側索硬化、帕金森症、唐氏綜合症、癲癇、多發梗塞性痴呆和腦炎。
發明內容
本發明提供了索法地爾晶型I及其製備方法。索法地爾晶型I，晶體學數據如下
權利要求
1.索法地爾晶型I，其特徵在於所述晶型I為三斜晶系，空間群為Pl⑴，晶胞參m a =7.5286 (13) A,b = 7.5754 (12) A,c = 28.2018 (13)Α, α = 82.54(1)。，β =83. 48(1)° , y = 84. 16(2)° ,Z = 2，晶胞體積 γ=1578(2) A3。
2.如權利要求I所述的索法地爾晶型I的製備方法，其特徵在於包括反溶劑溶析結晶法、冷卻結晶法或蒸髮結晶法。
3.如權利要求2所述的索法地爾晶型I的製備方法，其特徵在於所述的反溶劑溶析結晶法是將索法地爾溶於良溶劑中，形成索法地爾溶液；將該溶液與反溶劑混合，形成索法地爾晶型I沉澱；過濾、乾燥得到索法地爾晶型I。
4.如權利要求3所述的索法地爾晶型I的製備方法，其特徵在於所述的良溶劑為索法地爾溶解度大於等於10mg/mL的溶劑，所述的反溶劑為索法地爾溶解度小於10mg/mL的溶劑。
5.如權利要求3或4所述的索法地爾晶型I的製備方法，其特徵在於所述的良溶劑為二甲基甲醯胺、二甲亞碸、水、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃中的一種或幾種；所述的反溶劑為己烷、甲苯、甲基叔丁基醚、氯仿、二氯甲烷、1，4_ 二氧六環、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、異丁醇、異丙醇、正丁醇、乙腈中的一種或幾種。
6.如權利要求2所述的索法地爾晶型I的製備方法，其特徵在於所述的冷卻結晶法是將索法地爾溶於甲醇或乙醇中，回流溶清，攪拌降溫析晶，過濾，乾燥得到索法地爾晶型
7.如權利要求2所述的索法地爾晶型I的製備方法，其特徵在於所述的蒸髮結晶法是將索法地爾溶於溶劑中，溶清後蒸發溶劑至幹，得到索法地爾晶型I。
8.如權利要求7所述的索法地爾晶型I的製備方法，其特徵在於所述的溶劑為乙腈、水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮、異丙醇、4-甲基-2-戊酮、二氧六環中的一種或幾種。
9.一種含索法地爾晶型I的無菌粉末，其特徵在於是索法地爾晶型I和無定形索法地爾的混合物。
10.如權利要求9所述的含索法地爾晶型I的無菌粉末的製備方法，其特徵在於採用冷凍乾燥法得到。
11.索法地爾晶型II，其特徵在於所述晶型II為單斜晶系，空間群為P2/c(13)，晶胞參數a = 29.6080 (7) A,b = 7.3204 (7) A,c = 7.4624 (8)Α, α =90.0。， β =96.64(8)。, γ =90.0。，Z = 2,晶胞體積V=1607 (I) A3。
12.如權利要求11所述的索法地爾晶型II的製備方法，其特徵在於將索法地爾溶於水，攪拌升溫，溶清後減壓條件下濃縮至幹，得到索法地爾晶型II。
13.一種含索法地爾晶型II的無菌粉末，其特徵在於是索法地爾晶型II和無定形索法地爾的混合物。
14.如權利要求13所述的含索法地爾晶型II的無菌粉末的製備方法，其特徵在於通過噴霧乾燥法得到。
全文摘要
本發明公開了一種索法地爾晶型I，為三斜晶體系，空間群為P1(1)，晶胞參數α＝82.54(1)°，β＝83.48(1)°，γ＝84.16(2)°，Z＝2，晶胞體積通過反溶劑溶析結晶法、冷卻結晶法、蒸髮結晶法得到。本發明還公開一種索法地爾晶型II，為單斜晶系，空間群為P2/c(13)，晶胞參數α＝90.0°，β＝96.64(8)°，γ＝90.0°，Z＝2，晶胞體積通過將索法地爾溶於水，攪拌升溫，溶清後減壓下濃縮至幹得到。本發明還公開了由索法地爾晶型I或晶型II和無定形索法地爾的混合物組成的無菌粉末及其製備方法。該無菌粉末用於人或動物腦卒中或心肌梗塞的治療。
文檔編號A61K9/19GK102617383SQ20121007313
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月20日 優先權日2012年3月20日
發明者盧鑫, 吳瑜亮, 張國慶, 張擁軍, 徐新良, 徐江洋, 皋海濤, 範江濤, 齊雪飛 申請人:橫店集團家園化工有限公司