一種雙金連的藥物組合物、一種雙金連的霧化吸入用溶液及其製備方法和用途與流程

2023-05-02 18:32:31 2

本發明屬於醫藥領域，本發明涉及一種雙金連的藥物組合物、一種雙金連的霧化吸入用溶液及其製備方法和用途。
背景技術：
：呼吸道感染、肺炎是呼吸系統的常見病。中國專利：011382457、公告號cn1150931c，涉及一種用於治療感冒、流感的雙金蓮口服液及其製備方法，配方由金銀花、連翹、黃芩、金蓮花、柴胡五味藥組成，具有辛涼解表，清熱解毒的功效，用於外感風邪感冒引起的發熱、疼痛、咳嗽等病症，可用於治療呼吸道與肺部感染、扁桃體炎、咽炎、病毒性肺炎以及流行性感冒，但該專利所述的雙金蓮口服液仍存在一些問題，例如，用藥量大、對病毒性肺炎的抑制率低等。技術實現要素：本發明的目的是提供一種雙金連的藥物組合物，所述雙金連的藥物組合物在治療呼吸道感染、肺炎方面具有預料不到的技術效果。本發明還提供一種雙金連的霧化吸入用溶液及其製備方法和用途，所述雙金連的霧化吸入用溶液能直接到達作用部位，避免了首過效應，藥物用量少，起效快，不良反應少，在治療呼吸道感染、肺炎方面具有更為顯著的效果。為了實現以上目的，本發明提供以下技術方案：本發明提供一種雙金連的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包括41～45重量份的山銀花、5～9重量份的金蓮花、26～55重量份的黃芩、5～19重量份的連翹、5～14重量份的柴胡的有效成分提取物。可選地，上述藥物組合物由41～45重量份的山銀花、5～9重量份的金蓮花、26～55重量份的黃芩、5～19重量份的連翹、5～14重量份的柴胡的有效成分提取物組成。本發明還提供一種雙金連的霧化吸入用溶液，其特徵在於，所述霧化吸入用溶液包括上述的雙金連的藥物組合物以及霧化用原料，所述有效成分提取物的用量為所述霧化吸入用溶液總體積的10.2％～33.5％(v/v)。優選地，上述的雙金連的霧化吸入用溶液，其特徵在於，所述霧化用原料包括ph調節劑、矯味劑、滲透壓調節劑、注射用水；優選地：所述ph調節劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸氫鈉中的一種或一種以上的混合物；所述的矯味劑選自葡萄香精、薄荷香精、檸檬香精、甜橙香精、甜菊素、阿司帕坦或環拉酸鈉中的一種或一種以上的混合物；所述滲透壓調節劑為氯化鈉，所述滲透壓調節劑的用量為所述霧化吸入用溶液的0.5-0.8w/v％。優選地，上述的雙金連的霧化吸入用溶液，其特徵在於，所述霧化吸入用溶液的規格為3-20ml，其中連翹苷含量為0.15-0.6mg/ml，黃芩苷含量為2.0-20.0mg/ml；優選地，所述霧化吸入用溶液的規格為5-10ml，其中連翹苷含量為0.3-0.5mg/ml，黃芩苷含量為6.0-14.0mg/ml。本發明還提供一種製備上述雙金連的霧化吸入用溶液的方法，其特徵在於，所述方法包括以下工藝步驟：按配方取山銀花、金蓮花、黃芩、連翹、柴胡，提取，加入注射用水、ph調節劑，取上清液，加入矯味劑、滲透壓調節劑，製得所述霧化吸入用溶液；優選地，所述方法包括以下兩種方法：其中，方法一包括以下步驟：a、按配方，將山銀花、金蓮花、連翹、柴胡進行水提取、濃縮、醇沉、收醇，得提取物；b、按配方，將黃芩進行水煎煮、濃縮、調節ph、水洗、醇洗、靜置，得黃芩提取物；c、將步驟a、b所得提取物混合，加入注射用水，加熱，加入ph調節劑調節ph，取上清液，加入矯味劑、滲透壓調節劑，製得所述霧化吸入用溶液；方法二包括以下步驟：a、按配方，將山銀花、金蓮花、黃芩、連翹加水煎煮，過濾，樹脂吸附，醇洗，得提取物；b、按配方，將柴胡乾粉進行萃取，得柴胡揮髮油和柴胡藥渣；c、向步驟b所述柴胡藥渣中加入夾帶劑，萃取，回收乙醇，其中所述夾帶劑為55％-65％的乙醇水溶液；d、將步驟a、c的提取物合併，加入注射用水，加熱，加入ph調節劑調節ph，取上清液，過濾，得濾液，向步驟b的柴胡揮髮油中加入助溶劑後加入到濾液中，加入矯味劑、滲透壓調節劑，製得所述霧化吸入用溶液。優選地，上述的方法，其特徵在於，所述方法一包括以下工藝步驟：a、按配方，將山銀花、金蓮花、連翹、柴胡四味藥材超細粉碎並經＞300目的細篩過篩，入罐在溫度為50-60℃的水中浸泡1.5-2小時後，藥液經泵循環動態低溫提取，提取出的藥液再加溫度為50-60℃的水動態浸泡1.5-2小時後，合併煎煮、過濾；冷卻至50-60℃時，在真空條件下濃縮至相對密度為1.20-1.25後，再待藥液冷卻至35-40℃時緩緩加入乙醇，使含醇量達65-70％時進行充分攪拌，靜置12-14個小時後，取上清液，減壓回收乙醇至無醇味，得提取物，備用；b、將黃芩切片，加水煎煮三次，第一次1.5-2小時，第二、三次各1-1.5小時，合併煎煮液，過濾，濃縮濾液，並在75-85℃時加入鹽酸溶液調節ph值至1.0-2.0，保溫1-1.5小時，靜置12-14小時，吸去上清液，待沉澱後，用90-100℃水洗，當ph值至4時，再用90％-95％的乙醇洗至中性，靜置12-14小時，吸去上清液，離心甩幹，得黃芩提取物；c、將步驟a、b所得提取物混合，並加入需配製的霧化吸入用溶液總體積40％-50％的注射用水，加熱至沸，用ph調節劑調ph值至6.5-7.5，攪拌均勻後，按藥液濃配體積的0.1-0.2w/v％加入活性炭，攪拌80℃保溫30分鐘，在2～8℃的低溫條件下冷藏24-48小時；d、取步驟c的上清液，用0.45μm的鈦棒過濾器進行粗濾，得濾液，加入矯味劑適量，滲透壓調節劑氯化鈉0.3-1.0w/v％，補加注射用水至全量，攪拌10分鐘，再用0.22μm的鈦棒過濾器過濾，製得所述霧化吸入用溶液；優選地，所述方法一中：所述步驟a的提取物的量為所述霧化吸入用溶液總體積的10％～32％；所述步驟b工藝過程的黃芩提取物中黃芩苷含量為85-95％，所述黃芩提取物的用量為所述霧化吸入用溶液總體積0.2-1.5％。優選地，上述的方法，其特徵在於，所述方法二包括以下工藝步驟：a、將山銀花、金蓮花、黃芩、連翹四味藥加水煎煮2-3次，每次40-80分鐘，過濾，之後合併濾液、靜置12-14小時，取濾液上清液經預先處理過的無色澄明的大孔樹脂柱吸附，棄去清洗液，再用80％-85％的乙醇洗脫，當有黃色乙醇溶液流出時，開始收集洗脫液至不含黃芩苷為止，之後回收乙醇、濃縮至流浸膏備用；b、提取柴胡揮髮油：將柴胡乾粉投入萃取釜中，對萃取釜、解析釜i、解析釜ii、儲罐分別進行加熱或冷卻，當萃取釜溫度達30-35℃、解析釜i溫度達60-65℃、解析釜ii溫度達40-45℃時，開啟二氧化碳氣瓶對系統進行加壓，當萃取釜壓力達20-21mpa、解析釜i壓力達12-12.5mpa、解析釜ii壓力達6-6.5mpa時，關閉氣瓶，循環萃取3-5小時，二氧化碳流量為0.8-1kg/h，原料流量為10-20kg/h，保持恆溫恆壓，從解析釜i、ii出料口出原料，得到柴胡揮髮油和柴胡藥渣，濾過，備用；c、提取柴胡皂苷粗品：將步驟b所述柴胡藥渣以及夾帶劑投入萃取釜中，所述夾帶劑為55％-65％的乙醇，對萃取釜、解析釜i、解析釜ii、儲罐分別進行加熱或冷卻，當萃取釜溫度達60-65℃、解析釜i溫度達55-60℃、解析釜ii溫度達40-45℃時，開啟二氧化碳氣瓶對系統進行加壓，當萃取釜壓力達25-30mpa、解析釜i壓力達12-12.5mpa、解析釜ii壓力達6-6.5mpa時，關閉氣瓶，循環萃取3-5小時，二氧化碳流量為0.8-1kg/h，原料流量為10-20kg/h，保持恆溫恆壓，從解析釜i、ii出料口出原料，得到含有柴胡皂苷的乙醇液，回收乙醇備用；d、將步驟a、c中的提取物合併，加入需配製的霧化吸入用溶液總體積40％-50％的注射用水，加熱至沸，用ph調節劑調節ph值至6.5-7.5，攪拌均勻後，按藥液濃配體積的0.1-0.2w/v％加入活性炭，攪拌80℃保溫30分鐘，在2-8℃的低溫條件下冷藏8-12小時；e、取步驟d的上清液，用0.45μm的鈦棒過濾器進行粗濾後，將步驟b工藝過程中的柴胡揮髮油加適量助溶劑後加入，再加入矯味劑適量，滲透壓調節劑氯化鈉0.3-1.0w/v％，補加注射用水至全量，攪拌10分鐘，用0.22μm的鈦棒過濾，製得所述霧化吸入用溶液。優選地，上述的雙金連的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物還包括藥學上可接受的輔料；優選地，所述藥學上可接受的輔料選自預膠化澱粉、微晶纖維素、糊精、水溶性澱粉、倍他環糊精、硬脂酸鎂、聚維酮k30、羥丙纖維素、二氧化矽、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、檸檬酸、碳酸氫鈉、聚乙二醇、乙醇、香精、水中的一種或者一種以上；優選地，所述藥物組合物的劑型還包括合劑、片劑。本發明還提供一種製備上述的雙金連的藥物組合物的方法，其特徵在於，所述方法包括提取、濃縮、製劑；優選地，所述方法包括以下步驟：a、將山銀花、金蓮花、黃芩、連翹四味藥加水煎煮2-3次，每次40-80分鐘，過濾，合併濾液，濃縮得清膏；b、向a所得清膏中加入乙醇，靜置，濾取上清液，濃縮得收醇膏；c、柴胡採用水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，備用；d、將b所得收醇膏與c所得揮髮油以及輔料混合，製得所述藥物組合物。本發明還提供上述的雙金連的藥物組合物在製備治療上下呼吸道感染和肺炎的藥物中的用途。本發明還提供上述的雙金連的霧化吸入用溶液在製備治療上下呼吸道感染和肺炎的藥物中的用途。本發明中所述「w/v％」是指每100ml溶液中含有溶質1mg，例如所述滲透壓調節劑的用量為所述霧化吸入用溶液的0.5-0.8w/v％是指每100ml霧化吸入用溶液中含有0.5-0.8mg的滲透壓調節劑。本發明中所述「全量」是指待配製的霧化吸入用溶液的總量。本發明所述雙金連的霧化吸入用溶液用於治療上下呼吸道感染和肺炎。本發明所述雙金連的霧化吸入用溶液符合《中國藥典》2015年版的供霧化用的液體製劑的要求。本發明的有益效果如下：本發明的雙金連藥物組合物中採用的山銀花，與金銀花相比，與組方中其他藥材具有明顯突出的協同作用，所得到的產品在治療上下呼吸道感染和肺炎中具有預料不到的技術效果。本發明的雙金連霧化吸入用溶液，通過霧化器使藥物能直接到達作用部位——呼吸道、肺部等，可避免首過效應，減少藥物用量，並可達到高效和速效的目的，其良好的病人順應性，也是對於不方便通過口服給藥和血管給藥的兒童和成人患者的重要給藥途徑；與現有的雙金連合劑相比，在治療上下呼吸道感染和肺炎中具有更理想的治療效果；與採用金銀花為原料之一相比，本發明原料中採用的山銀花與組方中其他藥材具有明顯突出的協同作用，所得到的產品在治療上下呼吸道感染和肺炎中具有預料不到的技術效果。附圖說明圖1是本發明試驗例2中實施例2的雙金連的霧化吸入用溶液在ngi各部位的沉積圖，縱坐標為沉積量(％)。具體實施方式以下結合附圖對本發明的具體實施方式進行詳細說明。應當理解的是，此處所描述的具體實施方式僅用於示例性說明本發明，並不用於限制本發明。實施例1雙金連的藥物組合物及雙金連的霧化吸入用溶液的製備方法如下：a、按重量比將山銀花42％、金蓮花8％、連翹14％、柴胡10％四味藥材超細粉碎並經＞300目的細篩過篩，放入溫度為60℃的水中浸泡2小時後，藥液經泵循環動態提取，提取出的藥液再加溫度為60℃的水動態浸泡1.5小時後合併煎煮、過濾，冷卻至60℃時在真空條件下濃縮至相對密度為1.20(80℃條件下測)後，再待藥液冷卻至40℃時緩緩加入乙醇，使含醇量達70％時進行充分攪拌，靜置12個小時後，取上清液，減壓回收乙醇至無醇味，得收醇膏(相對密度1.10，佔待製備的霧化用溶液總體積15％，(v/v))，備用；b、黃芩26％，切片，加水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1小時，合併煎煮液、過濾、濃縮濾液，並在80℃時加入鹽酸溶液、調節ph值至1.5，保溫1小時，靜置12小時，吸去上清液，待沉澱後，用100℃水洗，當ph值至4時，再用95％的乙醇洗至中性，靜置12小時，吸去上清液，沉澱物離心甩幹後，得黃芩提取物(佔待製備的霧化用溶液總體積0.7％，(v/v))，備用；c、將b加入a中，加入配製總體積40％的注射用水，加熱至沸，用20％(w/w)的氫氧化鈉溶液調節ph值至6.8，繼續加熱煮沸，按藥液濃配體積加入0.1w/v％的活性炭，攪拌80℃保溫30分鐘，在4℃的低溫條件下冷藏36小時；d、取c工藝的上清液，用0.45μm的鈦棒過濾器進行粗濾得濾液(雙金連的藥物組合物)，加入矯味劑甜橙香精(0.05％，v/v)，滲透壓調節劑氯化鈉0.6w/v％，補加注射用水至全量，攪拌10分鐘，再用0.22μm的鈦棒過濾；e、濾液半成品檢查(ph值應在6.0-6.8，相對密度1.02-1.05)合格，可見異物合格後，灌封於5ml棕色玻璃瓶中，滅菌、檢漏、燈檢、抽樣全檢後即為成品。f、採用高效液相色譜法檢測(按中國藥典一部雙黃連口服液項下含量測定方法)，成品中含連翹苷0.35mg/ml，含黃芩苷10mg/ml。試驗例1：實施例1製得的雙金連的霧化吸入用溶液的霧化性能測定(1)殘留體積和霧化速率採用ne-u22型歐姆龍霧化器(壓縮空氣霧化)，取5ml雙金連的霧化吸入用溶液，置已稱重的霧化器中，精密稱定後開始霧化至無霧釋出，並再次精密稱定，記錄霧化時間，計算殘留體積[殘留體積＝(霧化後重量-霧化器重量)/(霧化前重量-霧化器重量)×5ml]和霧化速率。(2)輸出藥量將上霧出藥物接收到含純水的接收瓶中並定容至10ml，取樣測定輸出藥量(輸出藥量＝霧出藥量/初始藥量×100％)結果：5ml本實施例雙金連的霧化吸入用溶液的平均霧化時間為(8.24±0.05)min，平均殘留體積為(70±6)μl，霧化速率為(0.60±0.005)ml/min，輸出藥量為(94±0.05)％(n＝3)。由此可以看出本發明雙金連的霧化吸入用溶液的霧化性能好，殘留體積小，95％的藥物被霧化輸出。實施例2雙金連的藥物組合物及雙金連的霧化吸入用溶液的製備方法如下：a、按重量比將山銀花45％、金蓮花5％、黃芩30％、連翹10％四味藥加水煎煮2次，每次60分鐘，過濾，之後合併濾液、靜置12小時；取濾液上清液經預先處理過的無色澄明的大孔樹脂柱吸附(流速5ml/min)，棄去清洗液，再用85％的乙醇洗脫，當有黃色乙醇溶液流出時，開始收集洗脫液至不含黃芩苷為止；之後回收乙醇、濃縮至流浸膏(相對密度1.10，佔待製備的霧化吸入用溶液總體積8％，(v/v))備用；b、提取柴胡揮髮油：將柴胡10％(按重量比)乾粉投入萃取釜中，對萃取釜、解析釜i、解析釜ii、儲罐分別進行加熱或冷卻，當萃取釜溫度達30℃、解析釜i溫度達65℃、解析釜ii溫度達40℃時，開啟二氧化碳氣瓶對系統進行加壓，當萃取釜壓力達20mpa、解析釜i壓力達12mpa、解析釜ii壓力達6mpa時，關閉氣瓶，循環萃取4小時，二氧化碳流量為1kg/h，原料流量為10-20kg/h，保持恆溫恆壓；萃取結束後，從解析釜i、ii出料口出原料，得到柴胡揮髮油(佔待製備霧化吸入用溶液總體積0.03％，(v/v))和柴胡藥渣；c、提取柴胡皂苷粗品：將步驟b的柴胡藥渣以及夾帶劑投入萃取釜中，夾帶劑為60％的乙醇，對萃取釜、解析釜i、解析釜ii、儲罐分別進行加熱或冷卻，當萃取釜溫度達65℃、解析釜i溫度達55℃、解析釜ii溫度達43℃時，開啟二氧化碳氣瓶對系統進行加壓，當萃取釜壓力達30mpa、解析釜i壓力達12mpa、解析釜ii壓力達6mpa時，關閉氣瓶，循環萃取3小時，二氧化碳流量為1kg/h，原料流量為10-20kg/h，保持恆溫恆壓；萃取結束後，從解析釜i、ii出料口出原料，得到含有柴胡皂苷的乙醇液，回收乙醇得柴胡皂苷粗品(佔待製備的霧化吸入用溶液總體積0.2％，(v/v))備用；d、將a、c工藝過程中的提取物合併，加入配製總體積50％的注射用水，加熱至沸，用20％(w/w)的氫氧化鈉溶液調節ph值至7.0，攪拌均勻後，按藥液濃配體積加入0.1％(w/v)的活性炭，攪拌80℃保溫30分鐘；在2℃的低溫條件下冷藏12小時；e、取d工藝的上清液，用0.45μm的鈦棒過濾器進行粗濾後，將b工藝過程中的柴胡揮髮油加適量助溶劑後加入，製得雙金連的藥物組合物，再加入矯味劑薄荷香精(0.03％，v/v)，滲透壓調節劑氯化鈉0.8％(w/v)，加注射用水至全量，攪拌10分鐘，用0.22μm的鈦棒過濾；f、濾液半成品檢查(ph值應在6.8，相對密度1.02)合格，可見異物合格後，灌封於10ml棕色玻璃瓶中，滅菌、檢漏、燈檢、抽樣全檢後即為成品。g、採用高效液相色譜法檢測(按中國藥典一部雙黃連口服液項下含量測定方法)，成品中含連翹苷0.45mg/ml，含黃芩苷12mg/ml。試驗例2：實施例2製得的雙金連的霧化吸入用溶液的空氣動力學粒徑分布評價照《中國藥典》2015年版四部0951裝置3(ngi)測定實施例2製得的雙金連的霧化吸入用溶液的空氣動力學粒徑分布，裝配微孔收集器(moc)和內部過濾器，不加預分離器，氣流流速為15l/min；每次測2倍劑量，測3次，計算得藥物回收率為75％～125％。沉積於儀器各部位(霧化器、導入口、7級收集杯，內部過濾器和moc)的藥物用純水淋洗回收，定容，hplc法測定黃芩苷的含量，計算折合得各部位的沉積藥量。以有效切割粒徑的對數為橫坐標，藥物累積沉積百分數為縱坐標作圖，累積沉積百分數為50％時對應的空氣動力學粒徑即為mmad；沉積累積百分數為85％時對應的空氣動力學粒徑與mmad的比值為gsd；空氣動力學粒徑小於5μm的累積沉積藥量佔輸出藥量的百分比為fpf<5μm結果見表1和圖1。表1.ngi測定的空氣動力學粒徑(n＝3)樣品mmad/μmgsdfpf<5μm/％雙金連霧化吸入用溶液3.13±0.033.37±0.2569.72±3.26影響霧化吸入用溶液劑療效的因素有很多，其中重要因素之一為藥物微粒的空氣動力學粒徑大小分布，藥物微粒的空氣動力學粒徑大小分布能直接影響藥物在呼吸道及肺部的沉積，是影響霧化吸入用溶液劑有效性的關鍵因素，一般粒徑小於5μm的微粒被認為優先達到肺部。由圖1和表1可看出，本發明的雙金連的霧化吸入用溶液的空氣動力學粒徑小於5μm的累積沉積藥量佔輸出藥量的百分比為69.72％，說明霧化後大部分微粒直徑小於5μm，可有效沉積於呼吸道、肺部，可用於治療呼吸道及肺部的感染。試驗例3：雙金連的霧化吸入用溶液的安全性研究(1)雙金連的霧化吸入用溶液的安全性考察：藥物：本發明的雙金連的霧化吸入用溶液(實施例2製得)動物：健康昆明種小鼠，體質量(20±2)g，40隻，雌雄各半實驗儀器：402ai型超聲波霧化器(江蘇魚躍醫療設備股份有限公司)，t500型電子天平(上海壘固儀器有限公司)。方法：採用霧化吸入給藥，觀察雙金連的霧化吸入用溶液的安全性。取小鼠40隻，雌雄各半，隨機分成兩組(空白對照組、雙金連霧化吸入樣品組)，禁食10h後稱重，分別霧化吸入雙金連(20毫升/次)，空白對照組採用同樣的方式霧化吸入蒸餾水，每次霧化30min，總計3次，兩次之間間隔6h，之後連續觀察14d。統計學方法：採用spss13.0軟體進行統計分析，計量數據均以表示，各組間差異採用t檢驗，以p＜0.05為組間差異有統計學意義。結果：雙金連霧化吸入用溶液吸入後，與空白對照組比較，動物的行為、進食、四肢活動、呼吸、大小便及體重增長等情況未見異常。給藥14d後動物的體重增長結果見表2。雙金連霧化吸入組動物體重增長與空白對照組比較，差異無統計學意義(p＞0.05)。表2雙金連霧化吸入後小鼠體重變化情況(n＝10)(2)雙金連霧化吸入用溶液對黏膜刺激性考察藥物：本發明的雙金連霧化吸入用溶液(實施例2製得)動物：sd大鼠實驗方法：參照《中藥、天然藥物刺激性和溶血性研究的技術指導原則》。取sd大鼠18隻，隨機分為正常對照、給藥高劑量(5倍雙金連霧化吸入用溶液)、低劑量(臨床濃度)3組，每組6隻。高、低劑量組大鼠雙側鼻孔以移液器定量滴入100μl相應藥物，同時雙側口腔以移液器定量滴入100μl相應藥物，正常組以100μl生理鹽水滴鼻和口腔，保證藥物與鼻腔接觸4h，給藥4h後觀察60min，記錄大鼠打噴嚏及撓鼻次數，並做t檢驗。給藥後24h，水合氯醛麻醉大鼠，脫頸椎處死，剝離雙側口腔黏膜組織觀察充血、紅腫等表觀狀態。結果：鼻腔黏膜接觸雙金連霧化吸入用溶液後，大鼠打噴嚏及撓鼻次數見表3。鼻腔滴入臨床應用劑量的雙金連的霧化吸入用溶液，大鼠打噴嚏及撓鼻次數均沒有明顯變化；而滴入5倍於臨床劑量雙金連霧化吸入用溶液的大鼠打噴嚏顯著增加(t＝2.267，p＝0.027＜0.05)，撓鼻次數有增加的趨勢。滴入雙金連霧化吸入用溶液後，對口腔黏膜的直接觀察發現，應用兩個劑量的雙金連的霧化吸入用溶液對口腔黏膜的表觀狀態沒有明顯影響，未見大鼠口腔黏膜發紅、水腫或滲出。表3雙金連的霧化吸入用溶液對大鼠鼻黏膜刺激結果(n＝6)註：與正常組比較**p<0.05結論：本發明的雙金連的霧化吸入用溶液較為安全，對大鼠鼻黏、口腔黏膜無刺激性。實施例3a、按重量比將山銀花45％、金蓮花5％、黃芩30％、連翹10％四味藥加水煎煮2次，每次60分鐘，過濾，之後合併濾液。減壓濃縮為並濃縮成比重為1.20±0.05(50℃)的清膏。b、將a所得清膏用一定量低濃度乙醇攪拌混合均勻後，緩緩加入高濃度乙醇，使液體含醇量達到60％-80％，靜置24小時以上，濾取上清液，並回收乙醇，得收醇膏c、柴胡10％採用水蒸氣蒸餾法提取揮髮油3小時，備用；d、將b所得收醇膏與c所得揮髮油混合，並加水製成固定量體積的合劑，並分裝成10ml/支或者100ml/瓶的規格。實施例4a、按重量比將山銀花45％、金蓮花5％、黃芩30％、連翹10％(四味藥加水煎煮2次，每次60分鐘，過濾，之後合併濾液。減壓濃縮為並濃縮成比重為1.20±0.05(50℃)的清膏。b、將a所得清膏用一定量低濃度乙醇攪拌混合均勻後，緩緩加入高濃度乙醇，使液體含醇量達到60％-80％，靜置24小時以上，濾取上清液，並回收乙醇，得收醇膏c、柴胡10％採用水蒸氣蒸餾法提取揮髮油3小時，備用；d、將b所得收醇膏與糊精、蔗糖混合均勻，溼法制粒，製成固定重量的顆粒。顆粒噴入c所得揮髮油，加硬脂酸鎂壓製成一定數量的規格0.6g/片的片劑，即得。試驗例4：雙金連的霧化吸入用溶液對小鼠流感病毒性肺炎的抑制作用實驗藥物：本發明實施例1製得的雙金連的霧化吸入用溶液；陽性對照藥1--雙金連合劑，批號：140625，河南太龍藥業股份有限公司藥有限公司生產；陽性對照藥2--專利cn01138245.7中權利要求1所述配方，按照本申請實施例1所述製備方法製得的霧化吸入用溶液；陽性對照藥3--本發明實施例1配方中山銀花改為金銀花，製得的雙金連的霧化吸入用溶液。動物：健康昆明種小鼠，體質量(20±2)g，80隻，雌雄各半；實驗儀器：402ai型超聲波霧化器(江蘇魚躍醫療設備股份有限公司)，t500型電子天平(上海壘固儀器有限公司)。方法：取小鼠80隻，按體重隨機分為8組，分別為正常組、模型組、陽性對照1組、陽性對照2組、陽性對照3組、實驗組(大、中、小劑量)。陽性對照2組、陽性對照3組和實驗組給藥方法，將10隻小鼠放入一密閉箱內，將藥液裝入藥液杯中，通過密閉箱內的氣霧管道，用霧化器連續霧化，霧化速率0.5ml/min，直到藥液噴完為止；陽性對照1組灌胃給藥，並在同等條件下給予同量的蒸餾水霧化。每天1次，連續5d。給藥第2天，除正常組外，各組小鼠用乙醚輕度麻醉後，以15個ld50流感病毒滴鼻感染，每隻0.05ml。第6天稱體重後解剖，摘取全肺稱重。計算肺指數及抑制率，結果採用t檢驗進行統計學處理，見表4。表4雙金連霧化吸入用溶液對小鼠流感病毒性肺炎的抑制作用(n＝10)註：與正常組比較:※※p<0.01，與模型組比較:*p<0.05，**p<0.01。試驗中劑量組對流感病毒肺炎的抑制率明顯高於陽性對照1組、陽性對照2組、陽性對照3組。結果表明：1.本發明雙金連的霧化吸入用溶液對小鼠流感病毒性肺炎有明顯的抑制作用，與模型組相比，大、中、小劑量組結果均有統計意義(p<0.05)，其中大劑量組結果顯著(p<0.01)。2.本發明藥物組合物製得的霧化吸入用溶液抑制小鼠流感病毒性肺炎的作用明顯優於專利cn01138245.7中權利要求1所述配方所制的的霧化吸入用溶液，說明本發明藥物組合物在抑制小鼠流感病毒性肺炎方面具有預料不到的技術效果。3.以山銀花為原料之一的本發明藥物組合物抑制小鼠流感病毒性肺炎的藥效顯著優於同樣條件下以金銀花為原料之一的藥物組合物，說明本發明山銀花與組方中其他藥材具有明顯突出的協同作用。以上結合附圖詳細描述了本發明的優選實施方式，但是，本發明並不限於上述實施方式中的具體細節，在本發明的技術構思範圍內，可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型，這種簡單變型均屬於本發明的保護範圍。當前第1頁12