氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠及其製備方法

2023-05-03 10:01:56

專利名稱：：氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠及其製備方法
技術領域：
：本發明屬動物專用藥物製劑領域，涉及一種具有適宜相變溫度的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠及其製備方法。
背景技術：
：氟尼辛葡甲胺(FlunixinMeglumine,FM)系氟胺煙酸的葡甲胺鹽,為動物專用的非甾體類解熱鎮痛抗炎藥，最早由美國先靈葆雅公司製成注射液(商品名為Banamine)上市使用。該藥具有較強的解熱、鎮痛與抗炎作用，鎮痛作用與常規劑量嗎啡相當，但無嗎啡耐受性及依賴性現象；抗炎作用是保泰松的4倍、酮布芬的2倍；且可與抗菌藥物共用，緩解疾病症狀。獸醫臨床上，氟尼辛葡甲胺主要用於防治或緩解各種動物的炎症、疼痛等，如緩解馬的內臟絞痛、筋骨疼痛、疝痛、肌肉反常引起的炎症疼痛，治療馬駒腹瀉、結腸炎、呼吸系統疾病等，與土黴素聯用治療馬肺炎；防治牛各種疾病感染如蹄葉炎、關節炎等；緩解母豬乳房炎、子宮炎及無乳症候群症狀；防治犬、貓腐敗性腹膜炎、關節炎、發熱、腹瀉、眼部感染等。因其療效好、毒性較低，已在美國、法國、瑞士、德國、英國等廣泛使用，2007年農業部批准為三類新獸藥。氟尼辛葡甲胺在相關動物體內藥動學研究較為全面。牛按1.lmg/kg單次靜注氟尼辛葡甲胺，Vd為1.05L/kg，ti/2d8.12h;牛以2.2mg/kg單劑量口服氟尼辛葡甲胺，MRT為12.7h，MAT為6.3h，Cniax為0.9mg/ml，達峰時間Tmax為3.5h，F為60%。羊按1.0,2.0mg/kg靜注氟尼辛葡甲胺，分布半衰期較快，分為2.3、2.7min,CL較慢,分為0.6、0.7ml/kgmirT1)和t1/2分為229、205min;當以1.lmg/kg肌注，吸收迅速，F約70%，Cniax大於5.9mg/mL。馬按1.lmg/kg靜注氟尼辛葡甲胺，分布及消除半衰期分為0.61和1.5h;以2.2mg/kg靜注時，藥動學適合三室模型，半衰期分為0.16、1.52和6.0Oh;以1.lmg/kg口服，F約為85.8%，Cmax為2.50±1.25mg/L，蛋白結合率高，排洩迅速。犬靜注氟尼辛葡甲胺，t1/2為3.7h，Vd為0.35L/k;以0.55、1.10和1.65mg/kg口服氟尼辛葡甲胺，吸收迅速，血漿平均最大濃度分為2.40±0.70,4.57±1.12和7.42±2.07mg/ml。健康豬肌注氟尼辛葡甲胺2.2mg/kg、1.lmg/kg,t1/2a分為0.90±0.07,0.86±0.10h,t1/20分為8.79±0.85,9.60±0.10h,V/F分為0.02±0.004,0.02±0.003L/kg;AUC分為174.63±45.84,112.42±31.19μg*h/ml,揭示其在豬體內藥動學特徵為吸收迅速，達峰時間短，生物利用度較高，半衰期較長。健康雞按2.2mg/kg肌注，t1/2a為0.78±0.04h，t1/20為6.76±0.24h，Vd為0.01±0.003L/kg，AUC為499.40±130.47μg.h/ml,F為73.12%。國內已批准的氟尼辛葡甲胺產品劑型及規格為:氟尼辛葡甲胺注射液(I)2ml:0.0lg；(2)IOml:0.5g；(3)50ml:0.25g；(4)50ml:2.5g；(5)100ml:0.5g；100ml:5g(以氟尼辛計)。國外已上市劑型有注射劑(50mg/ml，50ml、IOOml和250ml瓶裝)、口服顆粒(每袋IOg含氟尼辛250mg;每袋20g含氟尼辛500mg)和口服糊劑(每管重30g含1500mg氟尼辛)。已報導的劑型尚有長效氟尼辛葡甲胺注射液及其複方注射液。未見氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠的文章及專利申報。注射型原位凝膠(injectableinsitugel)是將藥物和聚合物溶解於適宜的溶劑中，局部皮下或肌肉注射，在給藥部位生理條件下，聚合物凝固而形成半固體或固體藥物貯庫凝膠，並通過聚合物的不斷降解，不斷釋放藥物，達到長效緩釋作用。注射型原位凝膠具有良好的順應性和緩控釋能力，具有延長釋藥周期、減少給藥次數、降低給藥劑量和減小藥物不良反應等優點，克服了普通乳劑、脂質體、微球的不足，避免普通植入劑開刀植入時的痛苦，工藝相對簡單，並可靶向給藥於病變部位緩慢釋放治療藥物，在病變組織痊癒後最終被降解排出等優點。原位凝膠製劑製備簡單、使用方便、黏膜組織親和力強、滯留時間長，在藥物製劑中應用廣泛，是近年來緩控釋製劑領域的研究熱點。原位凝膠根據其膠凝機制可分溫度敏感凝膠、離子敏感凝膠、pH敏感凝膠和光敏感凝膠等。溫度敏感原位凝膠的優勢在於:使用前(環境溫度下)為低黏度液體，應用於機體後，在生理溫度下吸熱發生膠凝，形成柔軟、潤滑、透明的凝膠，克服了離子敏感型、PH敏感型和光敏感型凝膠需要特定的生理條件或外在因素觸髮膠凝的局限性，能廣泛應用於身體的眾多組織、器官或腔道。溫度敏感原位凝膠製備簡單、使用方便、黏膜組織親和力強、滯留時間長等優點使其特別適合作為動物給藥系統的載體，不僅可解決常規注射液滯留時間短、生物利用度不高的問題，也有望克服傳統緩控釋製劑製備複雜、需要加大量有機溶劑等的問題，具有很好的應用和發展前景。溫敏型原位凝膠多以泊洛沙姆為基質材料。泊洛沙姆為非離子型表面活性劑，是聚氧乙烯(PEO)與聚氧丙烯(PPO)組成的ABA型嵌段共聚物，具有毒性低，刺激性小，生物相容性好，流變學特徵良好的優點。其中泊洛沙姆407(P407)15%40%水溶液具有特殊的反向熱膠凝性質，即低溫時為液體，升高一定溫度時成為凝膠，且膠凝溫度隨體系P407濃度增加而降低，當在體系中加入泊洛沙姆188(P188)，可提高溶液的膠凝溫度。調整P407和P188的比例和濃度，可獲得理想的膠凝溫度，在生理溫度下形成凝膠。研究顯示，該體系配合使用適當的高分子阻滯劑，可以調整體系溶液的黏度、機械強度和溶蝕速度，較有效地解決該體系藥物突釋問題。氟尼辛葡甲胺已上市注射液在獸醫臨床，一個療程往往需要數次重複給藥，頻繁注射費事費時且易造成動物應激。氟尼辛葡甲胺製成原位凝膠，一次給藥可維持較長的有效血藥濃度，並保持濃度持續穩定，減少給藥次數，大大提高用藥的依從性，更好的發揮藥物作用，提高經濟效益。
發明內容本發明的目的是針對現有製劑給藥的不足，提供一種氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠。本發明的另一目的是提供該氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠的製備方法。本發明的目的可通過如下技術方案實現:氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠包含如下組分:氟尼辛葡甲胺(以氟尼辛計)1.0-17.0重量份、泊洛沙姆40717.5-30.5重量份、泊洛沙姆1880.5-5.5重量份、水30-80重量份、高分子阻滯劑0.01-9.0重量份、pH調節劑0.01_2.0重量份、防腐劑0.01-3.0重量份。所述的凝膠基質選自泊洛沙姆108、124、188、237、338、407的任意一種或多種；優選泊洛沙姆40717.5-30.5重量份，泊洛沙姆1880.5-5.5重量份。所述的高分子阻滯劑選自聚乙烯醇、聚維酮、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆、透明質酸、黃原膠、殼聚糖、羧甲基殼聚糖、海藻酸鈉、磷脂等的任意一種或多種；優選聚維酮0.5-1.5重量份、羥丙基甲基纖維素0.01-0.1重量份、羧甲基纖維素鈉0.05-0.3重量份。所述的pH調節劑選自酒石酸及其鈉鹽、醋酸及其鈉鹽、枸櫞酸及其鈉鹽、鹽酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、單乙醇胺等的任意一種或多種；優選酒石酸鈉0.01-0.2重量份、氫氧化鈉0.01-0.05重量份。所述的防腐劑選自羥苯酯類、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎溴銨、苯扎氯銨、苯甲酸鈉、山梨酸鉀、硫柳汞等的任意一種或多種；優選苯甲醇0.5-1.2重量份、苯甲酸鈉0.2-0.5重量份、苯扎溴銨0.01-0.5重量份。所述的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠的製備方法包含如下步驟:取注射用水適量，加入處方量的氟尼辛葡甲胺，攪拌溶解；分別用少量注射用水溶解選用的PH調節劑和防腐劑，加入到上述氟尼辛葡甲胺溶液中；再將處方量的凝膠基質和選用的高分子阻滯劑撒在其液面上，4°C左右冷藏，直至得到澄清、無團塊溶液，0.22μm微孔濾膜濾過；用注射用水定容後，攪拌均勻，即得。本發明的優點在於:本發明利用泊洛沙姆水溶液的溫度敏感性質及不同型號泊洛沙姆的組合，製備了具有適宜相變溫度的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠，使其在室溫條件下以液體狀態存在，肌注或皮下注射給藥時，在注射部位形成凝膠。所制的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠與常規氟尼辛葡甲胺注射液相比釋藥緩慢，血藥濃度平穩，持效時間大大延長；所用高分子材料生理相容性好，刺激性低，並可較快排出體外，安全性高；製備工藝簡單；給藥方便，給藥次數減少，動物給藥順應性好，能更好的發揮藥物作用。氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠體外釋放度曲線具體實施例方式實施例1:1%氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠(以氟尼辛計)處方氟尼辛葡甲胺16.5gP407260.0gP18811.0g羧甲基纖維素鈉1.50g酒石酸鈉1.0g苯甲酸鈉4.0g注射用水加至IOOOml製備方法:取注射用水適量，加入處方量的氟尼辛葡甲胺，攪拌溶解；分別用少量注射用水溶解酒石酸鈉和苯甲酸鈉，加入到上述氟尼辛葡甲胺溶液中；再將處方量的凝膠基質和羧甲基纖維素鈉撒在其液面上，4°C左右冷藏，直至得到澄清、無團塊溶液，0.22μm微孔濾膜濾過；用注射用水定容後，攪拌均勻，即得。將所製備的原位凝膠進行體外性能評價，包括膠凝溫度、膠凝時間、熱可逆性、釋放度、黏度、PH值的測定等。各項目測定方法如下，其測定結果見表1，體外釋放結果見附圖。凝膠溫度測定(採用試管倒轉法)取儲存於冰箱中的凝膠溶液34ml至試管，將溫度計插入凝膠溶液中。將試管置於水浴中(水浴液面高出試管內容凝膠溶液3cm)，緩慢升溫，升溫速率約為每Imin2min升高I°C。將試管傾斜90°，觀察內容物不流動時的溫度即定義為膠凝溫度。每個樣品測定3次，結果取其平均值。膠凝時間測定原位凝膠溶液25°C放置0.5h，置於已預熱至37°C的試管中並保溫，記錄相變時間。熱可逆性測定將凝膠加熱至特定溫度(30，35，40，45，50，55，60，70°C)，然後緩慢冷卻至室溫，即算作一次加熱循環，檢驗直至凝膠不再具備溫敏性或者成分發生改變，若重複10次仍具有溫敏性，記做循環次數>10。釋放度測定精密吸取IOml原位凝膠製劑，置於預先已稱重的平底具塞刻度試管中，再行稱重。將該試管置於37.3±0.2°C的恆溫水浴振蕩器中平衡lOmin，使聚合物溶液完全形成凝膠。小心加入經預熱的37°C5ml緩衝液(pH7.4，含SDS0.5%作為釋放介質)中，95次/min恆溫水浴振蕩，分別在15、40、60min，1.33、2、3、5、8、12、24、48、60、72、84、96、120h立即傾出全部釋放介質，將容器內外表面用濾紙吸乾，迅速稱量並紀錄，然後重新放入恆溫水浴振蕩器中平衡lOmin，再補充釋放介質5ml。如此反覆操作，直至試驗結束。黏度測定使用旋轉式黏度計測定室溫(25°C)下凝膠的黏度。pH值測定用酸度計測定原位凝膠溶液室溫下的pH值。實施例2:2%氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠(以氟尼辛計)處方氟尼辛葡甲胺33.0gP4072IOgP18815.0g聚維酮9.5g苯甲酸鈉4.0g注射用水加至IOOOml製備方法:取注射用水適量，加入處方量的氟尼辛葡甲胺，攪拌溶解；用少量注射用水溶解苯甲酸鈉，加入到上述氟尼辛葡甲胺溶液中；再將處方量的凝膠基質和聚維酮撒在其液面上，4°C左右冷藏，直至得到澄清、無團塊溶液，0.22μm微孔濾膜濾過；用注射用水定容後，攪拌均勻，即得。體外性能評價方法同實施I，結果見表1，體外釋放結果見附圖。實施例3:5%氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠(以氟尼辛計)處方氟尼辛葡甲胺82.5gP407240.0gP18813.0g卡波姆0.45g氫氧化鈉0.2g苯扎溴銨0.5g注射用水加至IOOOml製備方法:取注射用水適量，加入處方量的氟尼辛葡甲胺，攪拌溶解；將卡波姆用適量注射用水浸潤後，用苯扎溴銨及氫氧化鈉水溶液調節致溶解，加入到上述氟尼辛葡甲胺溶液中；再將處方量的凝膠基質撒在其液面上，4°C左右冷藏，直至得到澄清、無團塊溶液，0.22μm微孔濾膜濾過；用注射用水定容後，攪拌均勻，即得。先其他操作及體外性能評價方法同實施I。結果見表1，體外釋放結果見附圖。實施例4:7%氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠(以氟尼辛計)處方氟尼辛葡甲胺115.5gP407190.0gP18818.0g羧甲基殼聚糖2.0g注射用水加至IOOOml製備方法:取注射用水適量，加入處方量的氟尼辛葡甲胺，攪拌溶解；將殼聚糖用適量注射用水浸潤、溶解後，加入到上述氟尼辛葡甲胺溶液中；再將處方量的凝膠基質撒在其液面上，4°C左右冷藏，直至得到澄清、無團塊溶液，0.22μm微孔濾膜濾過；用注射用水定容後，攪拌均勻，即得。體外性能評價方法同實施1，結果見表1，體外釋放結果見附圖。實施例5:10%氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠(以氟尼辛計)處方氟尼辛葡甲胺165.0gP407200.0gP18814.0g·羥丙基甲基纖維素0.4g酒石酸鈉1.0g苯扎溴銨0.5g注射用水加至IOOOml製備方法:取注射用水適量，加入處方量的氟尼辛葡甲胺，攪拌溶解；將苯扎溴銨及注射用水溶解的酒石酸鈉，加入到上述氟尼辛葡甲胺溶液中；再將處方量的凝膠基質和羥丙甲基纖維素撒在其液面上，4°C左右冷藏，直至得到澄清、無團塊溶液，0.22μm微孔濾膜濾過；用注射用水定容後，攪拌均勻，即得。具體外評價方法同實施1，結果見表1，體外釋放結果見附圖。表I氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠體外性能評價權利要求1.製備一種具有適宜相變溫度的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠，其特徵在於包含如下組分:氟尼辛葡甲胺(以氟尼辛計)1.0-17.0重量份、泊洛沙姆40717.5-30.5重量份、泊洛沙姆1880.5-5.5重量份、水30-80重量份、高分子阻滯劑0.01-9.0重量份、pH調節劑0.01-2.0重量份、防腐劑0.01-3.0重量份。2.根據權利要求1所述的一種具有適宜相變溫度的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠，其特徵在於:利用不同型號泊洛沙姆組合，製備了含有藥物及凝膠基質、高分子阻滯劑、pH調節劑、防腐劑的注射用原位凝膠。該凝膠具有適宜的相轉化溫度，在室溫條件下以液體狀態存在，給藥後在機體生理條件下形成固體或半固體凝膠。3.根據權利要求1所述的一種具有適宜相變溫度的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠，其特徵在於所述的製劑中溫敏性凝膠基質選自泊洛沙姆中的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，其中泊洛沙姆407為17.5-30.5重量份，泊洛沙姆188為0.5-5.5重量份，調節兩者用量可控制該製劑的相變溫度介於32°C-37°C之間。4.根據權利要求1所述的一種具有適宜相變溫度的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠，其特徵在於所述的製劑中高分子阻滯劑選自聚乙烯醇、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆、透明質酸、黃原膠、殼聚糖、羧甲基殼聚糖、海藻酸鈉、磷脂等的任意一種或多種；優選聚維酮0.5-1.5重量份、羥丙基甲基纖維素0.01-0.1重量份、羧甲基纖維素鈉0.05-0.3重量份。5.根據權利要求1所述的一種具有適宜相變溫度的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠，其特徵在於所述的製劑中PH調節劑選自鹽酸、酒石酸及其鈉鹽、醋酸及其鈉鹽、枸櫞酸及其鈉鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、單乙醇胺等的任意一種或多種；優選酒石酸鈉0.01-0.2重量份、氫氧化鈉0.01-0.05重量份。6.根據權利要求1所述的一種具有適宜相變溫度的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠，其特徵在於所述的製劑中防腐劑選自羥苯酯類、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎溴銨、苯扎氯銨、苯甲酸鈉、山梨酸鉀、硫柳汞等的任意一種或多種；優選苯甲醇0.5-1.2重量份、苯甲酸鈉0.2-0.5重量份、苯扎溴銨0.01-0.5重量份。7.根據權利要求1所述的一種具有適宜相變溫度的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠的製備方法，其特徵在於包含如下步驟:取注射用水適量，加入處方量的氟尼辛葡甲胺，攪拌溶解；分別用少量注射用水溶解選用的PH調節劑和防腐劑，加入到上述氟尼辛葡甲胺溶液中；再將處方量的凝膠基質和選用的高分子阻滯劑撒在其液面上，4°C左右冷藏，直至得到澄清、無團塊溶液，0.22μm微孔濾膜濾過；用注射用水定容後，攪拌均勻，即得。全文摘要本發明屬動物專用藥物製劑領域，涉及一種氟尼辛葡甲胺注射用原位凝膠製劑及其製備方法。本發明以水為溶媒，由氟尼辛葡甲胺及本領域公認的原位凝膠基質及其他藥劑學必要輔料製成，並闡明了製備方法。本發明製劑在室溫下為自由流動的液體，肌肉注射或皮下注射給藥後形成固體或半固體凝膠，延緩藥物釋放，持效時間長，實現一個療程僅給藥一次，具有製備簡單、性質穩定、給藥方便、動物適應性強等優點。本發明製劑具有解熱、鎮痛、消炎等作用，用於防治豬、羊、犬、貓、牛、禽等動物疾病。文檔編號A61P29/00GK103230362SQ20131017028公開日2013年8月7日申請日期2013年5月10日優先權日2013年5月10日發明者餘祖功,耿智霞,郭凡溪,王延映申請人:南京農業大學